SNDROME DE SECRECIN SNDROME DE SECRECIN

INADECUADA DE ADH (SIADH) INADECUADA DE ADH (SIADH)

Amparo Iraola Lliso Amparo Iraola Lliso
R4 Oncologa Mdica. Hospital General Valencia
Page 1
Contenido Contenido
1.Regulacin del agua en el organismo-ADH
2.Hiponatremia
3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la 3.Sndrome de Secrecin Inadecuada de la
Hormona Antidiurtica (SIADH)
4.Tratamiento clsico del SIADH
5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH
6 Conclusiones
2
6.Conclusiones
Contenido Contenido
1.Regulacin del agua en el organismo-ADH
2.Hiponatremia
3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la 3.Sndrome de Secrecin Inadecuada de la
Hormona Antidiurtica (SIADH)
4.Tratamiento clsico del SIADH
5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH
6 Conclusiones
3
6.Conclusiones
Regulacin del H
2
O en el organismo- ADH
+
[Na
+
] en plasma
Sed
+
Secrecin mxima de ADH/Vasopresina
Ahorro de H
2
O en tbulos colectores del rin
+
[Reabsorcin de H
2
O y osmolalidad plasmtica]
-
El gen de la ADH est localizado en el cromosoma 20
Sntesis: Hipotlamo Almacenamiento: Hipfisis Sntesis: Hipotlamo Almacenamiento: Hipfisis
Regula la excrecin de H
2
O en los riones
Interacta con 3 tipos de receptores: p p
1. V
1a
(vascular y heptico)
2. V
1b
(hipfisis anterior)
3 V
2
(rin) de la reabsorcin de H
2
O en tbulo colector 3. V
2
(rin) de la reabsorcin de H
2
O en tbulo colector
Contenido Contenido
1.Regulacin del agua en el organismo-ADH
2.Hiponatremia
3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la 3.Sndrome de Secrecin Inadecuada de la
Hormona Antidiurtica (SIADH)
4.Tratamiento clsico del SIADH
5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH
6 Conclusiones
5
6.Conclusiones
Hiponatremia: [Na
+
] <135 meq/L Hiponatremia: [Na ] <135 meq/L
Anomala electroltica ms frecuente infradiagnosticada!
Ms frecuente en mayores y pacientes hospitalizados ~ 30%
9
Puede observarse
- Aislada: asociada a diurticos, 1% postoperatorios, etc
- Complicacin de otras enfermedades: - Complicacin de otras enfermedades:
% de pacientes que desarrollan
hiponatremia
SIDA 38%*
1
SIDA 38%*
1
Cirrosis heptica 30-35%**
2,3
Neumona 23%*
4
1. Tang WW, et al. Am J Med. 1993;94(2):169-174.
2. Porcel A, et al. Arch Intern Med. 2002;162:323328.
3. Borroni G, et al. Dig Liver Dis. 2000;32:605 610.
Insuficiencia
cardaca
~20%***
5,6
Postoperatorio 4.4%**
7
3. Borroni G, et al. Dig Liver Dis. 2000;32:605 610.
4. Torres JM, et al. Chest. 1998 Feb;113(2):387-90.
5. Gheorghiade M, et al. JAMA. 2004;291:1963-1971
6. Gheorghiade M, et al. Euro Heart J. 2007;28:980-988.
7. Chung H-M, et al. Arch Intern Med. 1986;146:333336.
8 Berghmans T et al Support Care Cancer 1999; 8(3): 192 197
Cncer 3.7%**
8
[Na
+
] en plasma < 135 mmol/l; ** [Na
+
] en plasma < 130 mmol/l;*** [Na
+
] en plasma < 136 mmol/l
8. Berghmans T, et al. Support Care Cancer 1999; 8(3): 192-197.
9. Hoorn EJ, et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21:70-76.
Clasificacin de la Hiponatremia
Segn el volumen extracelular Segn osmolaridad plasmtica
[Na
+
] srico normal 135-145 mmol/L: [ ] :
- Leve 130-134 mmol/l
- Moderada 120-130 mmol/L
- Severa < 120 mmol/L
Segn la velocidad de instauracin:
d h - Aguda: < 48 h
- Crnica: > 48 h
7
Marco Martinez J, Hiponaremia: clasificacin y diagnstico diferencias. Endocrinol Nutr 2010; 57 (Supl.2): 2-9
Contenido Contenido
1.Regulacin del agua en el organismo-ADH
2.Hiponatremia
3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la 3.Sndrome de Secrecin Inadecuada de la
Hormona Antidiurtica (SIADH)
4.Tratamiento clsico del SIADH
5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH
6 Conclusiones
8
6.Conclusiones
SIADH : fisiopatologa p g
ADH ADH
Incapacidad para excretar orina diluida retencin de H
2
O libre
Expansin del V
extracelular
p
extracelular
Hiponatremia (Dilucional o Euvolmica)
Criterios diagnsticos esenciales y complementarios del SIADH
1-3
Hiponatremia < 135 mmol/L
Hipoosmolaridad plasmtica < 275 mOsm/Kg de agua
Osmolalidad urinaria inadecuada > 100 mOsm/Kg de agua
Euvolemia clnica
[Na
+
] plasmtico < 135 mEq/L
Osmolalidad plasmtica disminuida
Esenciales
Sin signos clnicos de hipovolemia ( ortosttica de PA, FC, turgencia de la piel, mucosas secas)
Sin signos clnicos de hipervolemia (edema, ascitis)
eliminacin urinaria de Na con sales normales e ingesta de agua 30 mmol/L
Ausencia de otras causas posibles de hipoosmolaridad euvolmica
Excluir hipotiroidismo hipocortisolismo nefropata y uso reciente de diurticos
p
Volumen extracelular normal
Osmolalidad urinaria > 100 Osm/kg
Excluir hipotiroidismo, hipocortisolismo, nefropata y uso reciente de diurticos
Complementarios
Incapacidad de corregir la hiponatremia despus de una infusin de SF al 0,9%
Correccin de la hiponatremia mediante restriccin de lquidos
Prueba de sobrecarga acuosa anmala en 4 horas
ADH plasma inapropiadamente elevada respecto a la osmolalidad plasmtica
Sodio urinario > 40 mEq/L
Ausencia de insuficiencia suprarrenal e hipotiroidismo
ADH plasma inapropiadamente elevada respecto a la osmolalidad plasmtica
1. Ellison DH, et al. N Engl J Med. 2007;356:2064-72
2. Verbalis JG, et al. Am J Med. 2007;120(11A):S1-S21
3. Janicic N, et al. Endocrinol Metab Clin N Am. 2003;32:459-481.
Causas del SIADH
Enfermedades pulmonares:
Tumores:
Carcinomas: pulmn (SCLC 11-46%), orofaringe,
gastrointestinales, genitourinarios, etc.
Trastornos del SNC:
Enfermedades pulmonares:
Infecciones
Asma
Fibrosis qustica
Linfomas
Sarcomas
1-2% de pacientes oncolgicos
Puede agravarse por QT que esitmula la ADH
Infecciones (encefalitis,
mielitis, etc)
Hemorragias y masas (HSA,
TCE, LOEs)
EPOC
Insuficiencia respiratoria aguda
VMNI
Puede agravarse por QT que esitmula la ADH
y/o vmitos asociados
Otros: Sdr Guillaim-Barre,
esclerosis mltiples
SIADH
Frmacos:
Miscelnea:
VIH
SIADH
Carbamacepina,
clorpropamida, clofibrato,
ciclofosfamida, desmopresina,
nicotina, oxytocina, opiceos,
Idioptica
Dolor
Postoperatorio
Ej i i l g d
fenotiacidas, inhibidores de la
sntesis de prostaglandinas,
ISRS, IMAO, ADT, Vincristina
Ejercicio prolongado
Atrofia senil
Nauseas severas
Sntomas relacionados
l i i
Verbalis JG, et al. Am J Med. 2007;120(11A):S1-S21
con la Hiponatremia
Sntomas de la Hiponatremia
Clnica
p
Clnica
Afecta al SNC por el edema cerebral movilizacin H
2
O al interior
celular por gradiente osmtico
L f l i d i i Las formas leves o crnicas pueden ser asintomticas
La clnica se relaciona directamente con la severidad de la
hiponatremia: hiponatremia:
130 - 135 mEq/L Sin sntomas
125 - 130 mEq/L Anorexia, nuseas, vmitos y dolor abdominal.
Agitacin confusin alucinaciones incontinencia de
115 - 125 mEq/L
Agitacin, confusin, alucinaciones, incontinencia de
esfnteres y otros sntomas neurolgicos.
< 115 mEq/L Convulsiones, coma, hipertensin intracraneal. q p
M. J. Hannon et al. The syndrome of inappropiate antidiuretic hormone: prevalence, causes and
consequences (2010). European Journal of Endocrinology
Contenido Contenido
1.Regulacin del agua en el organismo-ADH
2.Hiponatremia
3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la 3.Sndrome de Secrecin Inadecuada de la
Hormona Antidiurtica (SIADH)
4.Tratamiento clsico del SIADH
5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH
6 Conclusiones
12
6.Conclusiones
Tratamiento del SIADH Tratamiento del SIADH
1. Tratamiento del factor precipitante (frmacos, tumores)
2. Restriccin hdrica en casos leves e hiponatremia crnica
500 ml menos que el volumen de diuresis o menos de 1 l en 24 horas
3. Correccin de la hiponatremia
Verbalis. Mananging hyponatremia in patientes with syndroem of inappropriate antidiuretic hormone
secretion,. Endocrinol Nutr: 2010; 57 (supl 2). 30-40
Tratamiento del SIADH
Correccin de la hiponatremia
Tratamiento del SIADH
Correccin de la hiponatremia
I. Aguda, grave y/o asociada a sntomas (Na <115 mmol/L)
Grado de Correccin Ritmo Control Na
Detener la perfusin de suero para evitar el sndrome de
Grado de
hiponatremia
Correccin Ritmo Control Na
Severa SS 3% +/- furosemida (20-40mg) Na
p
0,5-2 mmol/L/h
Ritmo:
Cada 1-2 h
Detener la perfusin de suero para evitar el sndrome de
desmineralizacin osmtica cuando:
Cuando Na > 120 mEq/l, seguir
con:
t i i hd i
* 1 ml/Kg peso/h (60kg= 60ml/h)
La correccin no debe superar:
* 2 mmol/L/h (clinica grave)
cedan los sntomas neurolgicos
suba la natremia cerca de 10 mmol/l (no subir ms de 10
- restriccin hdrica
- Vaptanes
*10-12 mmol/L/24 h
*18 mmol/L/48 h
Moderada SS 3%
SF 0 9% / f id (20 40 )
Na
p
0,5-1 mmol/L/h
Ri
Cada 2-4 h
suba la natremia cerca de 10 mmol/l (no subir ms de 10
mmol/l en 24 h 18 mmol/l en 48 horas
SF 0.9% / furosemida (20-40mg)
Restriccin hdrica
Ritmo:
*1 ml/Kg peso/h en 3-4 h
La correccin no debe superar *10-
12 mmol/L/24 h
se llegua a un Na de 120 mmol/l si sube ms la natremia
SG al 5% iv +/- Desmopresina 1 a 2 g iv sc cada 6-8
Verbalis. Mananging hyponatremia in patientes with syndroem of inappropriate antidiuretic hormone
secretion,. Endocrinol Nutr: 2010; 57 (supl 2). 30-40
Leve Restriccin hdrica + sal ---- Cada 4-6 h
horas.
Tratamiento del SIADH (cont) Tratamiento del SIADH (cont)
Correccin de la hiponatremia
II. Crnica
Restriccin hdrica (500-800 ml/dia) ingesta sal y proteinas
Si fracasan estas medidas!!! tto farmacolgico:
Demeclocina: 600 mg/24 horas, 2-3 dosis. La respuesta en 3 semanas
Litio: provoca diabetes inspida pero lmite de toxicidad muy estrecho
U 30 60 /d di idid i d i (f l i d d bl Urea: 30-60 g/da, dividida en varias dosis (formulacin desagradable
e incmoda)
Otros: fenitona, mineralcorticoides, opioides (toxicidad)
Vaptanes
Verbalis. Mananging hyponatremia in patientes with syndroem of inappropriate antidiuretic hormone
secretion,. Endocrinol Nutr: 2010; 57 (supl 2). 30-40
Contenido Contenido
1.Regulacin del agua en el organismo-ADH
2.Hiponatremia
3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la 3.Sndrome de Secrecin Inadecuada de la
Hormona Antidiurtica (SIADH)
4.Tratamiento clsico del SIADH
5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH
6 Conclusiones
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6.Conclusiones
Nuevos frmacos en el manejo del SIADH Nuevos frmacos en el manejo del SIADH
Vaptanes: antagonistas no peptdicos de la AVP compiten por el R Vaptanes: antagonistas no peptdicos de la AVP compiten por el R
Receptor Localizacin Funcin
V
1a
Clulas del msculo liso vasculares
Plaquetas
Vasoconstriccin, hipertrofia miocrdica
Ca++ intracelular
aquetas
Cardiomiocitos
Cerebro
Hepatocitos
Miometrio
Agregacin plaquetaria
Glucogenlisis
Contraccin uterina
V
1b
(V
3
)
Adenohipfisis Liberacin de ACTH/beta-endorfinas
V
2
Acoplamiento de
Clulas principales del tbulo colector del rin
Endotelio vascular
Insercin de canales de agua de AQP-2 en la
membrana apical, induccin de la sntesis de AQP-2
Liberacin de vWF y factor 8
Acoplamiento de
la protena
Gs/AMPc
Msculo liso vascular
Liberacin de vWF y factor 8
Vasodilatacin
Greenberg A, et al. Kidney Int. 2006;69:2124-2130.
Generan eliminacin de agua libre sin afectar a la excrecin de Na y K
osmolaridad plasmtica y la [Na
+
]
Frmacos acuarticos = diuresis acuosa, preservando los electrolitos Frmacos acuarticos diuresis acuosa, preservando los electrolitos
Inhiben CYP 450 3A4, vida media 12 horas, administracin diaria
Nuevos frmacos en el manejo del SIADH Nuevos frmacos en el manejo del SIADH
Tipos de vaptanes: mozavaptam, lixivaptam, satavaptan, conivaptan y
tolvaptan
Actualmente disponibles: tolvaptan y conivaptan Actualmente disponibles: tolvaptan y conivaptan
Poca experiencia de uso!:
No descritos taquifilaxia ni sdr desmielinizacin osmtica
Conivaptan Tolvaptan
HN l i hi l i HN l i hi l i
10% ptes: NO Respuesta Mutaciones del V2R con desarrollo de Sdr
nefrognico: antidiuresis inapropiada con [AVP] indetectables
Cuantificar Na y vigilar velocidad de correccin: si rpida: suspender
HN euvolmica o hipervolmica
Hospitalizados
Parenteral
Inicio: 20mg iv en 30 minutos
HN euvolmica o hipervolmica
Hospitalizados
Oral; 1 dosis/dia
Inicio: 15 mg/d hasta 60mg/d
Cuantificar Na y vigilar velocidad de correccin: si rpida: suspender
temporalmente +/- soluciones hipotnicas
Se desaconseja administracin a largo plazo con farmacos inhibidores del
CYP 450 3A4 (ketoconazol diltiazem etc) o inductores ( rifampicina
g
Mantenimiento: perfusin continua de
20mg durante 24 horas
Continuar si precisa con 20mg/24 h, 1-3
dias mx 4 dias
g g
Monitarizacin frecuente de Na+
No restringir demasiado la ingesta hdrica
riesgo de correccin rpida!
No ajuste dosis por edad sexo CYP 450 3A4 (ketoconazol, diltiazem, etc) o inductores ( rifampicina,
barbitricos).
dias,mx 4 dias
Aumentar a 40mg/24h segn natremia
No ajuste dosis por edad, sexo,
Insuficiencia renal, heptica o cardaca
Villabona C, Antagonistas del receptor de vasopresina: los vaptanes. Endocrinol Nutr 2010; 57 (Supl.2): 41-52
Contenido Contenido
1.Regulacin del agua en el organismo-ADH
2.Hiponatremia
3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la 3.Sndrome de Secrecin Inadecuada de la
Hormona Antidiurtica (SIADH)
4.Tratamiento clsico del SIADH
5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH
6 Conclusiones
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6.Conclusiones
Conclusiones Conclusiones
La hiponatremia es la alteracin hidroelectroltica ms
frecuente en los pacientes oncolgicos.
SS hipertnico seguido de restriccin hdrica
Vaptanes
Nivel 3: sntomas severos
vmitos, obnubilacin, distres
respiratorio, coma
Ante una hiponatremia persistente, se debe realizar
diagnstico de exclusin del SIADH y una vez confirmado,
Vaptanes o SS hipertnico
Restriccin hdrica
Nivel 2: sntomas moderados
nauseas, confusin,
d i i
g y ,
descartar produccin ectpica y causa tumoral subyacente.
Incluso la hiponatremia leve tiene consecuencias para el
Restriccin hdrica
desorientacin
Restriccin hdrica
Considerar vaptanes en las siguientes circunsctancias:
Incluso la hiponatremia leve tiene consecuencias para el
paciente diagnstico y tratamiento.
S i t di l l
Considerar vaptanes en las siguientes circunsctancias:
Imposibilidad para tolerar restriccin hdrica o fallo
de la restriccin
Riesgo de fractura
Nivel 1: asintomtica o
sntomas mnimos
cefalea, irritabilidad,
Son necesarios mas estudios que valoren los nuevos
tratamiento farmacolgicos del SIADH en el manejo de
pacientes oncolgicos e hiponatremias severas sintomticas.
g
Na< 125 mEq/l con riesgo elevado de desarrollar
hiponatremia sintomtica
Necesidad de correccin de Na hasta niveles seguros
i /UCI t
cefalea, irritabilidad,
imposibilidad para la
concentracin, cambios de
humor, depresin
pac e tes o colg cos e po at e as seve as s to t cas.
para ciruga/UCI, etc
Participacin en ECA
Cundo es til la restriccin
hd i ? hdrica?
< 0,5 restriccin hdrica < 1000
N K
cc/da
0 5 1 restriccin hdrica < 500 cc/da
Na
o
+ K
o
Na
p
0,5-1 restriccin hdrica < 500 cc/da
>1 la restriccin hdrica no ser til y
hay que empezar con vaptanes:
Tolvaptan 15 mg/da, con aumento cada 24 Tolvaptan 15 mg/da, con aumento cada 24
h segn la respuesta hasta 60mg/da