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REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA
UNIVERSIDAD DEL ZULIA
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS
CATEDRA DE FARMACOLOGIA

ANUAL 2014

MACROLIDOS
Los macrólidos constituyen un grupo de antibióticos estrechamente relacionados, de naturaleza
básica, poco hidrosolubles, con una estructura química común representada por un anillo lactónico
macrocíclico, el cual tiene acoplado dos aminoazúcares. El antibiótico prototipo es la Eritromicina, el
cual se obtiene del cultivo de Streptomices erythreus. Los restantes miembros del grupo,
Azitromicina, Claritromicina, Roxitromicina, se derivan de la Eritromicina, por modificaciones del
anillo lactónico. Las modificaciones estructurales mejorar la estabilidad en medio ácido, su
penetración en tejidos y amplían su espectro.
Telitromicina (cetólido) es también un derivado semisintético de la Eritromicina, que posee actividad
contra algunas cepas resistentes a macrólidos, ya que los cambios en su estructura hacen que sea
menos susceptible a los mecanismos de resistencia mediados por metilasa (erm) y por expulsión o
salida (mef o msr). Las diferencias más importantes, que condicionan su actividad antibacteriana y
sus características farmacocinéticas, son la falta del azúcar L-cladinosa en la posición 3 y la
subsiguiente oxidación del 3-hidroxilo a un grupo cetónico funcional y un carbamato sustituido entre
C11 y C12.
CLASIFICACION
Desde el punto de vista químico, de acuerdo con el número de átomos del anillo macrolactónico
cabe considerar tres grupos de interés clínico:
- Los que poseen un anillo lactónico de 14 átomos: Eritromicina, Claritromicina, Roxitromicina.
- Los que poseen un anillo lactónico de 15 átomos: Azitromicina.
- Los que poseen un anillo lactónico de 16 átomos: Espiramicina.
MECANISMO DE ACCIÓN
Inhiben la síntesis proteica al unirse de manera reversible a las subunidades ribosómicas 50S de la
bacteria. Inhiben la fase de translocación, bloqueando la reacción de translocación del aminoacilo y
la formación de complejos de inicio. Los Macrólidos usualmente son bacteriostáticos, pero pueden
ser bactericidas según su concentración en el medio, el microorganismo, la densidad de población
bacteriana y la fase de crecimiento, teniendo un efecto dependiente de tiempo. Suelen ser más
activos a ph alcalino.
El sitio receptor de los macrólidos está ubicado muy próximo al sitio receptor de Cloranfenicol y
Lincosaminas, por lo que estos tres grupos de antibióticos no deben administrarse conjuntamente,
pues se antagonizan.
Telitromicina tiene el mismo sitio de acción, la diferencia principal entre los dos es que las
modificaciones estructurales en la telitromicina neutralizan los mecanismos de resistencia comunes
que hacen que los macrólidos sean ineficaces. A diferencia de los macrólidos su actividad es
dependiente de concentración.
ESPECTRO ANTIMICROBIANO
El espectro antimicrobiano de la Eritromicina sigue siendo considerado representativo de los
macrólidos; con respecto a ella se comparan los otros miembros del grupo.
GRAMPOSITIVOS

GRAMNEGATIVOS

ANAEROBIOS

OTROS

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COCOS
S.
aureus
(SAMS)
Str. pyogenes
Str.pneumoniae
(Pen-S o Pen-RI)

BACILOS
C. diphtheriae
L.
monocytogenes
Erisipelotrix

COCOS
N. gonorrhoeae
N. menigitidis*
M. catarrhalis

BACILOS
H. influenzae*
H. ducreyi
C. jejuni
P. multocida
L. pneumophila
Str. moniliforme
B. pertussis

A. israeli
Peptococos
Peptoestreptococos
Cl. perfringes
F. nucleatum
Bacteroides sp.
(no B.fragils)

B. burdogfer
B. recurrentis
U. urealiticum
Ch. tracomatis
Ch.
pneumoniae
Ch. psittaci
M. pneumoniae
M. kansasii**
M. avium**

*poca actividad contra H. Influenzae y N menigitidis, **sensibilidad variable

Es inactiva contra S. aureus meticilino resistente (SAMR), Enterococcus, bacilos entéricos
gramnegativos, B. fragilis.










Claritromicina y Azitromicina tienen moderada actividad contra H. influenzae, siendo más activa a
la Azitromicina: sin embargo, ninguno de los dos es primera elección, ya que su actividad es
menor que la de los betalactámicos o FQ.
Claritromicina es un poco más potente que eritromicina contra cepas sensibles de estreptococos.
Claritromicina tiene moderada actividad contra N. gonorrhoeae.
Azitromicina es menos activa que eritromicina y claritromicina contra grampositivos (estafilococos
y estreptococos), y un poco más activa contra H. influenzae y especies de Campylobacter.
Claritromicina y Azitromicina muestran actividad satisfactoria contra M. catarrhalis, especies de
Chlamydia, L. pneumophila. B. burgdorferi. M. pneumoniae y H. pylori.
Claritromicina y Azitromicina tienen mayor actividad contra M. avium que eritromicina, y contra
algunos protozoarios como Toxoplasma gondii, Cryptosporidium y especies de Plasmodium.
Claritromicina tiene actividad satisfactoria contra M. leprae.
Telitromicina: espectro semejante al de la azitromicina y claritromicina. Su capacidad para
soportar muchos mecanismos de resistencia contra macrólidos incrementa su actividad contra S.
pneumoniae y S. aureus resistentes a macrólidos,
Roxitromicina: Espectro similar al de Eritromicina. Menor actividad contra estreptococos y
anaerobios. Tiene actividad contra Toxoplasma, Cryptosporidium y algunas cepas de M. avium.
Espiramicina: Espectro similar al de Eritromicina pero su actividad es unas 8 veces menor.
Ningún macrólido es activo contra SAMR, ni sobre enterococos.

EFECTO DEL PH SOBRE LA ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA.
El pH ejerce un efecto importante sobre la actividad de los principales macrólidos, teniendo mayor
actividad antimicrobiana a pH alcalino. Cuando el pH es de aproximadamente 6.0 o menor, la
fracción ionizada de estos medicamentos es mayor, por lo cual disminuye la cantidad de fármaco
que puede atravesar las membranas bacterianas y en consecuencia la actividad antimicrobiana
disminuye considerablemente, aumentando en forma importante la CIM. El más afectado por el pH
ácido es la azitromicina, la cual se muestra más activa cuando el pH es mayor de 7,4.
MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA.
La resistencia a los macrólidos suele ser consecuencia de alguno de los siguientes mecanismos:
1) Salida del fármaco por algún mecanismo de bombeo activo (bomba de eflujo): codificado por
mrsA, mefA o mefE en los estafilococos, estreptococos del grupo A y neumococos
respectivamente.
2) Protección ribosómica por:

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a. La producción constitutiva o inducible de las enzimas metilasas que modifican el sitio de acción
en el ribosoma y disminuyen la unión del fármaco (mediada por la expresión de ermA, ermB y
ermC, que codifican el punto ribosómico de acción y disminuyen la unión con el fármaco). Dado
que las lincosamidas y la estreptogramina de tipo B comparten el mismo sitio ribosómico de
unión, la expresión constitutiva de erm confiere resistencia cruzada a los tres tipos de
antibacterianos (fenotipo MLSB, Macrólidos-Lincosamidas-Estreptogramina B). Si la resistencia
proviene de la expresión inducible de erm, surgirá resistencia a los macrólidos que son
inductores de erm, pero no a las lincosamidas o estreptogramina B que no son inductoras.
b. Mutaciones cromosomales que alteran la subunidad 50S ribosomal (presente en especies de
Campylobacter, micobacterias y cocos grampositivos.
3) Hidrólisis de macrólidos por esterasas y fosforilasas bacterianas, producidas por
Enterobacteriaceae.
La resistencia cruzada es completa entre la eritromicina y los otros macrólidos
La introducción de la función 3-ceto convierte un macrólido inductor de metilasa en un cetólido,
telitromicina, que no es inductor de metilasa, dicha fracción también impide la salida del fármaco por
la bomba de eflujo, tal vez porque genera un sustrato menos deseable. La sustitución en el punto
C11-C12 de la telitromicina intensifica la unión al sitio de acción en el ribosoma, incluso si dicho sitio
está metilado (interacción adicional con el ribosoma).
Muchas bacterias gramnegativas (enterobacterias) son intrínsecamente resistentes debido a la
dificultad de los macrólidos de atravesar la membrana externa.
FARMACOCINETICA.
Todos los macrólidos pueden ser administrados por vía oral. En algunos países existen preparados
endovenosos de Eritromicina y Azitromicina; ambos son altamente irritantes para el endotelio
vascular, de tal manera que deben ser administrados altamente diluídos en solución fisiológica o
dextrosa al 5%, y en forma lenta.
ERITROMICINA
Administración Oral y endovenosa. La Eritromicina base se absorbe de manera incompleta pero
adecuada en la porción superior del intestino delgado (duodeno y yeyuno). Los alimentos interfieren
con su absorción. Es inactivada por el ácido estomacal y por ello se expende en tabletas con
cubierta entérica o en la forma de éster. Los ésteres de eritromicina base (estearato, estolato,
etilsuccinato o propionato) han mejorado su estabilidad en ácidos, y los alimentos alteran en menor
grado su absorción. El estolato de eritromicina es el preparado oral de mejor absorción. El
preparado de estolato está contraindicado en mujeres embarazadas por su mayor tendencia a la
producción de ictericia colestásica. El lactobionato y gluceptato de eritromicina se administran por
vía EV (en países donde está disponible). No deben administrarse por vía IM porque es muy
dolorosa. Difunde con facilidad y alcanza actividad antibacteriana casi en todos los sitios, excepto
SNC. Unión a proteínas: eritromicina base: 70-80%, estolato: 96%. Cruza la placenta y es excretada
por la leche materna. Se metaboliza en hígado y se elimina por vía biliar. Sólo 2 a 5% de la forma
activa se excreta por la orina (no requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal). Vida media de
eliminación: 1.6h.
AZITROMICINA
Administración Oral y endovenosa. La Azitromicina oral se absorbe de forma rápida y se distribuye
en forma amplia en todo el organismo excepto en SNC. La administración de antiácidos que
contiene hidróxido de Al y Mg retardan su absorción, pero no su biodisponibilidad general. No debe
administrar conjuntamente con alimentos (debe administrarse 1 hora antes o 2 horas después de las

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comidas). Unión a proteínas: 50%. Vida media de eliminación: 40-68 horas. Estas propiedades
exclusivas permiten la dosificación una vez al día y el acortamiento de la duración del tratamiento en
muchos casos (p.e. una sola dosis de 1gr de azitromicina para el tratamiento de la cervicitis y
uretritris por especies de Chlamydia, es tan eficaz como un ciclo de 7 días de doxiciclina).
Experimenta moderado metabolismo hepático hasta la formación de metabolitos inactivos. Excreción
por bilis principalmente. Solo el 12% del fármaco es eliminado por orina en su forma original. No se
necesita ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal o hepática.
CLARITROMICINA
Administración Oral y endovenosa. Se absorbe con rapidez de las vías gastrointestinales después
de ingerida, pero el metabolismo hepático de primer paso disminuye su biodisponibilidad a 50-55%.
Tiene mejor estabilidad en ácido y se absorbe mejor que la eritromicina. Los alimentos no interfieren
con su absorción (los preparados de liberación prolongada deben ingerirse con alimentos para
mejorar su biodisponibilidad). Se distribuye en forma amplia (también su metabolito activo). Unión a
proteínas: 40-70%. Es metabolizada en hígado dando lugar a diferentes metabolitos, de los cuales
el más activo es el 14-hidroxi. Se elimina por mecanismos renales y extrarrenales. Vida media de
eliminación: 3-7h (claritromicina) y 5-9h (14-hidroxiclaritromicina). 20 a 40% se elimina en estado
original por orina, 10-15% en forma de hidroxiclaritromicina. Se requiere ajuste de dosis en
pacientes con una depuración de creatinina menor de 30ml/min.
ROXITROMICINA
Administración Oral. Es el macrólido de mayor biodisponibilidad (72%-85%). Su vida media (10,5h)
es más larga que la de Eritromicina y Claritromicina, pero menor que Azitromicina. Es metabolizada
en un 85% por el hígado y eliminada mayormente por bilis y heces. La excreción urinaria puede ser
hasta del 10%. Puede ser dosificada en una o dos dosis diarias.
CETOLIDO: TELITROMICINA:
Administración Oral. Buena absorción oral. Biodisponibilidad cerca del 60%. Se une 60-70% a
proteínas séricas, sobretodo albúmina. Penetra muy bien en casi todos los tejidos. Vida media: 9.8h.
Metabolismo hepático. Excreción biliar y renal (12.7% de la dosis se excreta sin modificar por orina).
En presencia de insuficiencia renal grave, y en especial en pacientes con afectación hepática
coexistente, debe reducirse la dosis.
USOS:
– Difteria: Eficaces en infecciones agudas (eritromicina) y para erradicar el estado de portador
(cualquier macrólido). No modifican la evolución de una infección aguda por Corynebacterium
diphteriae o el riesgo de complicaciones, en cuyo caso está indicada la antitoxina.
– H. ducreyi: Azitromicina (o Ceftriaxona)
– Gastroenteritis por C. jejuni: Eritromicina
– Neumonía por L. pneumophila: Azitromicina o eritromicina y por M. pneumoniae.
– Tosferina: Eritromicina es el fármaco más indicado para tratar pacientes con enfermedad
causada por B. pertussis y para la profilaxis postexposición de contactos íntimos. Azitromicina y
Claritromicina también son eficaces (en fase temprana, eritromicina acorta la duración el
trastorno, pero tiene escasa influencia en la fase paroxística, sin embargo puede reducir el
número de microorganismos en la faringe y disminuir el riesgo de complicaciones secundarias).
– M. avium: Profilaxis y tratamiento de la infección diseminada en enfermos con SIDA:
Claritromicina o Azitromicina, no como monoterapia (+ Etambutol ± Rifampicina).
– Infección por H. pylori: Claritromicina (+ Amoxicilina + Omeprazol)
– Infecciones por Ch. trachomatis: Azitromicina.
– Como tratamiento alternativo en infecciones por: B. recurrentis: Eritromicina, U. urealyticum:
Eritromicina, Claritromicina o Azitromicina, Neumonía por Ch. pneumoniae: Claritromicina,

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Azitromicina o Eritromicina (en sustitución de Doxiciclina cuando esta esté contraindicada, que
es tratamiento de primera elección en dichas infecciones).
– Usos profilácticos: Eritromicina es una alternativa para la profilaxis de recidivas de fiebre
reumática en individuos alérgicos a la penicilina.
Dado el riesgo sustancial de hepatotoxicidad grave con el uso de telitromicina, esta deberá utilizarse
solo en situaciones en que brinde ventaja sustancial en relación con tratamientos menos tóxicos.
REACCIONES ADVERSAS.
Este grupo de antibióticos se caracteriza por su escasa toxicidad. Se han repoprtado los siguientes
efectos adversos:
– Hepatotoxicidad: el efecto adverso más notable es la hepatitis colestásica (causada sobretodo
por el estolato de eritromicina), caracterizado por náuseas, vómitos y cólicos abdominales al
inicio. Luego surge ictericia, con o sin fiebre, leucocitosis, eosinofilia y elevación de
transaminasas. La sintomatología desaparece al suspender el tratamiento. Puede deberse a una
reacción de hipersensibilidad al éster estolato, particularmente en mujeres embarazadas, en
cuyo caso debe administrarse bajo la forma de Estearato. La hepatotoxicidad también se ha
observado con claritromicina y azitromicina con una frecuencia menor. Se ha reportado
hepatotoxicidad grave con el uso de telitromicina, debido a ello se utiliza sólo en circunstancias
que brinde una ventaja clara en comparación con otros fármacos.
– Trastornos gastrointestinales: la administración de eritromicina a altas dosis se acompaña de
molestias epigástricas intensas. Puede producir: náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal
tipo cólico (incluso con el uso EV). Eritromicina estimula la motilidad de vías GI al actuar en los
receptores de motilina. Las manifestaciones GI dependen de la dosis y aparecen con mayor
frecuencia en niños y adultos jóvenes. Claritromicina, Azitromicina y Telitromicina pueden causar
molestias GI pero en menor intensidad.
– Tromboflebitis (los de administración EV) su incidencia disminuye si se administran en forma
lenta: 60min eritromicina, 2-3h azitromicina.
– Prolongación de QT y arritmias ventriculares (eritromicina, claritromicina y telitromicina). Muchos
de los casos reportados tienen factores de riesgo subyacente: sindrome del QT prolongado,
hipokalemia, hipomagnesemia, bradicardia o ingesta concomitante de algunos antiarrítmicos,
como: procainamida o amiodarona.
– Reacciones de hipersensibilidad: Fiebre, eosinofilia y erupciones cutáneas (desparecen al
suspender el tratamiento).
– Deficiencia auditiva transitoria: puede ir precedida de acúfenos y vértigo. Descrita con el uso
de dosis altas por vía EV de gluceptato y lactobionato de eritromicina, o ingestión de altas dosis
de estolato de eritromicina (sobretodo en personas de edad avanzada, con insuficiencia renal).
– Perturbaciones visuales: visión borrosa, diplopía (Telitromicina, 1%).
– Superinfecciones: más frecuente en tracto GI y vaginal, producidas por bacilos gramnegativos y
Candida.
– Telitromicina está contraindicada en pacientes con miastenia grave, ya que exacerba los
síntomas neurológicos.
INTERACCIONES
Eritromicina, Claritromicina y Telitromicina inhiben al enzima CYP3A4 y ocasionan interacciones
farmacológicas de importancia clínica.
Eritromicina potencia los efectos de carbamazepina, corticosteroides, ciclosporina, digoxina,
alcaloides del cornezuelo de centeno, teofilina, triazolam, valproato, warfarina, entre otros
(resultando en aumento de los niveles de droga libre de estos fármacos y el consiguiente aumento
del riesgo de toxicidad de los mismos). La claritromicina muestra un perfil parecido de interacciones
farmacológicas.

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Telitromicina es sustrato, y a la vez, inhibidor potente de la CYP3A4. La administración simultánea
de rifampicina (inductor potente de CYP), disminuye las concentraciones séricas de telitromicina.
Itraconazol aumenta las concentraciones séricas de telitromicina.
Azitromicina no genera interacciones farmacológicas (ya que no inactiva a las enzimas del citocromo
P450), sin embargo hay que tener precaución cuando se utilice junto con fármacos que interactúan
con la eritromicina.
Bibliografía consultada:
1. Brunton L. Goodman & Gilman. Manual de farmacología y terapéutica. 12ª edición. McGrawHill. 2011.
2. Florez J. Farmacología Humana. 5ta edición. Elsevier Masson. 2008.
3. Gilbert D y col. The Sanford Guide to antimicrobial therapy. 44 a edición. 2014.
4. Katzung B. Farmacología Básica y Clínica. 11ª edición. McGrawHill. 2009.
5. Mandell, Douglas y Bennett. Enfermedades infecciosas. Principios y práctica. 7ª edición. 2012.

Enero 2015