Una revisión exhaustiva de los aspectos de proceso y de ingeniería de

la granulación húmeda farmacéutica

⇑,
P. Suresh a, I. Sreedhar a, R. Vaidhiswaran a, A. Venugopal b
a
Department of Chemical Engineering, BITS Pilani Hyderabad Campus, Shameerpet (Mandal), Hyderabad 500078, India
b
División I & PC, IICT, Tarnaka, Hyderabad, India

Revista de Ingeniería Química 328 (2017) 785-815

graphicalabstracto
highlighhts

● Granuladores y su diseño.

● Atributos de los gránulos y

su caracterización.

● Control y optimización de
procesos.

● Modelado y simulación.
● Cinética y escalado.

Resumen

articlenformado
La granulación húmeda es una operación de unidad muy importante que encuentra aplicaciones en
muchas industrias, principalmente en las industrias farmacéutica y química. Se emplearon varias
tecnologías de granulación en modo discontinuo y continuo, a saber, granuladoras de alto
Historial del artículo: cizallamiento, granuladoras de lecho fluido, granuladoras de doble tornillo y las novedosas como
granuladoras de espuma, granuladoras de vapor, granuladoras en seco, etc. En esta revisión, varios
Recibido el 21 de abril de 2017 aspectos de la granulación farmacéutica como las tecnologías, las herramientas de caracterización, el
control de procesos, el modelado y la simulación, la cinética y el escalado han sido analizados y
Recibido en forma revisada 13 de julio
de 2017 Aceptado 14 de julio de 2017
discutidos a fondo en términos de tendencias de desarrollo y retos y perspectivas futuras. Se destacó
el papel fundamental que desempeñan varias herramientas de caracterización fuera de línea y en
Disponible en línea el 16 de julio de línea, junto con sus aplicaciones. Se presentaron estudios de PBM, DEM y modelos híbridos, CFD y
2017 modelos basados en RNA en términos de su rendimiento y desafíos. Se discutieron estudios
cinéticos para entender la tasa y los parámetros de influencia de varios pasos involucrados en el
proceso de granulación con regímenes de control, junto con los modelos utilizados. También se
Palabras clave: discutió el escalamiento, un reto importante en la granulación, en términos de metodología y
eficiencia en la retención de los atributos de los gránulos con un control adecuado de los parámetros
Granulación en húmedo
del proceso. Se discutieron los protocolos de control de proceso empleados en el proceso de
Diseño de la granuladora
Modelado y simulación
granulación húmeda junto con las relaciones de

Atributos de los gránulos y

caracterización Control de procesos
Escalad
o
cinético
Abreviaturas: AE, Emisión Acústica; ANN, Redes Neurales Artificiales; API, Ingrediente Farmacéutico Activo; BET, Brunauer-Emmett-Teller; CFD, Dinámica de Fluidos Computacional; CIP, Perfil de Interpolación Restringido; CQA,
Atributos de Calidad Crítica; DEM, Modelo de Elementos Discretos; ECT, Tomografía de Capacitancia Eléctrica; EKE, Equiparación de Energía Cinética; ETM, Equiparación de Momento Translacional; FBG, Granuladores de Lecho
Fluido; FBMG, Granulación en lecho fluidizado; FBRM, medición de reflectancia de haz concentrado; FDA, Food and Drug Administration; FG, granulación de espuma; GP, porosidad del gránulo; GSD, distribución del tamaño del
gránulo; HPMC, hidroxipropil metilcelulosa; HSWG, granuladores húmedos de alto cizallamiento; KF, Karl Fisher; LDV, velocidad del doppler láser; LDV, LOD, pérdida en el proceso de secado; LSWG, granuladores húmedos de bajo
cizamiento; MCC, Micro MPC, Modelo de Control Predictivo; MRI, Imagen por Resonancia Magnética; MTR, Reometría de Par de Torsión del Mezclador; NIR, Casi Infra-Rojo; PAT, Tecnologías Analíticas del Proceso; PBA, Aparato
de Puente Pendular; PBM, Modelo de Balance Poblacional; PDPA, Analizador de Partículas de Doppler de Fase; PEPT, Rastreo de Partículas de Emisión de Positrones; PFR, Velocidad de Alimentación de Polvo; PMMA, Polimetría de
Metil-MetilMetil MetanolMetacrilato; PSD, Diámetro de las Partículas; PTFE, Politetrafluoruro de Flúor QbD, Calidad por diseño; ROM, modelos de orden reducido; RPWG, granulación húmeda en fase inversa; RTD, distribución del
tiempo de residencia; SCG, granuladores supercríticos; SEM, microscopía electrónica de barrido; SFV, velocimetría de filtro espacial; SG, granulación de vapor; SI, independiente del tamaño; SS, acero inoxidable; SSA, área de
superficie específica; TGA, análisis gravimétrico térmico; TSG, granuladores de tornillo doble; XRPD, difracción de polvo de rayos X.
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diferentes atributos de gránulos y tabletas para los parámetros de proceso y diseño. Los futuros desafíos
y pro-espectros en los aspectos arriba mencionados fueron listados para los futuros investigadores.

Contenido

1. Introducción……………………………………………………………………………………………………………………………………………………787

2. Mecanismo de granulación ………………………………………………………………………………………………………………………………………….787

3. Tecnologías de granulación húmeda ………………………………………………………………………………………………………………………………788

3.1. Clasificación de tecnologías……………………………………………………………………………………………………………………………...788
3.2. Tipos de granuladores húmedos………………………………………………………………………………………………………………………..788

3.2.1. Granuladores mecánicos……………………………………………………………………………………………………………………….788

3.2.2. Granuladora de lecho fluido…………………………………………………………………………………………………………………...790
3.2.3. Granulación de secado por aspersión…………………………………………………………………………………………………………790

3.2.4. Granulación de doble tornillo………………………………………………………………………………………………………………….791

4.Nuevas técnicas de granulación…………………………………………………………………………………………………………………………………791

5.Herramientas de caracterización para varios atributos de gránulos………………………………………………………………………………………...793

5.1. Caracterización de productos fuera de línea/finales…………………………………………………………………………………………………793

5.2. Caracterización en línea………………………………………………………………………………………………………………………………….794

6.Modelado y simulación………………………………………………………………………………………………………………………………………….794
6.1. Resumen de la modelización y simulación……………………………………………………………………………………………………………798

7.Estudios cinéticos………………………………………………………………………………………………………………………………………………...801
7.1. Resumen de los estudios cinéticos……………………………………………………………………………………………………………………..802
8.Ampliación de estudios…………………………………………………………………………………………………………………………………………802

8.1. Resumen de la ampliación………………………………………………………………………………………………………………………………804

9.Control de proceso……………………………………………………………………………………………………………………………………………….805

10. Conclusiones………………………………………………………………………………………………………………………………………………807

Nomenclatura
e Porosidad
w~ Vector de velocidad de rotación en el paso de tiempo actual
W Peso del líquido
Ds Duración de la etapa de tiempo
ql Densidad del líquido Velocidad de colisión normal
qs Densidad del sólido v Velocidad tangencial
!
H Coeficiente de transferencia de calor convectivo dd Zona de pulverización
Kp Coeficiente de transferencia de calor conductivo sp Diámetro medio de la gota
de la partícula tp Tiempo de penetración de la gota.
Dp Diámetro de la partícula tc Tiempo necesario para que una gota penetre completamente en el
λ Calor latente de vaporización lecho de polvo. Tiempo necesario para que la superficie expuesta
Lht Longitud de entrada del polvo vuelva a la zona de pulverización.
Tg Temperatura del gas de entrada G Aceleración gravitacional
Tl Temperatura del líquido Fp Suma de las fuerzas sobre la partícula causada por otras partículas
A Área de la cama Fw Suma de las fuerzas sobre la partícula causada por las paredes.
mo Tasa de evaporación del liquido I Inercia
ѱα Flujo de pulverización R Vector de posición en el tiempo actual
Vo Tasa de pulverización volumétrica V Vector de velocidad en el paso de tiempo actual
Ao Tasa de pulverización volumétrica ~V
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RV Relación volumen relativo/área de superficie Fr Número de Froude

S
N0 Número de Avogadro w relación entre ligante y sólido
AEC Superficie de la sección transversal del RA Relación de aspecto de las
adsorbato partículas primarias
M Masa de la muestra S Saturación de poros líquidos
TG Análisis térmico gravimétrico c Tensión superficial líquida
A
n Índice de escala Y Tensión de fluencia

1. Introducción
2. Mecanismo de granulación

La granulación implica la aglomeración de partículas finas en

El proceso de granulación húmeda comprende dos períodos principales
partículas más grandes llamadas gránulos, con propiedades controladas, a
de introducción del aglutinante, en los que se pulverizaba, vertía o goteaba
saber, resistencia, porosidad, flujo, compresibilidad, densidad aparente y
un aglutinante líquido en la mezcla de polvo para formar superficies
distribución de tamaño de partícula (PSD-0,1-2 mm) que se distinguen de
pegajosas que se fusionan durante colisiones mutuas y masas húmedas
las partículas finas originales[1,2]. Además, permite un manejo más fácil
durante las cuales se produce la consolidación y el crecimiento debido al
del material y controlar las características de desintegración y disolución,
movimiento relativo de diferentes partículas en el mezclador y a la
la densidad aparente y la uniformidad del contenido de API de las tabletas,
presencia de superficies pegajosas. A menos que el proceso se haya llevado
el producto final en la industria farmacéutica[3-6]. En la industria química,
a cabo en diferentes recipientes, estos dos procesos siempre fueron
casi el 60% de los productos se producían en forma granular[7]. Es aún
integrados y no pueden separarse ni espacial ni temporalmente, lo que
más importante en las aplicaciones farmacéuticas, ya que permite un
complica el proceso en términos de control de procesos, cinética y
mejor control de la uniformidad del contenido del medicamento a bajas
escalamiento[20]. La granulación húmeda tiene tres procesos: es decir,
concentraciones, además de lograr la densidad aparente y la
humectación y nucleación, donde el aglutinante líquido se puso en
compactibilidad deseadas del producto, incluso para altos niveles de
contacto con un lecho de polvo seco y se distribuye a través del lecho para
medicamento, al mejorar la funcionalidad del polvo a través de APIs
formar núcleos de gránulos; consolidación y crecimiento, donde las
micronizadas. El proceso de granulación puede clasificarse como húmedo
colisiones entre dos gránulos, gránulos y polvo de alimentación, o un
y seco dependiendo de si se utilizó o no un aglutinante líquido en el
gránulo y el equipo conducen a la compactación y el crecimiento de los
proceso. En la granulación húmeda convencional, se añadió una solución
gránulos; y desgaste y rotura, donde los gránulos húmedos o secos se
líquida a una mezcla de polvo agitado para formar la masa húmeda de
rompen debido al impacto, desgaste o compactación en el granulador o
PSD deseada, que luego se secó y procesó[8]. Los gránulos se mantuvieron
durante la manipulación posterior del producto. Estos procesos de
unidos mediante fuerzas adhesivas entre el aglutinante y la superficie
velocidad determinarían los atributos de los gránulos que, a su vez,
sólida, además de la acción capilar y viscosa de la solución líquida [9,10].
dependerían de la formulación (polvo, aglutinante) y los factores del
La granulación húmeda se utilizaba predominantemente en la industria
proceso (granulador y parámetros operativos) [21,22]. Estos procesos de
farmacéutica para la fabricación de comprimidos, la forma más aceptada
velocidad junto con sus parámetros de control se muestran en la Fig. 1 a
de administración de medicamentos[11], y también para la fabricación de
continuación. La humectación representa la introducción del aglutanante
gránulos de diferentes densidades. Además, el uso de este aglutinante
líquido en el polvo seco y su distribución por todo el lecho para formar
líquido mejora las características de compactación[12]. Sun y otros,[13]
puentes líquidos entre las partículas, mientras que la nucleación es el
han estudiado el nivel óptimo de combinación de aglutinante/lubricante-
proceso en el que se formaron los núcleos iniciales de los gránulos. Se ha
agua en la celulosa microcristalina para mejorar las propiedades de flujo y
informado de que la humectación y la nucleación y, por lo tanto, la
la compactación de las tabletas. También asegura una mejor homogeneidad
atracción de los gránulos, se vieron influenciadas por parámetros como la
de los gránulos (API y excipientes) y un estrecho contacto entre
naturaleza y la cantidad de aglutinante líquido y sus propiedades como la
excipientes tales como modificadores del pH, agentes estabilizadores y el
viscosidad, la densidad, la humectación, el ángulo de contacto sólido-
API[14]. Pero la granulación húmeda era costosa en términos de costo del
líquido y el tamaño de las gotas de líquido. Mientras que la viscosidad, la
equipo y de control eficiente del proceso, además de los efectos
naturaleza y la cantidad de ligante, la cantidad de pulverización y el
indeseables del contenido de humedad en los APIs y luego en las tabletas,
tamaño de gota determinan el paso de control en el mecanismo de
si no se controlaban efectivamente[15,16]. Sin embargo, la granulación
granulación y, por lo tanto, la cinética, se encontró que la tensión
húmeda hasta la fecha sigue siendo muy popular en la industria
superficial y el ángulo de contacto afectaban a la potencia requerida[23-
farmacéutica. Por el contrario, la granulación en seco era un proceso
25]. En la granulación por fusión, se encontró que los polvos finos de
relativamente sencillo y rentable que consistía en pasos de compactación y
aglomerante daban menores tasas de crecimiento de aglomerado, mientras
molienda que aumentaban significativamente la densidad aparente de los
que los gruesos o las escamas de aglomerante mostraban tasas de
fármacos voluminosos. Era más adecuado para drogas sensibles a la
crecimiento similares a viscosidades moderadas y una mayor tasa de
humedad y al calor, ya que no contenía disolventes orgánicos ni
crecimiento a mayores vis-cosidades[26]. Un estudio similar estableció
aglutinantes. Pero producía polvos o finos con atributos de compactación
que existe un límite superior crítico en la viscosidad del ligante (alrededor
dañados de los gránulos[17]. Se informaron muchos estudios sobre la
de 1000 mPa s), más allá del cual se requerían velocidades muy altas del
granulación húmeda, que tenía más de cincuenta años de antigüedad, en
impulsor y, por lo tanto, una gran potencia para contrarrestar la tasa de
términos de diseño de granuladoras, control de procesos, herramientas de
crecimiento incontrolable[27]. El crecimiento de los gránulos también se
caracterización para evaluar los atributos de los gránulos, modelización y
vio fuertemente influenciado por el grado de saturación de los poros con el
simulación, escalado y cinética[18,19]. En este trabajo, la granulación
aglutinante, que a su vez dependía de las condiciones del proceso y de las
húmeda, que se centra principalmente en aplicaciones farmacéuticas, se
condiciones de formulación. Capes y otros,[19] establecieron la ecuación
revisó de forma crítica y exhaustiva en términos de mecanismos y
tecnologías de granulación, atractivos de gránulos y sus herramientas de para el peso de la saturación del líquido de la siguiente manera: (Donde e
caracterización en línea y fuera de línea, control de procesos, = porosidad de la partícula, ql = Densidad del líquido, qs = Densidad de
modelización y simulación, escalado y estudios cinéticos. También se sólidos.)
destacaron los desaios y las perspectivas futuras en cada aspecto.
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Fig. 1. Etapas de la granulación húmeda con parámetros de influencia.

El paso de coalescencia y consolidación representa el crecimiento y la densificación de los gránulos debido a las colisiones.
Este proceso influye en la porosidad de los gránulos que tiene un impacto directo en las características de resistencia, dureza y
disolución. Algunos de los otros parámetros que influyen en este proceso son la naturaleza del aglutinante, el modo de adición
(pulverización o vertido) y la viscosidad del aglutinante. Se ha informado de que el aumento de la viscosidad tuvo un efecto
negativo en la tasa de consolidación[24,28,29]. Vialatte y otros,[30] observaron una influencia positiva de la dosis de
pulverización en el tamaño de los gránulos y la densidad aparente. Se encontró que los gránulos se someten a tres regímenes
de crecimiento y la transición entre ellos dependería de las propiedades físico-químicas de los sólidos y del ligante, de las
condiciones de operación y del procedimiento experimental adoptado. La velocidad del impulsor también tuvo un impacto
directo en el crecimiento de los gránulos, con velocidades más altas que resultaron en la formación de gránulos más densos. El
paso de desgaste y rotura representa la rotura de gránulos debido al impacto, desgaste y compactación en el granulador. Este
proceso representa la interacción entre varias fuerzas dinámicas en el granulador que tienen una fuerte influencia en el PSD
final de los gránulos, la homogeneidad de los gránulos y su resistencia[31,32]. Se reportó que fuerzas dinámicas más fuertes
conducían a una ruptura continua que se producía por coalescencia inmediata[33,34].

Se encontró que la eficiencia de la granulación húmeda dependía del control adecuado de las fuerzas adhesivas y cohesivas
entre las partículas que a su vez se veían afectadas por la naturaleza y cantidad de líquido humectante, el ligante utilizado y el
tiempo de mezcla. Estudios realizados por Soyeuxa et al.,[6] demostraron que había una concentración óptima de aglutinate
para lograr la mejor relación entre dureza y desintegración, más allá de la cual se producía un aumento de la dureza de los
gránulos. Esta relación critica entre el aglutinante y el polvo podría determinarse mediante una cuidadosa caracterización de la
interacción entre el aglutinante y las partículas líquidas empleando herramientas como la reometría de par del mezclador
(MTR)[35,36]. La MTR nos permite medir el par y el consumo de energía en función de la cantidad de ligante añadida y un
cambio brusco en la dependencia significa la presencia de la cantidad crítica de ligante requerida[37,38]. Esta técnica también
ha sido utilizada en estudios de escalamiento para entender el proceso a nivel micro para una escalada exitosa[39]. Otras
herramientas, como el PBA (Aparato de Puente Pendular),también podrían utilizarse para probar la interacción del ligante con
partículas o de forma específica en la identificación de las tasas de refuerzo del ligante[23,40], además de estimar la
resistencia relativa de la unión en función de la fuerza ejercida y el tiempo crítico de ruptura. Estas herramientas ayudan a
elegir correctamente la naturaleza y la cantidad de aglutinante mediante la evaluación de sus propiedades[41].

3. Tecnologías de granulación húmeda

3.1.Clasificación de las tecnologías

La granulación húmeda se puede llevar a cabo en tres modos: por lotes, semi-lote (semicontinuo) y continuo. Los tipos
comunes de granuladores, a saber, los de lecho fluidizado y los mecánicos, pueden funcionar tanto en modo discontinuo
como en continuo. Los granuladores mecánicos en modo discontinuo eran de tipo de cizallamiento bajo o alto y los en
 modo continuo eran mezcladores o extrusores. La granulación tipo spray es una operación continua. Se comprobó que se
prefería el modo continuo al modo por lotes en cuanto a la mejora de la calidad mediante un control eficaz del proceso, la
reducción de los tiempos de elaboración y los costes de funcionamiento. Además, estudios de Schaber et al., [42] también
habían demostrado que el procesamiento continuo era económicamente más viable que el procesamiento por lotes. Sin
embargo, el procesamiento continuo limita la aplicación de las pruebas convencionales fuera de línea y exige el uso de
costosas y sofisticadas técnicas de caracterización en línea y en tiempo real para un control efectivo del proceso.

3.2.Tipos de granuladores húmedos

3.2.1. Granuladores mecánicos

Los granuladores mecánicos trabajan en base a las fuerzas mecánicas como el cizallamiento. Basándose en la cantidad
de cizallamiento proporcionada en la mezcla de granulación por las palas del impulsor, podrían clasificarse como
granuladores húmedos de bajo cizallamiento (LSWG) (típicamente < 150 rpm) y granuladores húmedos de alto
cizallamiento (HSWG > 200 rpm). Estos granuladores se empleaban de forma intermitente.

El LSWG trabaja con velocidades de agitación más bajas, tiene volúmenes de barrido más bajos y presiones más bajas
en el lecho de polvo que los mezcladores de alta cizalla o los granuladores de lecho fluido (FBG) [43]. Aunque de uso
limitado, se emplearon ampliamente para materiales sensibles al cizallamiento[44]. El agitador también se puede utilizar
para añadir líquido aglutinante a la mezcla de polvo. Estos granuladores intensificados podrían permitir mezclar, granular y
secar en el mismo equipo. Algunos de los granuladores húmedos de bajo cizallamiento más utilizados fueron los
mezcladores de cinta y de paletas, los granuladores planetarios, los granuladores de tornillo en órbita, los granuladores de
cuchillas sigma y los mezcladores/granuladores de forma rotativa.

En un HSWG, un impulsor que gira a velocidades muy altas mantiene el polvo en agitación en un recipiente cerrado con
solución aglutinante rociada desde arriba. Los primeros núcleos de gránulos se formaron dispersando las gotas de aglutinante
líquido en el polvo. El desarrollo de grandes aglomerados fue impedido por las fuerzas de agitación, ya que ser demasiado frágil
para sostener la cizalla. Con la mezcla y pulverización continuas, la densificación de estos aglomerados se produce por la
compresión del aglutinante interno. Esto haría que los aglomerados no sólo fueran más duros, sino también más adhesivos, lo
que favorecería el crecimiento de los gránulos. El proceso se detuvo en un cierto punto llamado inversión de fase que resulta
debido a una excesiva densificación más allá de la cual habría un crecimiento incontrolado de los gránulos. A continuación se
procedió al secado en equipos separados o en el mismo método de maceta única. Era uno de los métodos de granulación más
populares en la industria farmacéutica debido a su capacidad de producir una alta carga de medicamento que conduce a una
dosis pequeña[45], una menor cantidad de aglutinante líquido, una mejor distribución del medicamento en el producto final,
mejores propiedades de disolución de la tableta y tiempos de procesamiento cortos. Sin embargo, tenía algunas desventajas,
como la degradación mecánica de partículas frágiles, la degradación química de materiales térmicamente sensibles a altas
temperaturas y la posible formación de grumos debido a una humectación excesiva[46-48].

La forma, tamaño y velocidad del impulsor o picador y la geometría del tazón (recipiente) del granulador, la relación de
llenado y el material del tazón fueron parámetros críticos que tienen un impacto importante en las propiedades físicas y
mecánicas de los gránulos de estos granuladores[43,46]. La dinámica de la mezcla de polvo y los patrones de flujo cambian
con la forma del recipiente de granulo-tor y del impulsor. Esto influye en la extensión del volumen de barrido, lo que a su
vez afecta al grado de densificación de los gránulos[49,50]. Shaefer y otros,[51] demostraron que la diferencia en el
crecimiento de granuloso para el fosfato dicálcico y la lactosa en granuladores horizontales y verticales con niveles más altos
de saturación de líquidos requeridos en configuración vertical debido a fuerzas mecánicas más fuertes[43].

El efecto de las proporciones de llenado ha sido investigado por Bock y Kraas et al.,[52] quienes observaron que las
proporciones de llenado más altas en el tazón resultan en mayores cantidades de finos que se forman. La sobrecarga también
podría conducir a una mezcla y granulación inadecuadas[53]. En general, se utilizó un nivel de llenado del 50%-70% del
tamaño total del tazón. La energía mecánica suministrada al lecho de polvo se disipaba si se subcargaba, lo que a la larga
conduciría a una mala granulación. Un estudio de Bouwman et al.[54] mostró el efecto del material de construcción del
granulador, a saber, SS, vidrio, PMMA y PTFE sobre las propiedades finales del gránulo utilizando varios excipientes. Se
constató que los gránulos fabricados en recipientes de vidrio y acero inoxidable eran muy distintos de los fabricados en
recipientes de PMMA y PTFE en términos de tamaño. El ángulo de contacto del material y la velocidad de humectación del
polvo empleado desempeñaron un papel fundamental en la distribución del tamaño de los gránulos (GSD). El vidrio y el
acero inoxidable tenían un ángulo de contacto bajo, lo que conducía a una distribución inadecuada del líquido en el lecho de
polvo y, por lo tanto, a una GSD más amplia. Holm[55] ha investigado el efecto del diseño de impulsor y picador en el
crecimiento de gránulos de fosfato dicálcico. El estudio se llevó a cabo utilizando tres palas de impulsor diferentes (con
diferentes ángulos de inclinación) que tenían la misma superficie. Se descubrió que, a altas velocidades del impulsor, las
palas del impulsor con gránulos de alta inclinación en forma de conductos con baja porosidad y una PSD estrecha, lo que
resulta en una consolidación y compactación significativa de los gránulos[56]. También se ha encontrado que se obtuvieron
gránulos de baja porosidad y alta resistencia cuando se utilizaron altas velocidades del impulsor [23,29,46]. El diseño del
impulsor también tiene un impacto en aspectos posteriores como el manejo de materiales y el transporte, además de algunas
características de uso final como la supervivencia durante el manejo, la compactación y las tasas de disolución [57]. Los
estudios de Borner y otros,[48] mostraron que un impulsor de dos palas era más robusto que un diseño de tres palas y, por lo
tanto, era más adecuado para aplicaciones farmacéuticas que ofrecían los patrones de flujo deseados y una mayor dilatación
del lecho de partículas[58]. Los efectos de cizallamiento del impulsor sobre las propiedades de los gránulos preparados
fueron investigados por Oulahna et al.,[46] Kwan et al.,[59] Mack-aplow et al.,[60] y Bock y Kraas et al.,[52]. El efecto de la
velocidad del impulsor en las propiedades de los gránulos distintas de la PSD ha sido reportado por Ohno et al.,[61] y
Gabbott et al.,[62]. En estos espárragos, se encontró que la energía mecánica impartida por el impulsor tenía un impacto en
las características físico-químicas del aglomerado aglutinante en polvo, lo que a su vez afecta a las propiedades del gránulo
final. Hoornaert y otros,[63] reportaron que en un HSWG, un diseño de picador apropiado llevaría a la formación de
gránulos finos de GSD uniforme. Oka y otros,[64] estudiaron el efecto del tiempo de amasado en húmedo, la relación L/S y
la velocidad del impulsor en las EAG, la porosidad y la morfología de los gránulos. El estudio mostró que mientras que la
relación L/S tuvo un efecto positivo sobre el tamaño medio de los gránulos, tuvo un efecto negativo sobre la porosidad. Por
otro lado, se encontró que el tiempo de amasado en húmedo tiene una influencia negativa en la porosidad y la resistencia de
la tableta, con una influencia marginal en la densidad de la tableta debido al aumento de las fuerzas de compactación y a la
deformación irreversible de los gránulos causada durante los largos tiempos de amasado en húmedo[65]. La viscosidad del
ligante afecta de forma demasiado significativa a las propiedades de los gránulos, ya que para un ligante de alta viscosidad,
el tamaño de los gránulos aumenta y la resistencia disminuye con la velocidad del impulsor, y viceversa para un ligante de
baja viscosidad[66]. Se encontró que el contenido inicial de humedad tenía una influencia positiva en el proceso de
coalescencia debido a una mayor saturación que también llevó a un aumento de la porosidad, una mayor fluidez debido a un
mayor tamaño de gránulos y a la densidad de la mezcla, pero una tabletabilidad deficiente[14,67]. También el volumen de
sólidos en el gránulo (como resultado del aumento de la porosidad) disminuyó con el aumento del contenido de humedad de
acuerdo con la ley de potencia. El exponente de esta relación fue la dimensión fractal (Df) asociada a la coalescencia, que fue
independiente de la fracción de población considerada y del ligante utilizado[68-71]. Por lo tanto, el control del contenido de
humedad inicial fue muy importante para lograr un proceso de fabricación robusto según QbD (calidad por diseño), ya que
tiene efectos contradictorios. También se encontró un aumento en el tiempo de granulación para formar gránulos más densos
pero con baja porosidad y friabilidad de la tableta.

Dado que el proceso de granulación se utilizaba predominantemente en la industria farmacéutica, es importante

comprender diversas propiedades de los comprimidos como la dureza, la densidad, la tabletabilidad, la velocidad de
disolución, etc. Es preferible tener una alta dureza y una rápida disolución in vitro. Los estudios de Gabbott y otros,[72]
sugirieron que los procesos de granulación de alta energía; es decir, el largo tiempo de granulación, la alta velocidad del
impulsor y la alta cantidad de agua, formaron gránulos densos probablemente debido a la sobre granulación y, por lo tanto,
a una liberación más lenta de los medicamentos de las tabletas. Se han reportado varios estudios sobre el efecto del grado
de sobregranulación y los parámetros que influyen para determinar el punto final exacto de la granulación [73-76]. La
comprensión mecánica del problema de sobre granulación fue muy importante para el desarrollo de una formulación
robusta y eficiente y del proceso HSWG. Se encontró que la sobre granulación fue causada por niveles de agua entre el
65% y el 70%, lo que condujo a gránulos más grandes con una tabletabilidad deficiente. Por lo tanto, la reducción de
tamaño podría ser una forma de abordar el problema de la sobre granulación, además de utilizar controles efectivos de
monitoreo in situ y en línea del punto final. Yeboah y otros,[77] estudiaron el efecto de la formulación en la
sobregranulación y sugirieron pocos excipientes para superar este problema. Los resultados experimentales también
demostraron que la variación de la geometría del equipo requiere que los conjuntos técnicos varíen en consecuencia, a fin de
tener las mismas características físicas del producto final[46]. Estudios recientes se centraron en el impacto de los
ingredientes de entrada (alimento y aglutinante) junto con su hidrofobicidad sobre el rendimiento de la granulación y las
propiedades finales del gránulo como tamaño, estructura, resistencia, densidad[78-84]. En las aplicaciones farmacéuticas,
incluso el contenido de API influyó en los atributos del gránulo. Cuando era bajo, los excipientes jugaban un papel
importante en las propiedades de los gránulos, mientras que sus propias propiedades eran las responsables cuando se usaban
en grandes cantidades[20,85]. Por lo tanto, no es posible generalizar los parámetros para una determinada propiedad del
producto final, sin tener en cuenta las API y su composición en la formulación.

Se puede resumir que el proceso de granulación húmeda de alto cizallamiento fue influenciado por varios parámetros
como el tamaño y las propiedades de la alimentación, el diseño y la velocidad del impulsor, la naturaleza, la cantidad y la
velocidad del ligante empleado, que a su vez influyen en los atributos del gránulo como GSD y fuerza. Debido a la
agitación del impulsor, el aglomerante se distribuye uniformemente sobre las superficies del polvo, lo que provoca la
nucleación, la consolidación y el crecimiento en gránulos más grandes que se romperían con una cuchilla cortadora para
controlar el crecimiento. La mezcla continúa incluso después de que se detuvo la adición de líquido debido a la masa
húmeda. En esta granulación, la cantidad de aglomerante y el punto final de la masa húmeda fueron muy críticos para
controlar los atributos de gránulos deseados, es decir, GSD, fuerza, densidad, porosidad, etc. También se observó que para
los aglutinantes como el agua, los atributos de gránulos podrían ser controlados a través de variables de diseño y
 experimentales, principalmente la velocidad del impulsor y el tiempo de masa, mientras que al usar aglutinantes como
microemulsiones, sería difícil controlarlos, lo que lleva a GSD más grandes de lo deseado.a GSDs más grandes de lo
deseado.

3.2.2. Granulador de lecho fluido

En FBG, el ingrediente en polvo se cargó inicialmente en el sistema de lecho fluido y se suministró aire a la columna a través
de la parte inferior del granulador. Consiste esencialmente en una boquilla, un sistema de suministro de solución y aire
comprimido para atomizar el aglutinante líquido. Una placa distribuidora ayuda a retener el polvo en el recipiente, mientras que
los filtros en la parte superior de la columna permiten que pase el aire, pero evitan que las partículas sólidas se escapen. Una vez
que el polvo se fluidizó, la solución de aglomerante se pulverizó en forma de gotitas líquidas utilizando boquillas de atomización
sobre el lecho fluido para iniciar el recubrimiento y la aglomeración formando gránulos. Luego se secaron pasando aire a través
del sistema [86]. El equipo de FBG se operó inicialmente en modo por lotes hasta que se completó la granulación antes de
cambiar al modo continuo en el que los polvos se introdujeron a través de una válvula de entrada y se descargaron
simultáneamente a través de una válvula de salida. El aire de entrada se segmentó permitiendo un mejor control del proceso que
el HSWG. El proceso de FBG fue versátil e integrado, aunque complejo, ya que la mezcla debido a la agitación del lecho fluido
ayuda tanto a la aglomeración como al secado de las partículas [87]. Se informó que los gránulos producidos por el proceso FBG
son más porosos, menos densos y más compresibles que los producidos por el proceso HSWG [88-90]. El proceso de FBG se
intensificó, ya que la pulverización, la ampliación de tamaño y el secado se llevaron a cabo en una sola unidad [91]. Papiya et al.,
[92] propusieron una ecuación de analogía de transferencia de masa de calor útil para el diseño de estos granuladores que
vinculan el coeficiente de calor h, el diámetro de la partícula Dp y el caudal de fluido mo como:

(donde, h es el coeficiente de transferencia de calor convectivo de la partícula, kp denota el coeficiente de transferencia de

calor conductivo de la partícula, Dp es el diámetro, e es la porosidad k denota el calor latente de la vaporización, Lht es la
longitud de entrada, Tg es la temperatura del gas de entrada, Tl es la temperatura del líquido, A denota el área de la cama, mo es la
tasa de evaporación del líquido).

Había dos configuraciones principales de FBG a saber, el rocío superior y el rocío inferior / granulador de salchichas. Este
último era más efectivo para el recubrimiento de tabletas en aplicaciones farmacéuticas en las que se colocaba debajo un
tubo de tiro cilíndrico con una placa distribuidora de aire segmentada. La sección del tubo contiene tanto zonas de
humectación como de secado con aceleración inducida por el efecto venture que conduce a una granulación más rápida y
consistente con bajo desgaste[93,94]. Para hacer frente a los principales desafíos de FBG como el manejo suave de los
gránulos finos y el desgaste, se desarrolló un lecho fluidizado rotativo con grandes fuerzas centrífugas crecidas por un
distribuidor de aire giratorio. Pero sufre de pérdida de gránulos debido al arrastre que podría ser minimizado usando
granuladores con geometría cónica[95-99] que aún no habían sido escalados. FBG también puede ser operado de manera
continua usando granuladores/secadores de lecho móvil horizontal (por ejemplo, Glatt GF ser- ies, Niro Vibro-Fluidizer,
Heinen Drying Technologies) utilizados en las industrias lácteas, químicas y de procesamiento de alimentos. Un FBG
continuo consiste en una cámara dividida en diferentes secciones funcionales que no estaban mecánicamente separadas
entre sí[100]. El proceso era esencialmente un flujo de tapón con algo de mezcla de retorno. Los parámetros vitales que
afectan el desempeño de un FBG fueron el movimiento de partículas, la adición del aglutinante líquido y la capacidad de
secado del aire. Así, la granulación eficiente en un sistema de lecho fluido podría lograrse mediante la mezcla completa de
partículas y la formación de puentes líquidos fuertes que podrían secarse fácilmente. Se encontró que una boquilla de
diseño binario (dos fluidos) proporcionaba una amplia distribución del tamaño de las gotas, lo que eventualmente resultaría
en gránulos homogéneos[101]. Otros factores que fueron encontrados para influenciar FBG fueron la cantidad y la tasa de
pulverización del líquido del aglutinante, la ubicación de la boquilla de pulverización, el tamaño de la gota del aglutinante,
la presión de atomización, la temperatura del aire de fluidización, la caída de presión a través del lecho, el área de apertura
de las placas distribuidoras de aire y el intervalo entre las sacudidas de las bolsas de los filtros. Cantidades más grandes de
ligante líquido fueron usadas en FBG frente a HSWG para compensar cualquier pérdida de ligante por evaporación[46,63].
Aulton y otros,[102] encontraron que se lograba una mejor granulación y PSD cuando se utilizaban temperaturas de aire de
fluidización más bajas, soluciones aglutinantes diluidas y una mayor dosis de pulverización. También se informó que el
PSD de los gránulos también podría mejorarse mediante la optimización de los tiempos de agitación de las bolsas[103].
Además, el aumento de la temperatura de entrada podría resultar en un secado por aspersión que llevaría a una
solidificación más rápida de los puentes líquidos que forman gránulos sueltos con bajas dimensiones fractales[104]. Se ha
reportado que el uso de una fracción de masa alta de ligante en FBG condujo a un aumento en la tasa de
aglomeración[105,106]. Litster et al.[107] ha dado una relación de las condiciones de pulverización en función de las
principales variables operativas. Flujo de pulverización w (una cantidad sin dimensiones) definido como:
(donde Vo es la dosificación volumétrica, Ao es el área de pulverización y dd denota el diámetro medio de las gotas) - es una
función importante de los parámetros de proceso. Un flujo de pulverización más grande significaría que la velocidad a la
que las gotas cubren el área del lecho expuesto excede la velocidad a la que se renovó la superficie del lecho y, como
resultado, se produce una coalescencia de gotas en las superficies de polvo.

Otra relación que explica la influencia de los parámetros del proceso y las propiedades de formulación es el tiempo de penetración
adimensional gota que se da:

(donde tp es el tiempo que tarda una gota en penetrar completamente el lecho de polvo y tc es el tiempo que tarda la
superficie expuesta del polvo en volver a circular hacia la zona de pulverización.)

Si este parámetro fuera grande, una gota podría fusionarse con otra gota antes de que penetre en el lecho de polvo y
salga de la zona de pulverización, incluso con un flujo de baja dimensión. Por lo tanto, la penetración de gotas sin
dimensiones fue una medida de las interacciones termodinámicas y cinéticas entre el aglutinante líquido y el polvo
utilizado para la granulación. FBG tenía otras ventajas como evitar la operación de fresado después de la granulación,
producir gránulos de mayor porosidad y distribución de tamaño de nar- rower y operar en un modo de auto-limpieza de
bucle cerrado[105]. La desventaja de esto, sin embargo, fue su baja reprodu- cibilidad de los productos, lo que constituye
una grave preocupación en la industria farmacéutica[108.109].

3.2.3. Granulación para secado por aspersión

Aunque en su mayor parte continuo, este proceso de granulación también podía funcionar en modo lote, en el que el
aumento de tamaño y el secado se llevaban a cabo en un equipo sencillo[109]. Según Harald Stahl et al.,[110] la API en el
procesamiento farmacéutico podría producirse ini- tialmente en forma de gránulos en la línea de producción primaria
utilizando la granulación por pulverización que requiere sólo la mezcla con excipientes adecuados para la compresión
directa en la segunda transformación. Todos los ingredientes también se pueden mezclar para formar una pasta o una
solución y el secado por aspersión se puede llevar a cabo en un solo paso para formar los gránulos finales. En este proceso, la
alimentación líquida se atomizaba en la parte superior de la torre y, una vez finalizada la evaporación, las partículas se
separaban en un ciclón y se reintroducían en la cámara de secado. Aquí entran en contacto con las gotitas húmedas y el
aglomerado, y después de alcanzar un peso determinado (basado en la velocidad del aire), caen al fondo para su posterior
procesamiento. El secado por pulverización convencional en una sola etapa mediante un proceso continuo no era adecuado
para la fabricación de comprimidos debido a las escasas propiedades de fluidez de los gránulos producidos[111]. Aunque los
gránulos producidos de esta manera tienden a ser densos y resistentes a la abrasión, (ya que han crecido en capas), la
granulación continua por el método de secado por aspersión necesita ser procesada o añadida a otra unidad de procesamiento
para obtener todos los atributos deseados de los gránulos[112,113]. En una granulación por aspersión continua, las
soluciones, suspensiones o fundidos, se rocían en un sistema de lecho fluidizado que luego se evaporaba debido al
intercambio de calor para formar núcleos sólidos de arranque. Estos núcleos desarrollan capas de recubrimiento duro
rociando líquidos y aglutinantes continuamente en un lecho fluidizado. La velocidad de división, la naturaleza, la viscosidad
y la cantidad del líquido aglutinante, la ubicación y el diseño de la boquilla de pulverización fueron parámetros vitales en
este proceso. El tiempo de residencia del polvo también afecta a la resistencia mecánica de los gránulos, donde tiempos de
residencia más largos conducen a gránulos más densos[114].

3.2.4. Granulación de doble tornillo

Este proceso, muy utilizado en la industria química y de procesos, ha ido ganando importancia también en las aplicaciones
farmacéuticas debido a su fácil escalabilidad, mantenimiento sencillo, alta calidad de los conductos y fácil integración con
las operaciones de secado, molienda y tableteo. La granuladora de doble tornillo (TSG) o extrusora tiene una carcasa de
cámara con dos husillos giratorios paralelos alimentados con material de alimentación y aglutinante introducido en lugares
específicos para formar gránulos. Esta cámara de bloque de tornillo se puede dividir en tres elementos, es decir, un elemento
de transporte con bajo cizallamiento para transportar el material a la zona de mezcla; un bloque de amasado que actúa como
zona de mezcla primaria y que imparte un alto cizallamiento, energía y compactación formando gránulos densos y grandes y
un elemento de mezclado en peine que actúa como zona de mezcla secundaria. Los mezcladores de peine actúan como
distribuidores de flujo y generan flujo hacia delante o hacia atrás para proporcionar una mejor mezcla, una densidad
moderada de gránulos (superior a la de los elementos de transporte pero inferior a la de los elementos de amasado) y, por lo
tanto, una friabilidad controlada. La TSG fue influenciada por muchos parámetros, a saber, el bloque y el ángulo de amasado,
la longitud del tornillo, el área de la sección transversal, la relación L/D, la velocidad de rotación y la introducción del
ligante[115-117].

El uso temprano de las extrusoras para la granulación fue en la esferonización, que se hizo principalmente usando un solo
tornillo[118,119]. El TSG fue implementado por primera vez en la investigación farmacéutica por Gamlen et al.,[120] en
1986 para producir extrusiones de paracetamol[115]. Había sido reportado por Keleb et al.,[121-123] que los gránulos
producidos por TSG exhibían propiedades mejoradas tales como mayor resistencia a la tracción, mejor desintegración y
friabilidad en comparación con aquellos producidos por HSWG. Melkebeke y otros, [124] encontraron que la adición de
una unidad de con- veying adicional después del bloque de amasado mejoró el rendimiento de la granulación al reducir los
aglomerados de gran tamaño. El bloque de amasado en granulación se utilizó generalmente para lograr la compactación y
luego la fragmentación[4,125-130]. Djuric y otros,[126] y Thompson y otros,[128] encontraron que mientras que el
diseño del tornillo influyó fuertemente en los atributos del gránulo y de la tableta, el ángulo de los elementos de amasado lo
hizo en la PSD y la capacidad de transporte con una influencia marginal en la fuerza de los gránulos[115]. Se informaron
estudios de TSG sobre los cambios de temperatura para los polvos húmedos uniformes y no uniformes. Estos cambios de
temperatura fueron encontrados alrededor de 5-15 °C en el primero y alrededor de 70 °C en el último[131-134]
dependiendo del caudal, velocidad del husillo, relación L/S, concentración de ligante. Los estudios de distribución del
tiempo de residencia (IDT) fueron importantes en el diseño, desarrollo y ampliación de los sistemas de doble tornillo.
Típicamente, un mayor tiempo medio de residencia conduce a una mejor distribución de la mezcla, mientras que las
mezclas reológicas complejas aumentan la complejidad del diseño. El tiempo medio de permanencia disminuye con el
aumento de la velocidad del husillo debido al aumento de la capacidad de transporte de los husillos. Del mismo modo, el
tiempo medio de restablecimiento se reduce con el aumento de la velocidad de avance del material[115]. En el TSG, el
aumento de la viscosidad y de la concentración del ligante redujo la necesidad de producir gránulos con una distribución
monomodal del tamaño[135]. Kumar et. al. presentó un mapa de pro- ceso de granulación húmeda a escala independiente
para un TSG. 116], que también estudió el efecto de varios parámetros como la relación L/S y la entrada de energía en la
densidad espectral de potencia. Se observó que el elevado número de elementos de amasado y el aumento de la temperatura
de la barrica se tradujeron en menos finos, más aglomerados sobredimensionados y menos gránulos friables. El estudio
también identificó el método de adición de ligantes como un parámetro crítico para lograr la IDT deseada[129].

4. Nuevas técnicas de granulación

El aglutinante convencional en estado líquido se empleó en el proceso de granulación. En los últimos tiempos se han
desarrollado nuevas técnicas de granulación basadas en el estado físico del ligante: granulación supercrítica (SCG),
granulación de espuma (FG), granulación de vapor (SG), granulación húmeda en fase inversa (RPWG), etc. En SCG, se
emplearon fluidos supercríticos (SCF) (en condiciones termodinámicas supercríticas) como el CO2, ya que poseen
propiedades tanto líquidas como gaseosas y son termodinámicamente favorables, no tóxicos, químicamente inertes,
baratos, consumen menos energía en la granulación debido a tiempos de proceso más cortos[137.138]. Producen gránulos
de PSD uniforme con un uso mínimo o nulo de solventes de manera rápida y efectiva y pueden ser empleados para
materiales sensibles al calor y a la humedad, pero exige el diseño de una granuladora que opere bajo condiciones
supercríticas con total seguridad, lo cual es el principal desafío de esta opción[139,140]. La granulación de espuma
desarrollada por los químicos de Dow en 2003 emplea aglutinante como gránulos formadores de espuma de los atributos
deseados[141]. Tiene ventajas como una distribución uniforme, una mayor superficie de humectación con una cantidad
mínima de ligante y una sencilla modificación de diseño en términos de generador de espuma. Esta técnica fue empleada
con éxito en TSG con los últimos estudios sobre escalamiento y sensibilidad de parámetros reportados en HSG y FBG
también[142-146]. Tan y otros,[147] encontraron que en HSG, mientras que la alta calidad de la espuma y las velocidades
de los impulsores daban una PSD fina, los valores más bajos de aquella dio PSD grueso. Se necesitaban estudios
adicionales para comprender el impacto de las variables críticas del proceso y la hidrodinámica y escalabilidad [148.149].
Recientemente, la SG estaba ganando atención en la que se empleaba vapor en lugar de agua líquida como líquido de
granulación por el cual la distribución era más mejorada, rápida y uniforme, dando lugar a gránulos de forma esférica
(debido a su gran superficie) y con altas tasas de disolución[150-152]. Las limitaciones de este proceso eran la energía
necesaria para producir vapor y la idoneidad para sistemas con sólo agua como aglutinante. En la granulación húmeda en
fase inversa, los polvos se dispersaron de forma controlada sobre una solución aglutinante agitada[153]. Aunque esto
requiere una gran cantidad de solución aglutinante, en los últimos años, la granulación húmeda en fase inversa ha ido
ganando interés con pocos estudios reportados como una alternativa a la granulación convencional[33,138]. Los efectos de
Smax (Liquid Saturation dimensionless measure of liquid content) y de la viscosidad del líquido ligante sobre los atributos
de los gránulos en RPWG para los gránulos de hidroxiapatita han sido reportados por Wade et al.,[153,154]. Pero se
necesitan estudios más rigurosos sobre el proceso, la integración y la ampliación del Grupo de trabajo sobre recursos
hídricos.
 La Tabla 2 resume las nuevas técnicas de granulación como se ha comentado anteriormente.

5. Herramientas de caracterización para varios

atributos de gránulos

Las herramientas de caracterización juegan un papel crucial en la evaluación de los atributos del granulo y, por lo tanto, en el
proceso de granulación. Estás podrían clasificarse como herramientas fuera de línea y en línea/en línea dependiendo de si la
valuación se hizo después o durante el proceso, siendo esta última más rigurosa. con la transformación del procesamiento por
lotes a continuo en aplicaciones farmacéuticas que necesitan un control efectivo del proceso, las herramientas en línea se
volvieron cada vez más críticas. La FDA también está fomentando el desarrollo de tecnologías analíticas en el proceso PAT para
adquirir y evaluar datos en línea y mejorar la calidad mediante el diseño QbD mediante un conocimiento es exhaustivo de las
variables de entrada variables,su interacción entre sí y su influencia en los atributos de los gránulos y la calidad final. La
combinación de los enfoques de diseño del espacio y diseño del experimento se está utilizando para comprender las complejas
interacciones entre las variables 15×56 . El lema de QbD ir a la calidad no puede ser probada en los productos; debe ser
incorporada o debe ser por diseño. Establece que la calidad debe ser incorporada en un producto mediante un conocimiento
profundo del producto y del proceso de fabricación, con todos sus riesgos y formas de abordarlos. Por lo tanto, hace hincapié en
el conocimiento del proceso como criterio, más que en calidad y los atributos del producto.

5.1. Caracterización de productos fuera de línea/finales

Había numerosas herramientas de caracterización de productos fuera de línea/ finales para evaluar varios atributos de los gránulos:
porosidad, densidad aparente, fluidez ,resistencia, área superficial y psd. La porosidad del granulo se define como la relación entre el
volumen vacío y el volumen total que influye en las características de resistencia y solución de las tabletas. La fluidez de los gránulos
para un manejo más fácil fue dada por el índice Carr,una relación entre la densidad aparente y la densidad de los gránulos roscados.
Cuanto mayor es el índice, menor es la fluidez. Generalmente, el índice Carr de <15 es bueno para el llenado de tabletas, 25-30 para el
llenado de tabletas.también se emplearon técnicas de orificios y de células de cizallamiento para evaluar la fluidez de los gránulos.
Estos métodos ayudan a cuantificar la cohesividad de los gránulos y las propiedades de flujo asociadas. La densidad aparente se puede
estimar utilizando el proceso de porosidad del lecho. Para medir la resistencia de los gránulos se utilizaron ensayos de trituración de
granulometría, excepto en el caso de tamaños inferiores a 40 mallas. En el sector farmacéutico, la estructura de los poros de los
gránulos medidos por los métodos BET y de poro simetría de mercurio es muy rica, ya que está directamente relacionada con la
velocidad de disolución. El PSD(Distribucion tamaño de particula)/GSD(distribución del tamaño del granulo) se mide mediante
análisis por tamices, luz láser, dispersión o microscopía óptica y MEB. Se emplearon métodos LOD, Karl Fischer o de actividad
acuosa para estimar el contenido de humedad, que es una propiedad vital que debe controlarse para tener los atributos deseados
del gránulo, como la fluidez, la estructura de los poros, la densidad y la facilidad de formulación de las tabletas [161,162,163].
Por lo tanto, el contenido de humedad debe ser monitoreado cuidadosamente durante la granulación. La cristalinidad que evalúa
la estabilidad física de los APIs durante la granulación se midió con temperatura variable XRPD (X-ray Powder Diffraction). El
medidor de cizallamiento por anillo ha sido empleado para medir las propiedades de flujo de varios polvos y gránulos [163]. Se
han reportado los efectos del tamaño, la morfología y la densidad de las partículas en el comportamiento del flujo. Se encontró
que la morfología esférica, el mayor tamaño de partícula y la mayor densidad eran propicios para mejorar la fluidez. La Tabla 3
compara varias herramientas de caracterización fuera de línea disponibles para estimar diferentes atributos de los gránulos.

5.1.Caracterización en línea

Se desarrollaron varias herramientas de caracterización en línea para monitorear el proceso de granulación de manera efectiva
y continua a un nivel micro para lograr QbD como mediciones de capacidad[181], sistemas de fibra óptica[182], adquisición y
análisis de imágenes[183,184], espectroscopia Raman[185], espectroscopia de infrarrojo cercano (NIR)[186-189], imágenes
por resonancia magnética, RMN[190], microondas, tensión, vibración, mediciones de emisión de positrones[191,192],
mediciones de efusividad[193], sensores acústicos etc. Se emplearon imágenes de alta velocidad para evaluar el
comportamiento de la PSD y la granulación (usando una cámara ocular) con algunas limitaciones de ensuciamiento de las
superficies ópticas y problemas de resolución de imágenes con finos y fracciones sobredimensionadas[194-196]. Corvari y
otros,[197] utilizaron sensores capacitivos y de resistencia con celulosa microcristalina, lactosa y granulación HPMC en un
granulador vertical de alto cizallamiento para medir la densidad y el contenido de humedad. Un último desarrollo en la etapa
incipiente fue la ECT (Tomografía de Capacitancia Eléctrica) que combina las mediciones de capacitancia con la imagenología
e involucra complejidad computacional. Entre los métodos espectroscópicos, la espectroscopia NIR y Raman fueron las
herramientas más utilizadas para comprender el estado de mezcla y la composición de los gránulos, incluido el contenido de
humedad[198-200]. Se informó que se integraron con éxito no sólo con los granuladores de lecho fluidizado y de doble
tornillo, sino también con los de alto cizallamiento[201-205]. Cuando se utilizan en combinación, se convierten en una
herramienta poderosa para una caracterización completa de la granulación. Como cada uno tiene sus propias limitaciones de
aplicaciones, ya que NIR requiere una calibración completa, mientras que el otro no puede dispersar el agua[206,207]. La
medición focalizada de la reflectancia del haz (FBRM), aunque es una técnica costosa, se utilizó en granuladores de lecho
fluidizado para estudiar el crecimiento de los gránulos en tiempo real[208-210]. Esta técnica emplea una sonda a una velocidad
dada para emitir un rayo de luz láser enfocado que sería dispersado de nuevo por las partículas. Esta retrodispersión se utilizó
para estimar la distribución de la longitud de los cordones de las particulas y, por lo tanto, la PSD [211.212]. La integración de
esta herramienta con una granuladora era complicada y costosa, requiriendo una extensa instalación de sondas y lentes
giratorias dentro de la granuladora[213]. La velocimetría de filtro espacial (SFV) consistente en un rayo láser y fibras ópticas
podría utilizarse para estimar simultáneamente la longitud de la cuerda de la partícula, la distribución de la longitud de la cuerda
y la velocidad de la partícula[214.215]. Utilizando las sombras generadas en las fibras ópticas, la velocidad y la longitud de los
acordes se estimaron adecuadamente[216-218] tanto en modo online como offline, como una alternativa efectiva al engorroso
análisis de tamices. Huang y otros,[219] han desarrollado un método de control estadístico multivariado basado en mediciones
de SFV para un granulador de lecho fluidizado para aumentar el rango de medición, lo que también se podría intentar con otros
granuladores. Las mediciones por microondas evolucionaban como medidas no invasivas y precisas del contenido de humedad,
pero con los desafíos asociados que se derivan de los cambios en la densidad aparente y el tamaño de las partículas que
restringen la estimación del contenido de humedad. Se utilizaron sensores de emisión acústica para comprender las
propiedades físicas y químicas de los gránulos formados. Durante la granulación, los sensores de emisión acústica (AE)
detectaron colisiones de partículas o cámaras de partículas y vibraciones generadas por fricción, dando espectros
acústicos de los que se podía extraer la información relevante del proceso[10] mediante técnicas de calibración y
quimiometría[220]. Varios estudios han implementado con éxito sensores AE en granuladores de lecho fluidizado, tanto a
pequeña como a escala semi-industrial[221-223]. Aunque la tecnología no era invasiva ni costosa, la necesidad de
técnicas de calibración y modelado extensivas para extraer la información relevante la hacía aún inexplorada a nivel
industrial. Los sensores de tensión y vibración también han sido utilizados con éxito para estimar el crecimiento de
gránulos, predominantemente en HSWGs[224-227]. Las fluctuaciones de tensión se correlacionaron con el crecimiento
de gránulos, mientras que el espectro vibratorio se ha asociado con éxito a la distribución de tamaño y densidad. Desde
entonces, estas herramientas se han utilizado para estimar la deducción del punto final en los granuladores[225]. Sin
embargo, debe tenerse en cuenta que los resultados y la precisión de los sensores estaban estrechamente relacionados con
el empleo de los tamaños correctos de los elementos sensores[228]. Las mediciones de velocidad y flujo también se
pueden realizar utilizando herramientas como el velocimetro Doppler Laser (LDV) y el analizador de partículas de fase
Doppler (PDPA)[229,230] para entender el comportamiento de granulación en SG y FBGs[231-233]. Estas mediciones
también podrían utilizarse para validar varios modelos DEM-CFD[234]. Se ha sugerido que la aplicación combinada de
LDV y PDPA con herramientas de imágenes de partículas podría proporcionar una mejor comprensión del proceso[235].
El seguimiento de partículas de emisión de positrones (PEPT), aunque costoso pero eficaz, podría emplearse para estimar
el comportamiento del flujo y la IDT en un granulador como alternativa a otras herramientas de imagenología [236.237].
Este método necesita estudios adicionales con la selección de un trazador similar al material a granel que juega un papel
significativo en su funcionamiento[238,239].

La Tabla 4 resume y compara varias herramientas de caracterización en línea con sus méritos y deméritos. Tabla 5

6. Modelado y simulación

La modelización de un proceso siempre permite tener un mejor análisis de la dinámica del sistema y luego
formular una estrategia de control eficiente para mejorar la eficiencia de la operación y ampliarla más eficazmente si
es necesario. El enfoque basado en modelos es siempre útil cuando la experimentación a nivel de planta es una
intención de mano de obra y de capital para entender las múltiples facetas de un proceso dinámico como la
granulación. Se realizaron simulaciones a escala macro (comportamiento general del flujo), meso (conjuntos de
gránulos y partículas) y micro (gránulos/partículas individuales) para comprender el proceso de granulación. Las
ecuaciones basadas en el continuum y las bases de promedios de volumen se resolvieron para las escalas macro y
meso. Se informaron numerosos estudios sobre la modelización y simulación de la granulación húmeda para obtener
una mejor comprensión de las complejidades del proceso, el mecanismo y, por lo tanto, lograr un control efectivo del
proceso y la calidad del producto[240]. Estos modelos ayudan a evaluar las condiciones del proceso que se
emplearán para obtener el producto deseado[241.242]. Además, los estudios de modelización permiten conseguir
ratios de reciclaje eficientes sin necesidad de realizar experimentos rigurosos. Hasta 2002, las relaciones de reciclaje
que se obtenían típicamente en el proceso de granulación húmeda oscilaban entre 1-2 y 1-6[243], que necesitan ser
refinadas a través de sistemas de control eficientes basados en modelos y adecuadas protocolos de medicion. Esto
también traería consigo mejores diseños de proceso, operación y evaluación de procesos, lo que eventualmente
llevaría a una reducción tanto de costos como de tiempo mientras se implementa el proceso[244-247].

La granulación húmeda se produce en tres etapas: humectación y nucleación, consolidación y crecimiento, y desgaste y
rotura; la primera afecta a la dinámica del flujo y, por lo tanto, a la calidad del producto final de forma significativa. Hasta
hace poco, sólo se disponía de una investigación limitada sobre el efecto de la adición de ligantes, la distribución de ligantes
y la nucleación sobre los atributos de los gránulos. Se predijo que el tamaño medio de los gránulos tenía una relación lineal
directa con la dosis de pulverización y una relación inversa con la velocidad del lecho de polvo [248]. Se encontró que el
aumento en el área de superficie de pulverización reducía la PSD como la velocidad del lecho de polvo[249]. Los estudios
también indicaron que el tamaño de gota del ligante líquido junto con la dosis de pulverización tenían una relación directa
con el tamaño del gránulo en las primeras etapas de crecimiento[250]. El flujo de pulverización sin dimensión se utilizó
como medida de la densidad de las gotas que se utilizó para predecir el mecanismo de control de la nucleación junto con el
tiempo de penetración de la gota sin dimensión, una relación entre el tiempo de penetración de las gotas en el lecho de
polvo y el tiempo de circulación del polvo para regresar a la zona de pulverización[107]. El modelo de Monte Carlo fue
desarrollado y datado experimentalmente para predecir la extensión de la superposición de gotas en la zona de aspersión para
producir núcleos individuales, pero no pudo extenderse a todo el perfil de tamaño de los núcleos[251]. Este trabajo se amplió
para desarrollar un modelo de nucleación para investigar el efecto de los parámetros de diseño y funcionamiento del proceso
de nucleación, es decir, las características del aerosol aglutinante, la relación del área de nucleación entre gotas y núcleos y la
velocidad del lecho de polvo sobre la distribución del tamaño de los núcleos. Se encontró que la relación entre el área de
núcleo y el área de acción tuvo una fuerte influencia en la superposición de los núcleos y la distribución de la masa líquida
del ligante llevó a una mayor extensión de superposición de gotas en la zona de aspersión. También se encontró que la tasa
de flujo de líquido del ligante y la velocidad del polvo tuvieron un efecto similar en la densidad de las gotas, afectando así la
distribución del tamaño de los núcleos, mientras que el diámetro de las gotas influyó en el número y tamaño de las gotas
rociadas sin mucho efecto en el perfil del tamaño de los núcleos y en el volumen total de los núcleos. La relación entre el
área de nucleación y el volumen total de los núcleos formados y el mecanismo de nucleación que los controla influyó en el
otro. Este modelo de nucleación podría reemplazar el término de nucleación en modelos de balance poblacional 1D que
describen el proceso de granulación húmeda[252]. Estos modelos unidimensionales de balance poblacional enfocados en
mecanismos de granulación con poco énfasis en la nucleación se empleaban tradicionalmente para predecir la PSD sin
ningún estudio sobre los efectos de la porosidad de las partículas y el contenido de humedad. Estas limitaciones fueron
superadas posteriormente por el desarrollo de modelos de equilibrio poblacional multidimensional.

El modelo Población Balance (PBM) y el modelo Elemento discreto (DEM) fueron los modelos más utilizados para la
granulación húmeda[253-256]. PBM tiene en cuenta las propiedades de las partículas y define cómo las poblaciones de
entidades separadas desarrollan propiedades específicas. Se utilizaba con mayor frecuencia para simular la granulación
húmeda, ya que capta propiedades multidimensionales, a saber, tamaño, contenido de líquido y porosidad[257.258]. Sin
embargo, se basan en la adaptación de parámetros desconocidos y, por lo tanto, se restringieron a un espacio diseñado
experimentalmente[259-262]. Por otro lado, DEM (originalmente propuesto por Cundall et al.,[263]) considera que cada
partícula es una entidad discreta donde se rastrean las trayectorias de las partículas y se modelan las colisiones entre
ellas. Este enfoque, sin embargo, fue computacionalmente riguroso y costoso a escalas mayores[264]. DEM captura estos
comportamientos de la escala de partículas sin correlacionarlos inherentemente con los cambios en la escala del
proceso[265.266]. Los primeros modelos en este enfoque sólo consideraban el volumen de gránulos como una propiedad de
partículas/gránulos, incorporando sólo la coalescencia como una transformación[267,268]. Los modelos avanzados tienen
tres o más coordenadas internas y también incorpora otras transformaciones como la adición de líquidos, la rotura, la
reacción y la reacción[53.258.269.270]. Hubo dos enfoques dentro del propio DEM, el enfoque de la esfera dura y el
enfoque de la esfera blanda, que han sido revisados extensamente durante la última década[271-275]. Mientras que el
método de la esfera dura asume que las partículas son rígidas y que las colisiones son binarias e instantáneas, el
modelo de la esfera blanda asume múltiples contactos en cualquier momento del tiempo que no eran instantáneos. Por
lo tanto, la primera no era aplicable a los procesos de granulación de alta densidad en los que las colisiones no eran
instantáneas con contactos múltiples que se trataban mejor con el modelo de esferas blandas. En el modelo de esferas
blandas, la posición, velocidad y aceleración de cada partícula se obtuvo a partir de la segunda ley de movimiento de
Newton[263]. En este caso, las fuerzas de contacto resultantes de las colisiones entre partículas y partículas y entre
partículas y paredes fueron modeladas por un resorte, un salpicadero y un deslizador. Sin embargo, una diferencia
llamativa entre PBM y DEM fue el tratamiento de los procesos de tasas. La simulación DEM no podía simular
independientemente el tamaño de las partículas y los cambios de propiedades resultantes de los sub-procesos en la
granulación húmeda, mientras que el PBM carece de capturar el comportamiento de granulación sin parámetros
empíricos inherentes a su núcleo[276]. Por lo tanto, el modelo PBM-DEM acoplado/híbrido se desarrolló para
representar la granulación húmeda de forma exhaustiva a todas las escalas, desde la micro hasta la macro (micro-meso-
DEM; meso-macro-PBM), con una necesidad adicional de validarlo experimentalmente[277-280].

Uno de los mayores desafíos en los estudios de modelización fue la incorporación al modelo de varios procesos de
calificación de tasas, a saber, coalescencia, agregación, edad de ruptura, etc., utilizando núcleos apropiados que tienen en
cuenta los diferentes tipos de colisiones, los factores responsables y su impacto en el proceso de granulación, el mecanismo y
los atributos granulométricos. El núcleo de coalescencia, una medida de la frecuencia y el éxito de las colisiones binarias,
dependía principalmente de la probabilidad de colisión y del éxito de la agregación o rebote tras la colisión [2.268]. Adetayo y
otros,[167] encontraron que la incorporación del núcleo de coalescencia era un reto importante tanto en PBM como en DEM.
Se desarrolló un modelo de balance poblacional moderado para granulación húmeda de alto cizallamiento dividiendo el
núcleo de coalescencia en dos partes, a saber, frecuencia de colisión y eficiencia de colisión. Se analizaron cuatro núcleos en
la frecuencia de colisión y se encontró que los núcleos ETM y EKE podían explicar con éxito los procesos de granulación a
altas y bajas velocidades del impulsor respectivamente. También se encontró que la saturación del líquido contable era
esencial para que la función de eficiencia de colisión mostrara una tendencia en forma de s[270]. Se reportaron varios
estudios sobre la coalescencia y los núcleos de agregación para entender la dependencia funcional de la tasa de crecimiento
de las variables de materiales y procesos, un parámetro muy importante en la modelización de procesos [267,281-284].
Asimismo, se han realizado estudios sobre núcleos varicosos de rotura que podrían ser incorporados y modelados[285-287].
Ramachandran y otros,[285] habían presentado un núcleo de rotura mecanicista de este tipo, considerando las colisiones entre
partículas y partículas, entre partículas y paredes, entre partículas y rodete, y el área de contacto que se forma en el momento
de la colisión. El núcleo de rotura, que resultó ser una función de las propiedades del aglutinante en polvo y líquido, arrojó
mejores resultados en la predicción de las diferencias de velocidad y la DSP en comparación con los núcleos empíricos y
semiempíricos. Se desarrolló y validó un modelo de balance poblacional multiescala y multidimensional (3D) utilizando
núcleos de nucleación y agregación para una granulación por lotes utilizando un granulador de tambor para predecir la
dinámica de los atributos de pro- ceso y granulado (a saber, tamaño, contenido de aglutinante fraccional y porosidad) de la
receta de agua de calcita/PVOH bajo diversas condiciones de operación. Se encontró que un mejor seguimiento dinámico del
proceso de granulación podría realizarse incorporando propiedades del ligante como la viscosidad, la tensión superficial y el
ángulo de contacto sólido-líquido, y propiedades del polvo como la densidad, la distribución de tamaños , las propiedades del
polvo y asperezas superficiales en núcleos mecanicistas que facilitarían el escalado fácil de nuevos materiales [288]. Se
propuso un modelo de balance poblacional en 4D (basado en tamaño, contenido de aglutinante líquido, composición sólida y
porosidad) para estudiar la granulación húmeda tomando la composición de gránulos como el cuarto parámetro para permitir
el estudio de la granulación de múltiples componentes adecuados para la industria farmacéutica que tiene excipientes y APIs
para producir tabletas. Se encontró que la reducción de este modelo multidimensional a órdenes más bajas por el método de
parámetros agrupados era más eficiente que un modelo 4D completo en términos de ahorro de tiempo y reducción de
la complejidad involucrada, aunque con un compromiso marginal en la precisión de la predicción[289]. Se desarrolló un
modelo CIP (perfil de interpolación restringido)-DEM acoplado a escala meso para explicar y predecir la etapa de nucleación
del proceso de granulación húmeda en la que se contabilizaron los efectos interfaciales entre las fases sólido-líquido-gas,
además del efecto de la tensión superficial sobre el movimiento del fluido[290].

En los últimos tiempos, se estaban desarrollando modelos de CFDs que requerían de una gran computación para mejorar el
rango de aplicaciones de los modelos existentes. Se estaban desarrollando modelos híbridos de CFDs con PBM y DEM
para complementarse entre sí, pero con tiempos computacionales largos, ya que requieren un gran número de ecuaciones
diferenciales que deben resolverse simultáneamente a nivel de partículas siguiendo sus movimientos
espaciales[11,165,276,291-295]. Para superar esto, se implementaron tres enfoques computacionalmente económicos, a
saber, simulación periódica de la sección DEM, simulación de partículas más grandes y menos grandes y modelos de orden
reducido (ROM, por sus siglas en inglés). En el primer enfoque, se realizaron simulaciones para un segmento particular del
granulador que podían extenderse a otros segmentos mediante simetría[296.297]. El segundo enfoque simula el mismo
problema para un sistema de partículas más grandes pero con menos partículas, lo cual era bastante complicado y requería
variaciones predeterminadas de la densidad de partículas para lograr una transferencia de momento consistente entre las
partículas. Este enfoque requiere estudios de sensibilidad adicionales antes de su implementación exitosa [298]. El tercer
enfoque era relativamente simple desde el punto de vista computacional y sólo requería un ajuste sencillo de los
datos[299]. Aunque pocos modelos como el PBM multicomponente y el PBM-DEM bidireccional fueron desarrollados
para explicar el TSG, se necesitaban modelos más efectivos y diversos con menos requisitos de cálculo [300,301]. Se
implementó una combinación del modelo CFD-DEM a escala micro para la granulación húmeda con el fin de comprender
el comportamiento trifásico en la etapa de nucleación de la granulación húmeda. Las fases gas-líquido y fase sólida fueron
resueltas por CFD y DEM respectivamente y la combinación de estos solucionadores permite entender la interacción
entre las fases sólida y fluida. El enfoque de los MDE tiene un papel importante que desempeñar para salvar la brecha entre
las escalas micro y meso. Los modelos de fuerza capilar se incorporaron a estos modelos CFD-DEM cou- pled para tener
en cuenta la fuerza capilar ejercida sobre las particiones. La naturaleza de la penetración de las gotas y la tasa de
penetración en el lecho de partículas estático o en un lecho dinámico más realista se estudiaron mediante esta modificación
de los modelos de fuerza capilar en los modelos CFD-DEM. Se encontró que la penetración de las gotas estaba
inicialmente dominada por la humectación de la superficie de la cara y era inducida por la presión capilar cuando la gota
estaba dentro del lecho de partículas[2]. Para reducir la ineficiencia computacional de la MDE, se ha adoptado
recientemente un enfoque de formación de una red neural artificial (RNA) que utiliza los resultados de la MDE para
relacionar el tamaño de las partículas, la densidad espectral de potencia y la velocidad del impulsor con la frecuencia de
colisión. Esta RNA se combinó con PBM para formar un modelo de orden reducido para describir el proceso de
granulación húmeda con una precisión mucho mayor y en un período de tiempo reducido[276]. Se propuso un nuevo
 modelo mecánico bidireccional a escala múltiple con acoplamiento PBM-DEM para explicar el proceso de granulación de
doble tornillo. Este modelo mostró sensibilidades al tipo y geometría del elemento de tornillo, así como las propiedades del
material, es decir, la viscosidad del ligante, la saturación de los poros y los parámetros del proceso como la velocidad del
tornillo, la relación líquido-sólido. Este enfoque de modelado podría ser utilizado para establecer un espacio de diseño
consistente en atributos de diseño, proceso y material para lograr QbD. A partir de estos estudios, se estableció claramente
que el diseño del elemento de tornillo determinaba el proceso de control de la velocidad y los atributos del producto, es
decir, los elementos de mezcla resultaron en más agregación, rotura y consolidación que el tornillo de alimentación que
formaba partículas más grandes y más densas. Este modelo podría ampliarse para tener en cuenta la presencia de partículas
finas de polvo y los mecanismos de nucleación y estratificación. Es necesario establecer sensibilidades de la calidad del
producto al diseño del proceso para trazar un camino para la implementación de QbD y la ampliación [265]. Se
desarrollaron modelos similares de acoplamiento bidireccional PBM-DEM a escala múltiple, teniendo en cuenta las
frecuencias de colisión y la distribución del líquido, para explicar los complejos subprocesos (adición de líquido y masa
húmeda) de la granulación húmeda, y se descubrió que el tamaño de las partículas aumentaba con el tiempo en consonancia
con las tendencias experimentales. La distribución de gotas de líquido también se simuló con esta combinación y se
encontró que eran comparables con el tamaño de las partículas, es decir, que cada gota mojaba una partícula. Es necesario
seguir trabajando en la incorporación de la nucleación en este modelo [266]. Muy recientemente, los modelos acoplados
DEM-3D PBM se emplearon para predecir los patrones de flujo y las distribuciones de tiempo de residencia en un
granulador húmedo de alto cizallamiento continuo y lo validaron con los datos experimentales. El efecto de la velocidad del
eje sobre los patrones de flujo fue predicho por este modelo acoplado y se encontró que a bajas velocidades, el material se
acumula en la zona de aspersión, lo cual fue muy importante para la humectación, nucleación y crecimiento. La
modelización de una granuladora continua siempre ha sido un reto, ya que consta de los tres procesos de velocidad, a saber,
humectación y nucleación, consolidación y crecimiento y desgaste y rotura[302].

6.1. Resumen de la modelización y simulación

Se han reportado estudios de modelización desde hace mucho tiempo a partir de modelos PBM y DEM y sus
modificaciones y combinaciones. Los CFDs en combinación con estos modelos también funcionaron mejor, pero con
limitaciones computacionales. Los esfuerzos de investigación futuros podrían estar en la dirección de incluir efectos de
nivel de partículas como desgaste y rotura, composición del material y rocío líquido en el modelo DEM y optimizar la
estructura del modelo basado en compartimentos y los parámetros PB con algoritmos como Genetic algo- rithm, evolución
diferencial para el modelo PB. Estos estudios de modelado serían muy útiles para el diseño y la ampliación óptimos de los
granuladores continuos.

Hay un gran alcance de este enfoque de modelado para ser tomado en cuenta en la resolución de problemas más
complejos, incorporando datos de flujo y velocidad a escala de partículas de DEM para evaluar las expresiones
mecanicistas de tasas en el PBM. Los estudios de modelización han demostrado que la granulación continua aunque
desafiante era más gratificante (debido a sus beneficios inherentes, a saber, calidad mejorada y consistente, mayor
rendimiento, menor inventario, mano de obra, tiempo de limpieza, uso y almacenamiento de materias primas, reducción de
residuos y mejora de la seguridad); utilizar un marco sistemático y un enfoque científico como el QbD para la
comercialización de productos y procesos; desarrollar métodos numéricos eficientes desde el punto de vista computacional
que pudieran resolver los modelos multidimensionales; calibrar y validar los modelos rigurosamente, y desarrollar técnicas
de medición de propiedades de los gránulosas más novedosas en tiempo real para medir las propiedades de los
gránulosos sobre el terreno.

En los cuadros 5 y 6 que figuran a continuación se comparan los diversos métodos de modelización utilizados en la
granulación húmeda y los diferentes modelos empleados en los estudios de granulación húmeda con sus resultados.

7. Estudios cinéticos

La cinética de la granulación permite comprender el mecanismo del proceso, los regímenes de control y estimar el ritmo del proceso
en varias etapas. Se han reportado estudios experimentales y de modelado para varios tipos de granuladores en modo discontinuo y
continuo de granulación, aunque limitados en los últimos. Se tomaron diferentes etapas de granulación, a saber, nucleación,
aglomeración, desgaste y rotura, para su estudio individual o en combinación con el fin de formular el modelo cinético y los factores
que influyen en las tasas. Para predecir el tamaño de las partículas en un granulador de lecho fluidizado se ha utilizado un modelo de
balance poblacional con término de tasa aglomerativa[317]. La cinética de granulación ha sido estimada utilizando balanzas de masa
de material granulado considerando los factores que conducen a la disminución de la masa de los gránulos, es decir, el aplastamiento y
la abrasión, y los que conducen a su aumento, es decir, la coalescencia y la estratificación. La ecuación de la tasa tenía tres funciones
características: función de tasa discreta, función de tasa de aglomeración y función de tasa de molienda. Utilizando este modelo de
tasas, los factores de control pueden ser fácilmente iden- tificados desde varios mecanismos[318]. También se investigó la cinética del
proceso de recubrimiento de comprimidos en lecho espumoso y se encontró que el tiempo de recubrimiento tenía un papel crítico en el
mantenimiento de la homogeneidad del producto, además de los parámetros de entrada (altura estática del lecho, geometría de las
partículas) y los parámetros tecnológicos (tasa de flujo de solución, tasa de flujo de gas, intensidad del movimiento de las partículas)
[319]. Se estudió la cinética de granulación utilizando un mezclador de alto cizallamiento y se encontró que la coalescencia ocurría
sólo cuando los gránulos estaban saturados con el Aglutinante (ligante) y que el tamaño medio de los gránulos aumentaba linealmente
con el tiempo. Esto indicaba que la probabilidad de coalescencia dependía del tamaño y que el par del impulsor se utilizaba para
controlar las diversas fases de granulación, manteniendo la coalescencia como una fase dominante[320]. El efecto del tipo de polvo, el
contenido de humedad libre y el comportamiento de deformación sobre la cinética de la granulación en lecho fluido se estudió
mediante la incorporación de núcleos de coalescencia en PBM que consideraron los aspectos de deformación. Se encontró que el
contenido de humedad en el rango de 5-10% no mostraba ningún efecto en el proceso que exhibía una plasticidad local causada por la
deposición de gotas de rocío sobre los gránulos con su subsiguiente absorción en los vacíos que forman una región de vacíos
saturados[321]. La rotura de gránulos que se produce por diversos patrones, a saber, fractura, fragmentación, desintegración y
desintegración total, es un proceso de velocidad vital que desempeña un papel fundamental para lograr la homogeneidad y resistencia
del gránulo (medida por la resistencia a la tracción, la resistencia a la flexión, la resistencia dinámica al fluir y la dureza) y, por lo
tanto, afecta de forma significativa al control y al diseño del proceso. Se encontró que mientras que la rotura de gránulos a escala de
proceso se veía influenciada por los factores siguientes: viscosidad del ligante, tensión superficial del ligante, ángulo de contacto entre
el ligante y la partícula primaria, tamaño y forma de la partícula primaria, contenido del ligante y método de adición e intensidad de
agitación, la rotura a escala de gránulos se veía influenciada por las fuerzas de adherencia en los gránulos, las fuerzas debidas a las
películas inmóviles, las fuerzas debidas a los puentes móviles de líquidos y sólidos, las fuerzas debidas a los efectos atractivos entre las
partículas sólidas, las fuerzas debidas a la interrelación de las partículas sólidas, etc. [32]. Houslow et al.,[322-324] han realizado
estudios cinéticos elaborados sobre la granulación del fundido en lecho fluidizado (FBMG) en diversos aspectos como la comprensión
de la influencia de las variables del proceso, a saber, la tasa de pulverización del ligante, la temperatura del lecho, la presión de
atomización, la velocidad del aire de la gripe en la cinética de FBMG; el desarrollo de un modelo para el crecimiento neto de los
gránulos y los estudios de trazadores para estudiar la cinética de rotura desacopladación desacoplada por tamaño de los gránulos y por
edad. La cinética general del proceso FBMG consiste en pasos como la agregación de partículas, solidificación de ligantes y rotura de
gránulos. Los estudios de seguimiento sobre la cinética de granulación en FBMG mostraron que la rotura de gránulos ocurría a una
velocidad mucho más lenta que la de la agregación, mientras que los estudios de seguimiento sobre la cinética de sólo rotura revelaron
que la velocidad de selección de la velocidad de rotura era independiente del tamaño del gránulo.

También se realizaron estudios de modelación para estimar la tasa de crecimiento de gránulos en el proceso FBMG mediante la
inclusión del kernel de energía cinética de partición equitativa (EKE) en PBM y los resultados mostraron que la tasa de agregación
aumentó con el aumento en la tasa de pulverización del aglomerante, el aumento en el tamaño de la gota de aglomerante, el aumento
en temperatura del lecho si se empleó aglutinante de alta viscosidad y disminución de la velocidad del aire. Se encontró que la GSD
final se reducía con el aumento de la temperatura del lecho y la velocidad del aire. Se empleó una novedosa técnica de FBRM en línea
(medición de reflectancia de haz enfocada) utilizada para medir la distribución de la longitud de los acordes (CLD) para estudiar la
cinética del proceso de FBG y se encontró que la tasa de pulverización de aglomerante fue el parámetro más influyente en el
crecimiento de gránulos que el crecimiento de gránulos. los otros dos factores considerados, a saber, la concentración de la solución
aglutinante y la proporción de celulosa micro cristalina (MCC) intragranular a extra granular para la formulación [210]. También se
realizaron estudios para comprender la influencia de la polidispersidad inicial del tamaño de partícula en la cinética de crecimiento y el
mecanismo de granulación húmeda de polvos farmacéuticos. Se encontró que cuando las partículas tenían una PSD bimodal inicial, la
cinética de crecimiento se producía en dos etapas, una etapa rápida seguida de una etapa lenta con la primera afectada por la cantidad
de aglutinante y una alta probabilidad de coalescencia, y la última afectada por el contenido de agua en la carpeta. Para la PSD
unimodal inicial, la cinética de crecimiento exhibió solo una etapa lenta, ya que las partículas de tamaño similar no promovieron la
aglomeración. Estos resultados podrían lograrse incorporando un núcleo de coalescencia que favorece la tasa de crecimiento por
colisión entre partículas pequeñas y grandes en PBM [325]. Se compararon los estudios de modelado que emplean núcleos de EKE y
SI (tamaño independiente) (incluye fracción de volumen de aglutinante) con PBM y se encontró que más adelante se describía la
granulación húmeda de alto cizallamiento de manera más efectiva. También se encontró que la constante de agregación era menor en
las etapas iniciales que en las etapas posteriores de la granulación [313]. Se estudió el efecto de las condiciones de funcionamiento, es
decir, la velocidad del impulsor, la velocidad de flujo del aglomerante y las propiedades físico-químicas de la aglomerante, es decir, la
humectabilidad y la viscosidad en la cinética de granulación de MCC en el mezclador de alto cizallamiento y se encontró que existía
una velocidad óptima del impulsor por debajo de la cual se produce la agregación incontrolable y sobre el humedecimiento y por
encima de la cual se produce la rotura de gránulos. El aumento del caudal de aglomerante redujo la extensión del régimen de no
crecimiento sin efecto sobre el tamaño medio de los gránulos. Se descubrió que la viscosidad de la solución de aglomerante solo tenía
una influencia marginal en el proceso de granulación [22]. Recientemente, se empleó con éxito una técnica novedosa basada en el
análisis de la textura para estudiar la cinética de la granulación húmeda de MCC y esto requiere un desarrollo adicional para ser
utilizado en aplicaciones rigurosas [326].

Se encontró que diferentes grupos adimensionales influyen en diferentes procesos de velocidad de granulación húmeda. Para tener una
nucleación controlada por caída y para evitar el solapamiento de la gota, por lo tanto, el apelmazamiento en un granulador, la relación
del tiempo de penetración (tp) al tiempo de circulación en el lecho (tc) y el flujo de rociado (w) deben mantenerse muy pequeños,
respectivamente [108]. Dado que el número de deformaciones de Stoke y los de las viscosas afectan en gran medida el proceso de
crecimiento y consolidación y, por lo tanto, las propiedades de los gránulos, es decir, la densidad y la PSD, es vital realizar un
seguimiento de sus cambios para obtener claridad en el proceso de granulación [31,327].
El número de Stokes viscoso (Stv ) que es la relación entre la energía cinética y el trabajo viscoso debido a que el fluido de unión que
se produce durante las colisiones de gránulos / partículas denota la probabilidad de coalescencia y crecimiento de los gránulos. El bajo
Stv favorece la coalescencia y el crecimiento de los gránulos que se produce con los gránulos pequeños, la baja velocidad de colisión
relativa u0 o la densidad de los gránulos q, y la alta viscosidad de la fase aglutinante. Además, la visa Stv vis su valor crítico ayuda a
caracterizar el tipo de fenómenos de crecimiento, es decir, el crecimiento no inercial, el crecimiento inercial y el régimen de
recubrimiento. En el crecimiento no inercial, todas las colisiones de partículas conducen a la coalescencia y, por lo tanto, el
crecimiento apenas se vio afectado por cambios en los parámetros del proceso, lo cual es contrario al crecimiento inercial. En el
régimen de revestimiento, la energía cinética de las partículas era demasiado alta, con muy pocas colisiones que conducen a la
coalescencia y, por lo tanto, el crecimiento de gránulos se produce por capas sucesivas [328].

7.1. Resumen de estudios cinéticos.

Si bien se informó sobre la cinética de la granulación húmeda farmacéutica para comprender los mecanismos, los regímenes, los pasos
de limitación de la velocidad y los factores que influyen en el proceso, los estudios cinéticos exhaustivos y detallados relacionados con
la formulación y los procesos a gran escala son muy limitados . Ha habido informes sobre la cinética de varias etapas de granulación
individualmente, a saber, crecimiento de gránulos, ruptura, coalescencia, recubrimiento, etc., el análisis cinético que involucra todas
las etapas simultáneamente con un riguroso mapeo de régimen es muy deseable. Los modelos que podrían validarse con datos
experimentales y matemáticamente menos desafiantes deben desarrollarse centrándose más en la granulación continua. Esto también
requiere el desarrollo de sofisticados métodos de monitoreo en línea para medir diversos fenómenos de granulación en función del
tiempo, además del uso juicioso de las herramientas actuales. El efecto de los diversos parámetros de proceso y diseño se debe tener en
cuenta en los modelos junto con la escala de granulación.
La Tabla 7 muestra los diferentes regímenes cinéticos de granulación húmeda y las ecuaciones y parámetros relevantes.

8. Ampliar los estudios.

La ampliación, definida como la transferencia del proceso controlado de una escala a otra fue muy importante para cualquier
tecnología, ya que la viabilidad económica solo podía lograrse mediante la comercialización a escala industrial. Además, una
operación como la granulación se emplea principalmente en industrias, a saber, productos farmacéuticos, fertilizantes, alimentos,
productos químicos, etc. El control de procesos y la ampliación de escala se relacionaron entre sí como control de procesos efectivo al
optimizar los parámetros de diseño y proceso a pequeña escala. Como base para implementar la optimización del proceso a mayor
escala. Para una ampliación exitosa, siguiendo criterios rigurosos como las similitudes geométricas, cinemáticas y dinámicas fue muy
crítico para obtener la máxima reproducibilidad de los resultados obtenidos a escala de laboratorio o piloto. Ha habido muchos
estudios informados sobre la ampliación de la granulación. Convencionalmente, se utilizaron números adimensionales clásicos como
el número de potencia, el número de Reynolds y el número de Froude para predecir el punto final para la ampliación en el granulador
de mezclador de tazón fijo y se encontró que mantener la similitud geométrica del lecho de polvo era muy esencial manteniendo el
tamaño del lote en proporción Para dar forma al mezclador en relación a la altura del lado paralelo.

Los investigadores han llevado a cabo estudios de ampliación experimental sobre la base de una similitud dimensional completa o
parcial. En un estudio realizado por Lister y Ennis [3] donde el aumento de la granulación de la lactosa se llevó a cabo de 25 L a 300 L
de mezclador de alto cizallamiento, hubo un aumento sustancial en wa que podría resultar en una distribución de gránulos más amplia
a gran escala. También se calculó un aumento significativo en Stdef que podría afectar el tamaño máximo de los gránulos y su
densidad. Existe la necesidad de un modelo cuantitativo más sofisticado para que el tamaño y la densidad reales de los gránulos que
dependen de los fenómenos de nucleación y crecimiento puedan predecirse y ampliarse con respecto a Stdef. Estos estudios justifican
la necesidad de analizar el proceso a un nivel micro y garantizar la similitud dimensional. Durante la ampliación, también es esencial
mantener la velocidad de la punta del impulsor (para garantizar la similitud cinemática) y el número de Froude (para garantizar la
similitud dinámica) constante. Durante la ampliación, junto con la velocidad constante de la punta, es necesario mantener una reología
similar. Se han realizado varios estudios de escalado [334–336] utilizando el número de Froude constante y la velocidad de la punta
del impulsor utilizando la siguiente relación, donde n es el índice de escala, 0.5 para Fr constante y 1 para la velocidad de punta
constante.

Tardos et al., [331] estudiaron y concluyeron que la tensión de cizallamiento permanece constante cuando el índice de escalamiento
fue de 0.8. Esto se conoce comúnmente como la "regla de la tensión constante de corte". Michael et al. [20] llevaron a cabo el escalado
exitoso de su modelo de granulación utilizando esfuerzos constantes de cizallamiento. Sin embargo, en general se acordó que no había
una regla universalmente aceptada para la ampliación. Diferentes índices de escalado han sido efectivos para diferentes formulaciones
y granuladores [336-339]. En la granulación húmeda farmacéutica mediante granuladores de alto cizallamiento, el consumo de energía
se controló ya que estaba relacionado con la saturación del líquido y la consistencia de la masa húmeda para un control efectivo del
proceso y, por lo tanto, un aumento de escala. Estos parámetros de saturación líquida y consistencia de masa húmeda cuantificarían la
deformabilidad y, por lo tanto, la PSD de los gránulos formados [340]. Los estudios han demostrado que al escalar un HSWG, la
cantidad de agua (para lograr el mismo punto final y el rendimiento del medicamento) en exceso del punto de inflexión (porcentaje de
agua agregada en el punto donde la carga del impulsor comienza a aumentar) para la granulación en cada escala aumentó en un
porcentaje constante [341]. Los estudios de Nakamura et al., [277] han demostrado que para alcanzar una similitud dinámica, el tiempo
de granulación debería ajustarse de modo que la energía de colisión acumulada de partículas durante el tiempo de granulación se
mantuviera constante a diferentes escalas de operación. Por lo tanto, aparte de los estudios de escalamiento del granulador dimensional
y los estudios de similitud, los parámetros operativos a escala también juegan un papel importante como se vio anteriormente.

Pandey et al., [342] informaron que había Este enfoque se usó principalmente junto con las herramientas PAT, como FBRM, NIR,
espectroscopia Raman, etc., en un modelo escalado dado, que ayuda a determinar el punto final del proceso. Parámetros tales como el
consumo de energía se usaron para monitorear el proceso de granulación. Por otro lado, el enfoque paramétrico determina
directamente los parámetros de escalado utilizando principios o factores de escalamiento y luego se probaron los atributos del
producto. En esta etapa, si los atributos de destino no coincidían, los parámetros del proceso se variaron para que coincidieran con los
atributos de destino. Por lo tanto, la principal diferencia fue que todos los parámetros se variaron simultáneamente de acuerdo con las
reglas de ampliación [342].
El consumo de energía se ha convertido en un parámetro clave de monitoreo durante la ampliación y, por lo tanto, se desarrollaron
varias relaciones entre el consumo de energía y las propiedades de aglomerado resultantes [343–345], principalmente la fuerza de los
aglomerados húmedos [346–349]. Este mecanismo de uso del consumo de energía como parámetro de monitoreo fue ampliamente
común en los mezcladores de alto cizallamiento [350,351].
Los estudios de Lindberg et al., [352] y Kristen et al. [353] han demostrado que el consumo de energía estaba relacionado con el nivel
de saturación y la porosidad de los gránulos. Se disponía de otros estudios que correlacionaban el nivel de saturación con el tamaño
promedio de gránulos para diferentes equipos y escalas, lo que facilita el uso del nivel de saturación como un enlace entre una máquina
y otra [354,355]. En un esfuerzo por refinar este enfoque, se usó un nuevo término llamado consistencia de masa húmeda, que describe
las propiedades reológicas de la masa húmeda, para reemplazar el nivel de saturación en las relaciones anteriores [356,357].
Recientemente, Gabbott et al. [72] identificaron que la energía de granulación específica podría ser un parámetro de escala útil para la
granulación húmeda por lotes. Sin embargo, se debe tener en cuenta que si bien se sigue el enfoque basado en atributos, la PSD o
cualquier otro parámetro único no se pudo tratar de manera adecuada y se considera una combinación de otros parámetros además de
determinar el punto final exacto de la granulación [310,311,356–358].

En la granulación en lecho fluido, el contenido de humedad en el lecho que jugó un papel vital se monitorizó utilizando sondas NIR.
Los parámetros clave en esta granulación fueron el tamaño de la gota, el contacto con el lecho de polvo y la humedad en el lecho
fluido, que a su vez depende de la temperatura y la humedad del aire de entrada, la temperatura y la cantidad de aglomerante agregada
y el grado de evaporación observado [359] . Para la ampliación de FBG, fue muy importante mantener la similitud hidrodinámica, ya
que el crecimiento de las partículas estaba relacionado con la mezcla y los patrones de flujo del polvo en el lecho. Debido a las
menores fuerzas de cizallamiento en los lechos fluidizados, era menos probable que el líquido dentro del aglomerado fuera exprimido
y, por lo tanto, la coalescencia era muy limitada [340]. En general, la humectación inicial del polvo podría controlarse fácilmente,
controlando efectivamente el tamaño de la gota de pulverización y la distribución del tamaño, teniendo en cuenta fenómenos como la
renovación de la superficie, la obstrucción y la humectación de las paredes granulares [333,360–363]. En un estudio realizado por
Horio et al., [364]. Se llegó a la conclusión de que la similitud hidrodinámica podía lograrse cuando los factores, a saber, la geometría
del lecho (relación entre la altura del lecho y el diámetro de la partícula), las características de distribución de las partículas y las
velocidades superficiales se mantenían proporcionales o constantes.

En general, los parámetros que deben controlarse durante la ampliación en la granulación húmeda farmacéutica se agruparon en cinco
categorías, relacionadas con la alimentación (no tan importantes), la máquina (variables de entrada, condiciones de pulverización,
cantidad de disolvente, condiciones de mezcla), secado (supuesto constante en la ampliación), atributos de gránulos (variables de
salida como PSD, densidad aparente, porosidad, contenido de humedad residual, resistencia, uniformidad de contenido, etc.) y
atributos post-secado o tabletas. Para procesos de granulación más complicados con un gran número de parámetros interrelacionados,
se emplearon ampliamente métodos de modelado y numéricos mediante el uso de lógica difusa, ANN, PBM, etc., basados en el diseño
experimental. Los granuladores de lecho fluido empleados en aplicaciones farmacéuticas se escalaron empíricamente de pequeñas a
medianas y grandes escalas en función del tamaño de gota relativo (depende de la velocidad de pulverización y la configuración de la
boquilla) y del contenido de humedad del polvo (depende del equilibrio entre el suministro de líquido y la evaporación) para lograr
tamaño de gránulo similar a varios niveles que mantienen constante la velocidad del flujo de aire y los perfiles. Se encontró que el
tamaño de gota, estimado como la relación de masa líquida a la masa de aire cuadrada, tiene una influencia significativa en el tamaño
del gránulo si el contenido de humedad era de alrededor del 5% (p / p) y el tamaño del gránulo era incontrolable más allá del contenido
de humedad de 15% (p / p). El tamaño de la gota se tomó como el criterio principal para el escalamiento de la granulación en lecho
fluido a gran escala, mientras que el diseño experimental y los modelos de regresión se emplearon para escalar desde pequeñas a
medianas [359]. Hubo informes usando el número de stokes para identificar la estabilidad de los aglomerados y la forma y tamaño de
los gránulos. Se encontró que en el número de tiros menor que el valor crítico, los aglomerados se mantuvieron estables y se
mantuvieron firmes por el aglutinante y más allá del valor crítico, los aglomerados se descomponen mientras que en el valor crítico,
tenían forma alargada. Este valor crítico del número de choques, por lo tanto, las fuerzas de cizallamiento generadas que dependen de
la masa húmeda y, por lo tanto, la humectación se usaron para estudios a escala para mantener la similitud cinemática [365].
Un estudio comparativo a escala piloto entre un solo recipiente (mezcla, granulación y secado realizado en un solo aparato) y los
procesos de granulación húmeda de alta cizalladura multifase (granulador mezclador seguido por un secador de lecho fluido) había
demostrado que, independientemente de la formulación, los gránulos de un solo recipiente eran mejores términos de PSD, empaque,
porosidad, propiedades de flujo, compresibilidad y cohesión de la tableta, pero con una naturaleza más pegajosa que la tableta. Se
encontró que las características de la tableta, la presión del punzón residual, la resistencia a la tracción, la uniformidad de la masa y la
cinética de disolución dependen de la naturaleza de la formulación, es decir, las propiedades de la formulación y la concentración de
sustancias solubles en agua presentes. El ajuste del volumen del líquido de granulación fue necesario en función de la formulación y el
proceso para un cambio efectivo entre un solo recipiente y un proceso multifase a nivel industrial [366]. También se encontró a partir
de estudios de modelación validados por experimentos que existen estados estables en un granulador de mezclador de alto
cizallamiento donde el número de aglomerados de ruptura era igual al número de formadores que producen una distribución de tamaño
independiente del tiempo. Para asegurar un estado estable, la adición de líquido aglomerante se mantuvo lenta y el tiempo de masa
húmeda durante mucho tiempo, de modo que ambos parámetros tuvieron una influencia marginal en las propiedades finales de los
gránulos. Este estado estacionario así alcanzado en el cual los gránulos crecieron a la misma velocidad fue función de solo la cantidad
de líquido aglomerante agregado a las fuerzas de cizallamiento constantes generadas por el impulsor (con un papel marginal del
cortador) y estos hallazgos tuvieron una relación muy importante para un proceso altamente simplificado. Y escalamiento exacto bajo
condiciones de proceso controlado. La identificación de la velocidad del impulsor para mantener un corte constante para sistemas
geométricamente diferentes a diferentes escalas sigue siendo un desafío en este método [20]. Se compararon tres reglas de
escalamiento de velocidad de punta constante, número constante de Froude y esfuerzo de cizallamiento constante para los estudios de
escalado en granulador de alto cizallamiento de ciclo-mezcla de 1 L, 5 L y 50 L sobre carbonato de calcio con PEG como aglutinante.
Se encontró que al usar la primera condición de velocidad de punta constante, se produjeron gránulos de resistencia casi similar pero
con la condición de cizallamiento constante, 1 l dio gránulos más débiles que los de los recipientes de 5 L y 50 L. Los estudios PEPT
también mostraron que los campos de macro-flujo y, por lo tanto, la estructura final de los aglomerados fueron diferentes en
condiciones de cizallamiento constante y el recipiente más pequeño produjo gránulos con mayor factor de alargamiento y menor
fracción de empaquetamiento. Los estudios también revelaron que la ampliación directa en un factor de 50 podría lograrse fácilmente
con recipientes geométricamente similares a un tiempo constante de adición de agua y velocidad de punta asumiendo una relación
lineal entre el punto de inflexión de potencia del impulsor (porcentaje de agua agregada donde comienza la carga del impulsor en
aumento) y el número de Froude. Por lo tanto, la potencia del impulsor en combinación con el diseño adecuado de la pala del impulsor
aceleraría y simplificaría la ampliación en la granulación húmeda farmacéutica. Se encontró que la potencia del impulsor y la adición
de agua eran parámetros de control críticos para garantizar la calidad del producto y estaban fuertemente relacionados, ya que se
necesitaba más agua o más energía para alcanzar el mismo punto final de granulación y rendimiento del producto farmacológico
[334,341]. El granulador de lecho fluidizado menos aglomerante que trabaja en un polvo farmacéutico higroscópico y de flujo
deficiente (inhaladores de polvo seco) también se puede escalar hasta el nivel piloto con atributos mejorados del producto, es decir,
propiedades de flujo mejoradas, contenido de humedad, morfología de partículas deseada, PSD al incorporar un secado Unidad en un
lecho fluido operando con aire húmedo [367]. Se han realizado estudios de escalado en un granulador mezclador de alto cizallamiento
empleando correlaciones de diferentes números adimensionales, es decir, número de potencia, número de Froude, número de
Reynolds, volumen de barrido relativo, flujo de pulverización y propiedades de polvo humedecido. La velocidad de punta constante
(similitud cinemática) y el número de Froude constante (similitud dinámica), además de la similitud geométrica, fueron las reglas
empíricas más comunes utilizadas en la ampliación. Los estudios de simulación se realizaron utilizando 3D-DEM para desarrollar el
protocolo de escalado para un granulador de mezclador de alto cizallamiento manteniendo similitudes cinemáticas y dinámicas
manteniendo constante la velocidad de la punta del impulsor y utilizando un tiempo de granulación óptimo para mantener el flujo
interno de partículas y la energía acumulada de colisión de partículas respectivamente [277]. Los estudios de robustez y sensibilidad
paramétrica en una granulación húmeda farmacéutica de alto cizallamiento a varias escalas indicaron la necesidad de un estudio en
profundidad del impacto de los parámetros del proceso y la escala en la microestructura de los gránulos como las macro propiedades
como la densidad aparente, solo la DPS no pudo explicar las tendencias de disolución . Estos estudios fueron esenciales a la luz del
concepto de QbD [85]. Aunque se informaron estudios limitados sobre el desarrollo de estrategias efectivas de control de
retroalimentación útiles a nivel industrial como los controladores de bucle de retroalimentación simple y múltiple (cascada) para
eliminar o eliminar las perturbaciones y mantener las condiciones operativas deseadas en el proceso de granulación y también se
encontró que la cascada Los controladores fueron más efectivos [368]. El control y la optimización eficaces de los procesos exigen
métodos efectivos de monitoreo y detección de puntos finales, ya que el crecimiento de gránulos es altamente complejo y sensible a las
materias primas, las condiciones del proceso y el equipo.

8.1. Resumen de escalado

Al igual que cualquier otra tecnología, la granulación húmeda también debe ampliarse de laboratorio a escala piloto e industrial
utilizando el concepto de análisis dimensional, es decir, manteniendo similitudes geométricas, cinemáticas y dinámicas. A escala
macro, se han desarrollado técnicas empíricas en mezcladores de alto cizallamiento mientras que las técnicas de computación se
estaban desarrollando para una granulación más complicada en lecho fluido. Con la llegada del mapeo de regímenes y varios modelos
como PBM, el conocimiento fundamental del proceso está ampliamente disponible para respaldar los enfoques de monitoreo a escala
macro. Se necesitan estudios más rigurosos sobre el efecto de la ampliación de escala en varios atributos de gránulos y tabletas,
incluida la estructura, ya que solo se informaron algunas propiedades como la resistencia, la PSD. De manera similar, se debe enfocar
el efecto del material de alimentación, los parámetros del proceso, los atributos de formulación, el diseño del granulador y las
características de la tableta en la eficiencia de escalado. Esto nuevamente requiere el uso de herramientas novedosas de monitoreo de
procesos aplicables a varias escalas y que funcionen con la misma precisión. Los criterios de escala para varios granuladores como el
consumo de energía, el contenido de humedad, la velocidad de la punta, el esfuerzo de corte, el número de Froude, etc. deben volver a
evaluarse para encontrar los criterios mejores, simples y precisos. Deben implementarse estrategias de control de retroalimentación
más avanzadas, como los controladores múltiples y en cascada, para un control y ampliación de procesos efectivos.
La Tabla 8 consolida todas estas discusiones y presenta las ecuaciones que gobiernan la ampliación de escala para HSWG y FBG.

9. Control del proceso.

El control efectivo del proceso juega un papel fundamental en el logro de los atributos deseados de los gránulos y las tabletas. También
facilita la ampliación eficiente pero requiere las estrategias sofisticadas de control de retroalimentación y el monitoreo en línea o fuera
de línea del proceso. Un gran número de variables, atributos deseados y granuladores que podrían funcionar en modo continuo o por
lotes hacen que el control del proceso en la granulación sea aún más difícil. Por lo tanto, la granulación ha sido tratada como un arte
que como una ciencia [370]. Aunque en los últimos tiempos, ha habido varias técnicas como las herramientas de caracterización en
línea y los modelos matemáticos para simular todo el proceso, estas técnicas también estaban limitadas por la falta de un conocimiento
adecuado del proceso o por un alcance limitado para identificar con precisión los cambios en los atributos durante el proceso. Sin
embargo, ha habido cierto éxito en este sentido, gracias a la llegada de PAT y al énfasis en QbD de la FDA, los investigadores han
podido lograr el control del proceso con cierto nivel de éxito.
El primer paso para garantizar el control del proceso fue identificar las relaciones entre los atributos del producto y las diversas
variables del proceso. Por lo tanto, los CQAs a saber, PSD, porosidad, características de disolución, resistencia, etc. para los gránulos
deben identificarse primero, ya que ayudaría a facilitar la selección fácil del tipo y escala del equipo que se utilizará. Luego, un análisis
cuidadoso de las variables clave que afectan a cada CQA ayudaría a seleccionar los materiales adecuados, el diseño del equipo y los
parámetros del proceso. Sin embargo, este enfoque no siempre fue factible debido a la falta de conocimientos básicos sobre el
funcionamiento de varios sistemas granuladores en diversas condiciones y los resultados tampoco son universales para todas las
formulaciones. Por lo tanto, en tales casos, el control del proceso debe lograrse mediante estudios de modelación o mediante el uso
integrado de técnicas de caracterización. Este enfoque se basa en el seguimiento de los cambios en los atributos de gránulos con el
tiempo y la modificación de los parámetros del proceso y el punto final en consecuencia. Algunas de las técnicas de determinación de
punto final más simples en la literatura involucran el monitoreo del consumo de energía (en HSWG). Esto se basó en la dependencia
lineal encontrada entre el tamaño medio de los gránulos y el consumo de energía. Sin embargo, esta dependencia con el consumo de
energía se limitó al diseño del impulsor, la velocidad, la velocidad de adición del líquido y el tipo de aglutinantes [371,372].
Los esquemas de control basados en mediciones en línea también son muy populares. Recientemente, Narang et al., [373] reportaron
un estudio basado en la aplicación de FRBM como una herramienta de caracterización en línea para determinar el punto final
apropiado para el HSWG. De manera similar, estudios sobre otras herramientas de caracterización como NIR, AE y DSC también se
informaron para diversas formulaciones y granuladores [374–378]. Los estudios de MPC también se utilizaron con bastante frecuencia
para lograr el control del proceso en la granulación húmeda [379–382].
El esquema MPC consiste en la determinación simultánea de variables manipuladoras y parámetros inciertos [257]. Pottmann et al.
[382] informaron una estructura de control de MPC para la granulación validada por experimentación. Sanders et al., [380] habían
desarrollado un MPC lineal aplicable a la granulación de procesos no lineales y demostraron que para el control estable de la PSD, la
configuración del MPC era mucho mejor que los controles PID genéricos. Sin embargo, más a menudo en estos estudios el parámetro
de control de interés ha sido el tamaño de partícula. También se han informado estudios limitados para sistemas de control de un
proceso integrado de granulación húmeda continua [383]. Singh et al., [384] reportaron un control de retroalimentación de bucle
cerrado para procesamiento continuo utilizando un TSG. Alternativamente, la optimización y el control del proceso de granulación
húmeda también se podrían realizar utilizando un modelado lógico difuso y un trabajo de red neuronal artificial [385]. Un estudio de
Petrovic et al. [386] mostró que el control del proceso basado en métodos no lineales, como las redes neuronales, era mejor en
términos de generalización y predicción en comparación con el análisis de regresión convencional. Sin embargo, el inconveniente de
utilizar técnicas de minería de datos, como las redes neuronales artificiales para el control de procesos, era su requerimiento de datos,
lo que exige una experimentación extensa. Por lo tanto, el control del proceso podría lograrse empleando cuidadosamente cualquiera
de las técnicas mencionadas anteriormente. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar técnicas rigurosas de control de procesos
utilizando estrategias efectivas de control de retroalimentación, modelos matemáticos precisos y que requieran menos tiempo, asistidos
por sofisticados métodos de monitoreo en línea que miden los atributos de los gránulos y tabletas dinámicamente. La Tabla 9 a
continuación resume los parámetros del proceso y sus correlaciones cualitativas y cuantitativas con varios atributos de gránulos para
diferentes granuladores.

10. Conclusiones

La granulación húmeda centrada en aplicaciones farmacéuticas ha sido revisada exhaustivamente con referencia a diversos aspectos
como tecnologías de granulación, herramientas de caracterización, estudios de modelado y simulación, cinética, control de procesos y
ampliación de escala. Se puede entender que el proceso de granulación es altamente complejo en términos de un gran número de
variables que afectan el proceso y la gran cantidad de atributos que se desean del producto. Si bien se han realizado considerables
esfuerzos de investigación centrados en los aspectos mencionados anteriormente en las últimas décadas, es necesario abordar pocos
desafíos que se presentan en la sección anterior.

- Se necesitan más estudios sobre los procesos de granulación continua en términos de sistemas granuladores, control de procesos y
escalamiento, ya que la granulación farmacéutica hasta el momento se está ejecutando en modo discontinuo para mejorar la eficiencia y la
productividad.
- El enfoque ahora debe desviarse para aprovechar el potencial de los métodos de granulación no convencional como las granulaciones de
espuma, fundida, seca y de vapor, ya que no se han informado muchos estudios.
- Como el control del proceso, la ampliación, la cinética y el diseño del equipo dependen de la medición precisa y continua de los atributos de
gránulos y tabletas, es necesario desarrollar métodos de monitoreo en línea eficaces pero simples que se adapten a la mayoría de los
sistemas.
- Aunque los estudios de modelos matemáticos han evolucionado mucho desde PBM a los modelos acoplados, todavía hay un gran margen
para desarrollar modelos rigurosos pero simples que se ocupen de todas las complejidades del proceso de granulación.
- Estudios cinéticos integrales que involucran todos los pasos de granulación como la humectación y la nucleación; La aglomeración, el
crecimiento, el desgaste y la rotura deben realizarse para obtener una comprensión completa del proceso, el mecanismo y los factores de
control.
- Las metodologías rigurosas para escalar desde el laboratorio hasta los niveles industriales deben desarrollarse basándose en diferentes
criterios para diferentes granuladores, además de los convencionales, como el consumo de energía, la velocidad de la punta, el estrés, etc.,
utilizando técnicas de modelado y herramientas de caracterización eficaces.
- Correlaciones entre varios factores de entrada, material, proceso, equipo y atributos de salida. es necesario desarrollar gránulos y tabletas
para varios métodos de granulación que facilitarían el control y la ampliación del proceso.
- Si bien se han informado estudios cinéticos sobre el proceso de granulación, también se requieren más estudios sobre tabletas, lo cual es
importante para la industria farmacéutica.
- Como los aglutinantes desempeñan un papel crítico en el proceso de granulación húmeda, deben realizarse esfuerzos continuos para
identificar aglutinantes rentables y eficientes que funcionen bien incluso en pequeñas cantidades.