Universidad del Zulia

Facultad de Medicina
Escuela de Medicina
Ctedra de Farmacologa
Dra. Ana Graciela Siso de Serrano
Dr. Javier De La Hera
Marzo del 2004.
HISTAMINA
Es una amina que interviene en la respuesta alrgica inmediata y la respuesta inflamatoria; Regula la
secrecin cida del estmago y es un neurotransmisor central. Acta sobre 4 tipos diferentes de
receptores H
1
, H
2
, H
3
y H
4
almacenndose tanto en los mastocitos o clulas cebadas del tejido conjuntivo
(piel, mucosa del rbol bronquial e intestino), como en las clulas basfilas de la sangre, y ciertas neuronas
del SNC (Hipotlamos posterior)
Sntesis: A partir del aminocido histidina por accin de la L-histidina descarboxilasa.
Metabolismo: La histamina es metilada por accin de la histamina-N- metil-transferasa.
El producto la N-metil-histamina es transformado por la MAO a cido N- metil-imidazol-actico o sufre la
accin de una diaminooxidasa para transformarse en el cido imidazol-actico y al final su ribsido.
RECEPTORES HISTAMNICOS.
Pertenecen a la sper familia de receptores acoplados a protena G.
Receptores H
1
: Se encuentran acoplados a la fosfolipasa C y al ser activados, generan inositol trifosfato
(IP3) y diacilglicerol. El IP3 ocasiona liberacin de Ca
++
del retculo endoplsmico. En los territorios de
msculo liso, la liberacin de calcio genera la activacin de la cinasa de la cadena ligera de miosina,
calmodulina-dependiente.
La activacin de receptores H
1
, origina en el endotelio vascular adems de un incremento intracelular de
calcio, produccin de xido ntrico que activa la guanilato-ciclasa con posterior formacin de GMPc.
Tambin activa la fosfolipasa A2 que favorece la formacin de prostaciclina (vasodilatador).
En vas areas y tejido cardaco, la activacin de H1, incrementa la produccin de GMPc.
Localizacin de receptores H
1
: Membrana de clulas musculares lisas de vasos, bronquios, tracto
gastrointestinal, tejido de conduccin cardaco, algunas clulas secretoras, terminaciones de nervios
sensitivos y SNC.
Consecuencias de su activacin:
Vasodilatacin de arteriolas, metaarteriolas y esfnteres precapilares lo que conlleva a disminucin de la
resistencia perifrica y por ende de la presin arterial. Formacin de edema por extravasacin de lquido y
protenas plasmticas por incremento de la permeabilidad vascular, al actuar sobre las clulas endoteliales
de las venas postcapilares separndolas entre s. Reduccin de la conduccin AV. Broncoconstriccin.
Estmulo de terminaciones nerviosas sensitivas, lo que provoca sensaciones de prurito y dolor.
Reclutamiento de leucocitos circulantes. En el SNC: Vigilia, ansiedad e inhibicin del apetito, regulacin de
la ingestin de lquidos, temperatura corporal, secrecin de ADH, as como de la liberacin de ACTH, Beta-
endorfinas y prolactina en respuesta al estrs. Control de la percepcin del dolor y de la presin arterial as
como interacciones entre mecanismos dopaminrgicos e histaminrgicos en el sistema mesolmbico y su
relacin con los mecanismos de recompensa y refuerzo.
Receptores H
2
: Se encuentran acoplados a la activacin de la adenilciclasa y formacin de AMPc con
activacin de protencinasas AMPc-dependientes. Localizacin: Membrana de las clulas parietales de la
mucosa gstrica, clulas musculares lisas vasculares, clulas miocrdicas y del nodo SA, SNC, leucocitos
y en los propios mastocitos y clulas basfilas donde se comportan como autorreceptores.
Consecuencias de su activacin: Vasodilatacin que aparece con ms lentitud y es ms prolongada que
la mediada por H
1
. Efecto inotrpico y cronotrpico cardacos positivos. Aumento de la secrecin de
pepsina y cido clorhdrico estomacal. Inhibicin de la degranulacin de los eosinfilos. En el SNC
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regulacin de la ingestin de lquidos, temperatura corporal, secrecin de ADH, as como liberacin
inducida por el estrs de ACTH, Beta-endorfinas y prolactina. Control de la percepcin del dolor y de la
presin arterial, disminucin de la ansiedad inducida experimentalmente por activacin de receptores H
1 .
La
secrecin de vasopresina en respuesta a la deshidratacin est bajo la regulacin de histamina mediada
por receptores H
2
, mientras que la regulacin de la secrecin de aldosterona involucra tanto los receptores
H
1
como los H
2 .
Receptores H
3
: Tambin estn asociados a actividad de protenas G.
Al parecer tienen un papel esencialmente modulador de la liberacin de histamina y otros
neurotransmisores ( acetilcolina, norepinefrina, dopamina, serotonina). Por ejemplo la liberacin cerebro-
cortical de noradrenalina es inhibida por histamina va receptores H
3
. Se ha reportado tambin que la
activacin de receptores H
3
puede disminuir el tono colinrgico en corteza frontal y el hipocampo, lo que
implica que antagonistas H
3
como tioperamida pudieran representar una terapia alternativa para corregir
los dficit resultantes de hipofuncin colinrgica, sugiriendo un rol para histamina en los procesos de
memoria y aprendizaje. Tambin se ha sugerido que los receptores H
3
presinpticos heteroreceptores as
como receptores H
3
postsinpticos vasodilatadores, juegan un rol en la fisiopatologa de la migraa y la
isquemia cardaca.
Localizacin:
Pulmn, estmago, intestino, pncreas y principalmente en el sistema nervioso.
Receptores presinpticos H
3
(autoreceptores) se encuentran localizados en neuronas histaminrgicas del
SNC y en neuronas no histaminrgicas del SNA (heteroreceptores), situados en las fibras nerviosas
simpticas postganglionares y en neuronas dopaminrgicas, serotoninrgicas y noradrenrgicas del SNC,
desde donde modulan la liberacin de dichos neurotransmisores.
Receptor H
4
:
Estructural y farmacolgicamente relacionado con el receptor H
3
, con un perfil de expresin nico y
diferente rol fisiolgico pudiendo ser un objetivo teraputico en la regulacin de la funcin inmune,
particularmente con respecto a alergias y asma
Asociado a actividad de protenas G.
Localizacin: Clulas sanguneas mononucleares y tejidos con alta concentracin de clulas sanguneas
tales como mdula sea y pulmn. En el SNC, se expresa selectivamente en el hipocampo.
Frmacos
Inhibidores de la sntesis:
Inhibidor suicida: -fluor-metil-histidina, Bocresina y -metil-histidina que inhiben la histidina
descarboxilasa.
Agonistas histamnicos:
Agonistas H
1
: 2-metil-histamina, Betahistina, 2-(2-piridil)-etilamina y 2-(2-tiazolil)-etilamina. Utilidad:
Inyeccin testigo positiva en cutirreacciones. Evaluacin de hiperreactividad bronquial inespecfica.
Agonistas H
2
: Betazol, dimaprit, impromidina y 4 -(5)-metil-histamina Utilidad: Prueba de secrecin
gstrica.
Agonistas H
3
: Imetit, Immepip y BP-294 una pro-droga de (r)-metilhistamina. Utilidad: Experimental y
tratamiento del asma.
Antagonistas H
1
: Son antagonistas competitivos.
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Frmacos de 1
era
generacin:
Son altamente eficaces, sin embargo frecuentemente inducen sedacin y pueden afectar los procesos
cognoscitivos y de aprendizaje, afectar el estado de animo, disminuir la vigilia, capacidad de atencin y
desempeo psicomotor Acciones no especficas tipo quinidina o de anestsico local conducen a
cardiotoxicidad, especialmente en sobredosis, poniendo en peligro la vida de los pacientes. En altas dosis,
pueden tener efecto epileptgeno.
Etanolaminas: (Sedantes, con notable actividad antimuscarna)
Carbinoxamina.
Clemastina.
Difenhidramina (Benadryl)
Etilendiaminas: (Sedantes, con efectos adversos G.I)
Pirilamina.
Tripelenamina.
Alquilaminas. (Potentes, menor sedacin, efecto estimulante)
Clorferinamina. (Clorotrimetron)
Bromofeniramina. (Dimetane)
Piperazinas: (Anticinetsicos)
Hidroxizina
Ciclizina.
Meclizina (Bonadoxina)
Fenotiazinas: (Sedacin, efecto anticolinrgico y antiemtico)
Prometazina (Fenergan)
Frmacos de 2
da
generacin
Alquilaminas: Acrivastina (Duracin de su efecto: 8 horas)
Piperidinas:
Astemizol (Hismanal) ( Cardiotoxicidad Accin residual de larga duracin)
Terfenadina (Teldane) ( Cardiotoxicidad Accin residual de larga duracin)
Azatadina
Varios:
Cinnarizina (Stugeron)
: Igualmente eficaces pero con escasa penetracin central, por lo que escasamente producen sedacin,
sin efectos anticolinrgicos, generalmente adecuados para administrarlos dos veces al da o una sola dosis
diaria, con escasos efectos colaterales y pocas interacciones medicamentosas debidas a metabolismo
enzimatico (citocromo P450)
Loratadina (Claritine) y su metabolito activo Desloratadina
Cetirizina (Cetirina) Siete veces ms potente que loratadina Posee adems efecto antiinflamatorio
adicional debido a un efecto inhibitorio de la quimiotaxis de los eosinfilos. Eliminacin renal
predominantemente.
Fexofenadina: Metabolito activo de Terfenadina
De rpido inicio de accin, eliminado sin cambios por orina y heces. Presenta propiedades
antiinflamatorias ya que inhibe la exocitosis y produccin de citoquinas (IL-6) por macrfagos de pulmn
humano inducidas por histamina, modulando entonces la produccin por los macrofagos de mediadores
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proinflamatorios as como de inmunoreguladores. Muy utilizado en combinacin con pseudoefedrina de
liberacin prolongada en el tratamiento de la congestin nasal asociada a rinitis alrgica.
Mizolastina
Azelastina: Administracin tpica nasal.
Ebastina
Carebastina: Metabolito activo de Ebastina de uso tpico nasal y oftlmico.
Levocabastina Uso tpico nasal y oftlmico
Norastemizol : Metabolito activo de Astemizol, ms potente que el compuesto madre, sin su
cardiotoxicidad o interacciones medicamentosas.
Rupatadina Antihistamnico H
1
y antagonista del factor agregante plaquetario (PAF), inhibe la liberacin de
histamina y del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa).
Propiedades farmacolgicas
En reacciones de hipersensibilidad antagonizan la broncoconstriccin mediada por histamina. El
broncoespasmo anafilctico depende ms de mediadores como leucotrienos y factor activador plaquetario,
por lo que los antihistamnicos no son suficientemente efectivos en el tratamiento de dicha entidad
nosolgica. Solo parcialmente antagonizan la hipotensin y edema secundarios a la vasodilatacin
mediada por histamina ya que en esta existe tambin un componente H
2
.
Antagonizan El prurito y la contraccin intestinal cuando son producidos estrictamente por histamina.
Sedacin. Los antihistamnicos de primera generacin atraviesan la barrera hematoenceflica provocando
sedacin e hipnosis, variando dicho efecto segn el grupo de frmacos y los individuos. En nios y a veces
adultos, los de primera generacin an a dosis teraputicas pueden producir excitacin y agitacin. A
dosis txicas producen habitualmente estimulacin que puede llegar a activacin de focos epilpticos y/o
convulsiones.
Efectos anticolinrgicos: Los de primera generacin tienen efectos tipo atropina que en parte explican la
capacidad de contrarrestar el mareo por movimiento de algunos de estos frmacos. (Dimenhidrinato,
difenhidramina, derivados piperaznicos y prometazina)
Accin anestsica local: Algunos antihistamnicos (Prometazina) bloquean los canales de Na+ en las
membranas excitables. Pueden aumentar el perodo refractario cardaco y reducir la velocidad de
conduccin.
Efectos adversos:
SNC: Sedacin. Efecto aditivo con el alcohol y otros depresores del SNC. Mareos, tinnitus, incoordinacin,
diplopa, euforia, nerviosismo, insomnio, temblores. Estimulacin central y convulsiones a dosis txicas, los
de primera generacin
Gastrointestinales: Anorexia, nauseas, vmitos estreimiento o diarrea. Incremento del apetito que en
algunas personas ocasiona aumento de peso.
Efectos atropnicos: Xerostoma, retencin urinaria, los de primera generacin.
Taquicardia ventricular polimrfica Torsade de pointes: Terfenadina y Astemizol pueden prolongar el
intervalo Q-T por bloqueo de los canales de potasio rectificadores tardos, lo que ocurre a dosis elevadas
o en situaciones que se acompaan de disminucin del metabolismo heptico por enfermedad o
administracin concomitante de frmacos que inhiben las enzimas encargadas del metabolismo de estos
frmacos, tales como antibiticos macrlidos (Eritromicina y claritromicina) , antimicticos (Ketoconazol e
itraconazol) y antagonistas H
2
como Cimetidina. Para algunos autores loratadina y ebastina aunque en
menor proporcin pueden dar lugar a alteraciones del segmento Q-T, al alcanzar elevadas
concentraciones plasmticas por alguna de las circunstancias mencionadas.
Otros: Se han identificado efectos teratgenos de los compuestos piperaznicos, pero los estudios clnicos
extensos no han mostrado relacin entre su empleo y anomalas fetales en seres humanos. Aunque ni los
de primera o segunda generacin han sido incriminados como teratgenos, para algunos autores, los
antihistamnicos de segunda y tercera generacin deben evitarse durante el embarazo y la lactancia
Indicaciones teraputicas:
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Tratamiento sintomtico de diversas reacciones de hipersensibilidad inmediata. Rinitis, urticaria,
conjuntivitis. En anafilaxia sistmica y asma bronquial como coadyuvantes. Profilaxis cuando se
administran frmacos identificados como liberadores de histamina. (Compuestos yodados radio-opacos)
Resfriado comn: Solo aminoran la rinorrea y ms que todo por efecto anticolinrgico. Tratamiento de la
cinetosis (Dimenhidrinato) vmitos, (Meclizina) y vrtigo (Cinarizina).
Antagonistas de los receptores H
3
Tioperamida y Clobenpropit: inhibidores competitivos.
N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina (EEDQ): Inhibidor irreversible.
Actualmente de utilidad en estudios experimentales.
El bloqueo de los receptores H
3
se relaciona con efectos antidepresivos, tratamiento de desordenes
degenerativos asociados con funcin colinrgica alterada (Enfermedad de Alzheimer), inhibicin de
convulsiones inducidas por descargas elctricas en el ratn, as como supresin de la ingestin de
alimentos inducida por el pptido-yy
Inhibidores de la liberacin de histamina
1) Derivados de la Khellina:
Cromoglicato disdico (Cromo-Spray)
Nedocromilo
Profilcticamente impiden el bronco espasmo provocado por agentes alergnicos. Impiden la degranulacin
y liberacin de mediadores de los mastocitos, mostrando en la especie humana buena actividad en el tejido
pulmonar, pero no en la piel. Mecanismo de accin: Interferencia con el papel del calcio en el proceso de
liberacin de histamina en el mastocito pulmonar.
Otros productos:
Ketotifeno (Cosolve) Antihistamnico H
1
Azatadina, Mequitazina, Cetirizina (Zyrtec) Azclastina.
Farmacologa de la secrecin cida gstrica y de la ulceracin de la mucosa digestiva
a) Inhibidores de la secrecin cida gstrica:
Antihistamnicos H2
Inhibidores de la ATPasa H+ / K+
Anticolinrgicos
Antagonistas de gastrina
b) Neutralizantes de la secrecin cida:
Anticidos
c) Protectores de la mucosa:
Sales de bismuto coloidal
Sucralfato
Anlogos de las prostaglandinas
Acexamato de zinc
d) Erradicacin del Helycobacter pylori
Antagonistas de los receptores H2
Cimetidina (Tagamet) Ranitidina (Zantac) Famotidina (Sintiabyl) Nizatidina (Axid) Roxatidina,
,Ebrotidina, IT-O66 , FRG-8813 .
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Propiedades farmacolgicas:
Mecanismo de accin: Inhiben la secrecin de cido gstrico desencadenada por histamina y agonistas
H2 de una manera competitiva. Tambin inhiben la secrecin de cido desencadenada por gastrina y en
menor grado por los agonistas muscarnicos. Inhiben tanto la secrecin basal y nocturna, como la
estimulada. Adems la inhibicin de la secrecin cida por estas drogas incrementa la eliminacin
degenerativa de las clulas parietales as como la produccin de clulas pre-parietales, lo que conduce a
una rpida recuperacin de la poblacin de dichas clulas.
Ranitidina, nizatidina y roxatidina son 4 -10 veces ms potentes que cimetidina, siendo famotidina la ms
potente de todas, la cual es 7,5 veces ms potente que ranitidina.
Ranitidina y nizatidina tienen adems de accin antisecretoria, actividad procintica, la que parece ser
mediada por efecto directo sobre receptores colinrgicos de la musculatura lisa, o por efecto indirecto,
incrementando la transmisin colinrgica.
Cimetidina, ranitidina, famotidina y roxatadina inhiben la funcin plaquetaria (En menor grado que aspirina),
siendo dicho efecto ms notorio con los dos ltimos antagonistas H2.
Famotidina adems de su gran potencia antisecretora, tiene efecto antioxidante, protector contra especies
activas de oxgeno y de peroxidacin lipdica, mediadores de la patologa gstrica inducida por AINEs y el
etanol . De hecho se reporta similar eficacia de famotidina y misoprostol en la gastropata mediada por
AINEs.
Nizatidina adems de su efecto antisecretorio, tiene actividad procintica comparable a la de cisapride,
siendo este efecto evidente antes de una hora, luego de la administracin de las dosis utilizadas
comnmente en la practica clnica. Esta actividad procintica es consecuencia de una inhibicin no
competitiva de la acetil-colinesterasa, pudiendo dicha actividad hacerla particularmente til en el
tratamiento del reflujo gastroesofgico.
Se caracteriza tambin nizatidina por no ser metabolizada por el hgado y no inhibir ninguna de las
isoformas CYP del complejo enzimtico citocromo P450.
Roxatidina es un antagonista H2 de 6 anillos en su estructura qumica, a diferencia de cimetidina,
ranitidina o famotidina las cuales estn constituidas por cinco anillos. Se ha reportado que roxatidina, puede
ser particularmente til en el tratamiento de pacientes con ulcera duodenal resistente a terapia con
antagonistas H2 de 5 anillos. Este antagonista H2, adems de su accin antisecretora, exhibe efecto
citoprotector dado que estimula la sntesis y secrecin de mucina por las clulas de la mucosa GI, efecto
mediado por oxido ntrico y no relacionado con el bloqueo de receptores H2.
Se ha reportado que roxatidina pudiera potenciar el bloqueo neuromuscular inducido por d-tubocurarina,
pancuronio o el aminoglicosido kanamicina.
Ebrotidina combina accin antisecretora con efecto citoprotector de la mucosa, consecuencia de su accin
sobre la actividad proliferativa de las clulas epiteliales y de modificar las propiedades fisicoqumicas del
moco gstrico, principalmente su contenido en sulfomicinas y fosfolpidos. Ebrotidina incrementa la
hidrofobicidad del moco, la mucina de alto peso molecular responsable de mantener la integridad del gel
mucoso gstrico, su capacidad bloqueadora de hidrogeniones, as como su actividad anti Helycobacter
Pylori.
El efecto citoprotector de Ebrotidina se debe a que esta droga estimula la secrecin de moco gstrico,
incrementa la adherencia del gel mucoso y aumenta el flujo sanguneo a nivel de la mucosa ,
probablemente por incremento de la formacin de prostaglandinas E
2
(PGE
2
) y oxido ntrico (NO).
Ebrotidina por lo tanto al mejorar las cualidades protectoras del moco gstrico, incrementa la defensa
inherente de la mucosa gstrica.
La integridad del epitelio gstrico es comprometida por los efectos indeseables del lipopolisacrido de la
pared celular del H. Pylori as como por interacciones de los receptores de las clulas epiteliales con
protenas de la matriz extra-celular, glicoprotenas de la cubierta mucosa, as como pptidos bioctivos del
Helycobacter. Ebrotidina manifiesta actividad contra el Helycobacter Pylori interfiriendo con receptores de
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superficie de las clulas epiteliales, inhibiendo ureasas, lipasas y proteasas de la bacteria y oponindose a
los efectos nocivos de sustancias relacionadas con el Helycobacter , como lipopolisacridos y amonaco.
Al respecto tenemos que ebrotidina revierte la inhibicin del receptor gstrico de somastotatina por el
lipoplisacarido de la pared celular del Helycobacter Pylori, restaurando as el efecto regulador de
somatostatina sobre la secrecin cida gstrica.
Por otro lado ebrotidina es capaz adems de proteger contra la apoptosis de las clulas epiteliales
inducida por etanol o antiinflamatorios no esteroideos , estando dicha apoptosis mediada por un incremento
del TNF-alfa.
Ebrotidina por su efecto citoprotector es mas efectiva que ranitidina en la prevencin y curacin de lesiones
experimentales gstricas, aunque ambas son equipotentes en su accin antisecretoria.
Ebrotidina tiene una rpida absorcin, con un I max de 2 horas, siendo su vida media de eliminacin de
13,9 a 20,3 horas.
Caractersticas farmacocinticas: En conjunto su absorcin por va oral es buena, siendo Nizatidina la de
mayor biodisponibilidad por va oral (90%). Los alimentos no reducen su absorcin, pero si lo hace la
administracin concomitante de sucralfato o anticidos.
Se eliminan por metabolismo heptico y excrecin renal. Famotidina y Nizatidina son las que dependen
ms de la funcin renal para su eliminacin (Nizatidina no es metabolizada por el hgado).
Existen preparados comerciales para uso endovenoso de cimetidina y ranitidina.
Reacciones adversas e interacciones:
a) Desarrollo de tolerancia.
b) Hipersecrecin cida de rebote tras tratamientos de 4 semanas o ms.
El nuevo frmaco experimental FAG-8813, no presenta este efecto colateral.
c) Efectos sobre el SNC: Cefalea, delirio , confusin, alucinaciones, irritabilidad, etc.
d) Efectos endocrinos: Cimetidina ocupa los receptores andrognicos desplazando a la
dihidrotetosterona, pudiendo provocar una accin anti-andrognica, que en tratamientos prolongados, se
manifiesta en forma de prdida de la libido o impotencia. Tambin puede estimular la secrecin de
prolactina, dando lugar ocasionalmente a ginecomastia y/o galactorrea. (Dosis altas, tiempo prolongado)
Inhibe adems la hidroxilacin del estradiol catalizada por la citocromo P450, incrementando su
concentracin plasmtica.
e) Efectos sobre la sangre y sistema inmune: La utilizacin de cimetidina, ranitidina y famotidina se ha
relacionado con la aparicin de neutropenia, anemia, trombocitopenia y pancitopenia con escasa
frecuencia.
Algunos estudios clnicos resean un incremento en la respuesta inmunitaria con cimetidina, dada la
existencia de receptores H2 en los linfocitos T supresores.
f) Interacciones medicamentosas: La cimetidina inhibe la actividad del citocromo P450 CYP3A, de modo
que retarda el metabolismo de muchos frmacos, prolongando su vida media. Por ejemplo: Fenitoina,
teofilina, fenobarbital, ciclosporina, benzodiazepinas, propranolol, bloqueadores de la entrada de calcio,
sulfonilureas, warfarina, imipramina, etc. Famotidina, nizatidina (que no interactuan con las isoenzimas del
citocromo P450) y ranitidina, son alternativas a cimetidina cuando no es deseable inhibicin del complejo
enzimtico P450 CYP 3A4.
Perfiles de inhibicin de las isoenzimas del citocromo P450:
CYP1A2 : Cimetidina >> Ranitidina = Ebrotidina
CYP2D6 : Cimetidina >>>Ranitidina = Ebrotidina
CPY3A4/5 Ebrotidina > Cimetidina >>>Ranitidina
La inhibicin de la CPY3A4/5 por ebrotidina es de tipo competitivo.
Cimetidina, ranitidina y nizatidina inhiben la alcohol deshidrogenasa gstrica, en forma no competitiva,
incrementando la concentracin plasmtica del alcohol.
La administracin concomitante de anticidos o sucralfato disminuyen la absorcin de los antagonistas H2
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g) Toxicidad heptica y renal: La administracin de ebrotidina parece estar relacionada con una rara e
impredecible aparicin de severa lesin heptica aguda, mediada aparentemente por mecanismos
metablicos idiosincrticos. Tambin se han reportado casos de dermatitis alrgica. Su mercadeo fue
prohibido en Espaa en 1998.
Se ha reportado tambin hepatotoxicidad luego de la administracin de antagonistas H2 con reacciones
colestsicas, hepatocelulares y mixtas, generalmente reversibles, siendo ms frecuentes con el uso de
ranitidina.
Por otro lado se han reportado raros casos de nefritis intersticial aguda asociados a terapia con
bloqueadores H2, ms frecuentemente con la administracin de cimetidina, la cual comnmente da lugar a
moderada elevacin de los niveles sricos de creatinina.
h) Falsos negativos en el test respiratorio de urea en la deteccin del Helicobacter Pylori: Los PPIs
tambin pueden dar lugar a estos falsos negativos. En ambos casos, la administracin de citrato antes y al
momento de la administracin de urea.14C disminuye la frecuencia de falsos negativos. Se recomienda
suspender el tratamiento con antagonistas H2, dos semanas antes de realizar el test respiratorio.
i) Incremento del riesgo de adenocarcinoma cardioesofgico en pacientes con reflujo gastroesofgico.
Usos teraputicos de los antagonistas H2:
lcera gstrica y duodenal.
Prevencin de las complicaciones asociadas al uso de los AINEs: Altas dosis de famotidina,
omeprazol y misoprostol son drogas de primera lnea.
Prevencin y tratamiento del sangrado de las ulceras GI por estrs: La administracin de drogas
inhibidoras de la produccin de cido para este cometido, se basa en la hiptesis de que la actividad de la
pepsina es dependiente del PH y que la formacin y lisis del coagulo depende del PH luminal. Se utilizan
anticidos, sucralfato, antagonistas H2 e inhibidores de la bomba de protones (PPIs). Ranitidina es ms
eficaz que sucralfato y los PPIs ms eficaces que los bloqueadores H2.
Reflujo gastro-esofgico: Siendo necesario indicar mltiples dosis diarias.
Urticaria aguda: Pueden ser de utilidad, aliviando el prurito sin sedacin concomitante.
Perdida de peso y mantenimiento de la perdida de peso. Tratamiento intermitente con cimetidina en
combinacin con dieta y ejercicio ha sido reportado como exitoso en el tratamiento de la obesidad. En
general los antagonistas H2 (nizatidina) han demostrado controlar el apetito en pacientes con sobrepeso,
as como en prevenir o reducir la ganancia de peso asociada al tratamiento de pacientes esquizofrnicos
con olanzapina.
Prevencin de metstasis en pacientes con cncer colo-rectal. Cimetidina y no as los otros
antagonistas H2, bloquea la adhesin de las clulas tumorales al endotelio, mediante regulacin en menos
de la expresin en la supeficie celular de selectinas-E en las clulas endoteliales, un ligando para los
antgenos de Lewis de las clulas tumorales.
Inhibidores de la H+/ k+ ATPasa o inhibidores de la bomba de protones:
Omeprazol (Losec, Omevax)
Lansoprazol (Ogastro)
Pantoprazol
Rabeprazol
Esomeprazol
Actan selectivamente sobre el eslabn final del proceso de secrecin cida gstrica, la ATPasa H+/ K+.
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Son bases dbiles que tras su absorcin en el intestino delgado y su paso a la sangre, alcanzan la clula
parietal atravesando las membranas biolgicas fcilmente ya que no estn ionizadas a los valores de PH
fisiolgicos. Sin embargo en un medio cido, como el existente en el canalculo secretor, se ionizan,
quedando atrapadas en la luz del canalculo al no poder retornar al interior de la clula parietal.
Realmente son prodrogas que sufren conversin, en el medio cido, a un compuesto activo (el derivado
sulfenamida). Este compuesto forma uniones disulfuro con los residuos cistena de la cadena alfa del sector
luminal de la ATPasa H+ / K+ originando el complejo inhibitorio. Se trata por lo tanto de una inhibicin no
competitiva irreversible, no necesitndose mantener una concentracin plasmtica sostenida de estos
frmacos, ya que la duracin de su accin depende de la semivida de la enzima que es de unas 18 horas.
La larga duracin de accin de estos compuestos es consecuencia entonces del lento recambio de las
molculas de la ATPasa K+ / H+ de las clulas parietales.
Omeprazol. lansoprazol, pantoprazol y rabeprazol vienen para ser administrados por va oral. Existe
presentacin parenteral (endovenosa) de omepraxol y pantoprazol.
Omeprazol y lansoprazol se encuentran disponibles para administracin oral en forma de cpsulas de
liberacin sostenida, ya que los destruye el contenido cido del estmago, absorbindose con rapidez en
el duodeno. Las dosis de 20mg de omeprazol y 30mg lansoprazol son teraputicamente equivalentes;
aunque algunos autores reportan mayor inhibicin cida y menor variabilidad individual con lansoprazol.
Omeprazol el primero de los PPIs, es con el que ms frecuentemente se presentan interacciones con
otras drogas por inhibicin del citocromo P450. Viene disponible en presentacin para uso parenteral.
Lansoprazol y su derivado AG-1789 inhiben en una forma dosis dependiente la cadena respiratoria del
Helycobacter Pylori, con disminucin de sus niveles celulares de ATP. Sin embargo a pesar de una mayor
actividad in vitro anti HP de lansoprazol que los otros PPIs, no parece haber una mayor eficacia clnica de
dicho medicamento.
Pantoprazol : Cimetidina, ranitidina (antagonistas H2) y pantoprazol vienen en presentaciones para uso
endovenoso. Pantoprazol es superior a los antagonistas H2 parenterales dado que no se desarrolla
tolerancia a sus efectos supresores de la acidez gstrica, adems de no requerirse ajuste de las dosis en
pacientes con insuficiencia renal. Contrario a cimetidina y ranitidina endovenosas que tienen efecto
inotrpico y cronotrpico negativos, pantoprazol es bien tolerado y tiene adems la ventaja de carecer de
importantes interacciones medicamentosas, dado que no interfiere con el sistema enzimtico citocromo
P450.
No se requiere hacer ajuste de dosis al pasar de administracin oral a endovenosa y viceversa. Tampoco
se requiere ajuste de dosis en pacientes ancianos, o pacientes con insuficiencia renal o con leve a
moderada insuficiencia heptica.
Por otro lado, pantoprazol y rabeprazol se caracterizan por un comienzo de accin ms rpido y un mayor
efecto sobre el PH gstrico que los otros PPIs, lo que se traduce en un ms rpido y mejor alivio de los
sntomas, en el tratamiento de la ulcera pptica.
Rabeprazol : El ms potente y de ms rpido inicio de accin de los PPIs.
Tiene propiedades clnicas anti H. Pylori no relacionadas a su capacidad de aumentar el PH gstrico, as
como efecto citoprotector aparentemente mediado por oxido ntrico. Se ha reportado que su actividad
antibacteriana contra el Helycobacter Pylori es superior a la de omeprazol o lansoprozol. Al igual que
pantoprazol presenta menos interacciones medicamentosas que omeprazol y lansoprazol.
Rabeprazol es extensamente metabolizado por el hgado, va citocromo P450, siendo sus metabolitos
excretados en la orina. Su biodisponibilidad no es alterada por la administracin concomitante de comida o
anticidos.
Esomeprazol: Nuevo antagonista H2, ismero de omeprazol, aparentemente ms efectivo en disminuir la
acidez gstrica que omeprazol, lansoprazol y pantoprazol.
Efectos adversos:
Dra. Ana Siso de Serrano, Dr. Javier Fe La Hera, Histamina
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Infrecuentes, casi siempre transitorios y de intensidad moderada. Los ms frecuentes son diarrea, nuseas,
mareo y jaqueca, as como algunos casos de erupciones cutneas. Aparentemente lansoprazol provoca
diarrea con mayor frecuencia, sobre todo en pacientes ancianos.
Interacciones medicamentosas:
Los antagonistas H2, PPIs, y agentes procineticos tipo cisapride, sufren metabolismo por el sistema P450
(CYP) presente en el hgado y tracto gastrointestinal. Los inhibidores de la bomba de protones
gastroparietal lansoprazol, omeprazol y pantoprazol son primariamente metabolizados por una enzima
genticamente polimrfica, CPY2C19, ausente en aproximadamente 3% de los caucsicos y 20% de los
asiticos. Estas drogas pueden interactuar con CYP3A, pero en menor extensin, dando lugar a inhibicin
del metabolismo de Fenitoina, diazepam y warfarina (principalmente omeprazol y lansoprazol)
La administracin concomitante de antagonistas H2 reduce su eficacia ya que la mayor efectividad del
frmaco se logra cuando la secrecin cida est estimulada.
Falsos negativos del test respiratorio de urea.
Septiembre 2009