PRCTICA 14

SNTESIS DE LA ASPIRINA

1.- FUNDAMENTO TERICO La aspirina es el frmaco que mayor empleo ha recibido en la sociedad moderna, siendo el ms empleado para la automedicacin, en competencia con compuestos (que pueden considerarse frmacos) como son la cafena (presente en el caf y el t) y el etanol (que se halla en los licores, el vino y la cerveza). El nombre de aspirina deriva de su estructura, cido acetilsaliclico. Antiguamente el cido saliclico se conoca como cido spiraeico (de la ulmaria Spiraea ulmaria) y por tanto la aspirina era el cido acetilespiraeico, de donde deriv su nombre. La aspirina es el frmaco analgsico ms utilizado, siendo tambin un potente agente antipirtico y antiinflamatorio. Aunque se conocen numerosos compuestos con propiedades analgsicas, slo en la aspirina stos se combinan con un carcter antipirtico y antiinflamatorio. Por esta razn, la aspirina se usa en muchas preparaciones y conjuntamente con un gran nmero de otros medicamentos. El propio cido saliclico es un analgsico. En realidad, es ste el producto que puede extraerse de varias plantas medicinales capaces de aliviar el dolor. Inicialmente, el frmaco se administr en forma de sal sdica. Sin embargo, el uso del salicilato sdico produca molestos efectos secundarios, y pronto se busc una modificacin del frmaco que retuviese las teraputicas de este compuesto, sin presentar los efectos secundarios indeseables. Por tratamiento del cido saliclico con anhdrido actico se obtiene el cido acetilsaliclico, un compuesto tan eficaz como el salicilato sdico, pero de reducidos efectos secundarios. El mismo tipo de estrategia se emple ms tarde para la modificacin de otro potente analgsico, la morfina. En este caso el problema consista en su capacidad de crear adiccin y, con la idea de solventarlo, se acetil la morfina, obtenindose la diacetilmorfina o herona. No hay que decir que, en este caso, la estrategia no tuvo el mismo xito que con el cido saliclico. Es interesante observar que, aunque las estructuras de la aspirina (cido acetilsaliclico) y de la esencia de gaulteria (salicilato de metilo) son muy similares, la primera es un analgsico mientras que la segunda se emplea principalmente como agente aromatizante. No obstante, la esencia de gaulteria forma parte de muchos linimentos, pues se absorbe a travs de la piel. Una vez absorbido, el salicilato de metilo puede hidrolizarse a cido saliclico, el cual acta como analgsico, aunque sea de forma localizada.

14-1

O OH O O CH 3

O OCH 3 OH

Aspirina cido acetilsaliclico

Esencia de gauteria salicilato de metilo

El cido acetilsaliclico es un ster de cido actico y cido saliclico (este ltimo acta como "alcohol"). Aunque se pueden obtener steres de cido por interaccin directa del cido actico con un alcohol o un fenol, se suele usar un sustituto del cido actico, anhdrido actico, como agente acetilante. ste permite producir steres de acetato con velocidad mucho mayor, que por la accin directa del cido actico. La reaccin de esterificacin que tiene lugar se indica a continuacin: O C O C

O OH CH3

+
OH salicilato de metilo CH3

O O

OH

O CH3 C OH

Anhdrido actico

O C CH3 O Aspirina (cido acetilsaliclico)

El mecanismo por el cual transcurre esta reaccin es el siguiente: O O Ar OH + CH3 C O C CH3 H+ O Ar O C CH3 H
+

CH3

O C O

O Ar O C CH3 +

CH3

O C OH

La sntesis industrial de la aspirina puede iniciarse en distintos puntos. El examen de su estructura indica que deben incorporarse determinadas caractersticas a la molcula. En la preparacin descrita en esta prctica, se acetila el cido saliclico con anhdrido actico. Sin embargo, antes de la acetilacin debemos disponer del anillo aromtico, de la funcin carboxilato y del grupo hidroxilo. En 14-2

la prctica, aunque el cido saliclico puede extraerse de plantas como el abedul o la gaulteria, suele obtenerse por sntesis mediante la carboxilacin del fenol segn Kolbe. En la reaccin de Kolbe se transforma un fenol en un cido fenlico por la accin de una base y del dixido de carbono. A escala industrial es una reaccin muy eficaz. El fenol puede prepararse a partir de diversos compuestos aromticos (como el benceno, el clorobenceno o el isopropilbenceno) procedentes del petrleo. De este modo, el precio del petrleo puede determinar, en ltima instancia, el coste y disponibilidad de frmacos como la aspirina. Por otra parte, la concentracin de cido acetilsaliclico en las tabletas de aspirina puede determinarse por valoracin con NaOH hasta punto final de la fenolftalena. Como el cido acetilsaliclico se hidroliza fcilmente para dar actico y cido saliclico, el disolvente agua no resulta adecuado como medio para llevar a cabo dicha valoracin: O C O C

OH

OH

O C CH3 O

+ H2O

OH A. Saliclico pK=3.0 pk=13.5

CH3COOH

pK=4.7

Aspirina (cido acetilsaliclico) pK=3.5

Como los protones carboxlicos tanto del cido actico como del saliclico se neutralizan hasta punto final de la fenolftalena, la hidrlisis del producto de partida dar resultados ms altos y, en consecuencia, un error por exceso. La reaccin de hidrlisis tiene lugar tanto ms lentamente cuanto ms baja sea la temperatura; y se reduce en parte disolviendo inicialmente la muestra en un disolvente no acuoso como el etanol. 2.- OBJETIVO DE LA PRCTICA El objetivo de esta experiencia ser la de obtener cido acetilsaliclico a partir de la reaccin antes mencionada, en presencia de cido fosfrico al 85%. La aspirina se obtiene por cristalizacin, teniendo en cuenta que puede contener impurezas, fundamentalmente de cido saliclico, debido a una acetilacin incompleta o de la hidrlisis del producto durante su aislamiento. Posteriormente se realizar la valoracin del cido acetilsaliclico con NaOH 0.1N factorizada. 3.- MATERIAL Y PRODUCTOS 3.1.- Material - 2 erlenmeyers de 100 ml. 14-3

- 1 vaso de precipitado de 500 ml. - 1 probeta de 10 ml. - 1 varilla de vidrio. - 1 trpode con rejilla de amianto. - 1 embudo cnico. - 1 embudo Buchner. - 1 matraz kitasato de 250 ml. 3.2.- Productos - cido saliclico. - Anhdrido actico. - Solucin de cido fosfrico al 85%. - Etanol. - NaOH 0.1N factorizada. 4.- PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL En un erlenmeyer de 100 ml se coloca aproximadamente 1 g de cido saliclico (tomar nota de la cantidad pesada) y con precaucin se aaden 3 ml de anhdrido actico y unas gotas de cido fosfrico al 85%. Se agita suavemente el matrz para homogeneizar la mezcla y se sumerge en un vaso de precipitado de 500 ml lleno de agua caliente durante 10 minutos. A continuacin, se aade con lentitud y gota a gota 1 ml de agua a fin de descomponer el exceso de anhdrido actico (Nota: el anhdrido actico reacciona violentamente con el agua y la mezcla puede salpicar). Se aaden ahora 10 ml de agua, se calienta hasta que la solucin se aclare y se deja enfriar. Cuando se inicie el enturbiamiento, se rasca la pared del vaso con una varilla de vidrio hasta que cristalice la aspirina.1 Se deja enfriar, se filtra a gravedad con un embudo cnico con papel de filtro, lavando los cristales con dos porciones de 3 ml de agua fra. El cido acetilsaliclico puede purificarse por recristalizacin en una mezcla de disolventes. Para ello se coloca la aspirina obtenida en un vaso de precipitado de 100 ml y se le aaden de 8 a 10 ml de etanol. Se calienta al bao Mara, hasta que los cristales se disuelvan. A continuacin, se aaden lentamente 15 ml de agua destilada y se contina la calefaccin hasta que la disolucin entre en ebullicin. Seguidamente se separa el vaso de precipitado de la llama y se deja enfriar. Cuando se inicie el enturbiamiento, se rasca la pared del vaso con una varilla de vidrio, hasta que recristalice la aspirina. A continuacin, se filtra a vaco, lavando los cristales con dos porciones de 3 ml de agua fra y se secan, comprimindolos sobre papel de filtro. Una vez secos se pesan para saber la cantidad de producto obtenido tras la recristalizacin.

1 Al rascar la pared del vaso con la varilla de vidrio se desprenden pequeas partculas de ste, favoreciendo la cristalizacin. Pensar y buscar en la bibliografa el mecanismo por el que se favorece la cristalizacin mediante este proceso. 14-4

La aspirina sintetizada se valorar para determinar su pureza. Para ello, triturar el analgsico obtenido. Pesar muestras de aproximadamente 0.3 g hasta la dcima de mg en un erlenmeyer. Hacer un blanco de indicador poniendo en dos erlenmeyers 25 ml de etanol, 25 ml de agua y dos gotas de fenolftalena y valorar con NaOH 0.1N hasta coloracin permanente de la disolucin. Anotar los ml del valorante gastados.2 Para valorar las muestras, aadir 25 ml de etanol fro a uno de los erlenmeyers, disolver el slido, aadir 2 gotas de fenolftalena y valorar inmediatamente hasta el punto del indicador.

2 Pensar por disolvente.

que

debe

realizarse

esta

valoracin

del

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