Antimicoticos

Cesar Guerrero Ramírez

Medico infectologo
• Superficiales • Subcutáneas:
– Sporotricosis
– Chromoblastomycosis
– Eumycetoma
– Lobomycosis

• Sistémicas
– Dimorficos o endémicos :
• inmunocompetentes
– Micosis sistémica
oportunista
• inmunocomprometidos
Terapia Antifungica

Anidulafungin
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Terbinafina
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Fluconazol
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Ketoconazol
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1950 1960 1970 1980 1990 2000
Clasificación?

Donde actúan?
ANTIFÚNGICOS SISTÉMICOS DE USO CLÍNICO

1. Polienos:

 Anfotericin B convencional
 Anfotericin B preparaciones lipídicas.
 Nistatina.

2. Azoles

Imidazoles:

 Ketoconazol
 Clotrimazol, miconazol, tioconazol

Triazoles:

 Fluconazol
 Itraconazol
 Voriconazol
3. Equinocandinas:

 Caspofungina
 Micafungina
 Anidulafungina

4. Antimetabolitos:

 Flucitosina

5. Nuevos:

Thompson III, GR et al Clin Chest Med 2009,30:203-215

Espinel-Ingroff A
Rev Iberoam Micol 2009;26(1):15-22
Membrana :
ERGOSTEROL AZOLES

POLIENICOS
 TRIAZOLES
 Azoles.
 Fungistáticos sintéticos.
 Acción fungicida requiere concentraciones muy
elevadas.
 Primera generación:
○ Fluconazol
○ Itraconazol
 Segunda generación:
○ Voriconazol
○ Posaconazol
Catalán M, Montejo JC
Rev Iberoam Micol 2006;23:39-49
MECANISMOS DE ACCIÓN
 Inhiben las enzimas
oxidativas asociadas al
citocromo P450 (CYP3A4
y CYP2C9)- lanosterol
14-alfa desmetilasa,
bloqueando la
conversión de lanosterol
en ergosterol
produciendo una alteración
en la permeabilidad de la
membrana de las células
fúngicas.

 Producen la acumulación
de peróxido de hidrógeno
capaz de lesionar la
estructura de las organelas
 La enzima C-14 alfa
demetilasa esta
acoplada a citocromo
P-450.

 La afinidad por el
citocromo P-450 en los
mamíferos es < en el
caso de los triazoles.

 Esta inhibicion del

citocromo P-450 es
responsable de los
efectos adversos que
los imidazoles pueden
causar en los
humanos.
 ESPECTRO
ANTIFÚNGICO
1. Fluconazol (para levaduras).
Cándida sp salvo C. glabrata y C. krusei.
C. immitis, C. neoformans
P. brasiliensis.
No actividad contra filamentosos.

2. Intraconazol.
Cándida sp y candida resistente a fluconazol?, C. immitis, C. neoformans
Actividad contra endémicas y filamentosos (aspergillus); no actividad contra
zigomicetos ni fusarium sp.

3. Voriconazol.
Todas Cándida sp, Cryptococcus, Trichosporon sp, Aspergillus sp, Fusarium sp,
Scedosporium sp, Histoplasma sp, Blastomyces y Coccidioides.

4. Posaconazol.
Levaduras
Filamentosos ( mucorales)
Catalán M, Montejo JC
Rev Iberoam Micol 2006;23:39-49
Ruiz Camps I, Cuenca –Estrella M
Enferm Infecc Microbiol Clin 2009;27(6):353-362
CARACTERISTICAS PK y PD
ERGOSTEROL AZOLES

POLIENICOS
 Existen varios cientos compuestos de esta clase,
cuyas características son:

 Una escasa biodisponibilidad digestiva, lo que conlleva

que no existan presentaciones orales de estos fármacos.

 Una baja solubilidad en agua que crea problemas para

obtener formulaciones intravenosas.

 Su toxicidad, lo que obligó detener el desarrollo

farmacológico de casi todas estas moléculas a excepción
de Anfo B y Nistatina.

Ruiz Camps I, Cuenca –Estrella M

Enferm Infecc Microbiol Clin 2009;27(6):353-362
 ANFOTERICIN B
 Producido por el actinomiceto Streptomyces nodosus.

 Macrólido heptaeno.

 Fungistático o fungicida.

 Formulaciones:
 Convencional (Anfo B deoxicolato).
 Lipidicos:
 Anfo B en complejo lipidico
 Anfo B liposomal
 Anfo B en dispersión coloidal

Catalán M, Montejo JC
MECANISMOS DE ACCIÓN
 Es mayor su afinidad por el ergosterol de los
hongos que por el colesterol de las células de
mamíferos.

Catalán M, Montejo JC
Rev Iberoam Micol 2006;23:39-49
Ergosterol- Anfo B

Alteraciones estructurales, de la membrana

formación de poros compuestos de pequeños
agregados de Anfo y Esteroles.

Despolarización de la membrana y aumento de

la permeabilidad para protones y cationes
monovalentes.
 Polienos

Anfotericina B
Ergosterol

Membrana
celular

Ca
Ca++
++ Ca
Ca++
++

Na
Na++
Union al ergosterol Na
Na++ K
K++

K
K++

Salida de cationes intracelulares y proteinas

 A bajas concentraciones :
 Incrementa la actividad de los canales de K.

 A altas concentraciones forma poros de 40-105

nm. En las membranas :
 Perdidas de K intracelular desequilibrio
hidroelectrolitico muerte celular

 Estimula la oxidación dependiente de macrófagos

acción de metabolitos oxidativos (peróxido
de hidrogeno) oxidación celular
(propiedades anti fúngicas)
 ESPECTRO ANTIFÚNGICO
 ACTIVO CONTRA:
 Aspergillus sp.
 Blastomyces dermatitidis
 Cándida sp.
 Coccidioides immitis
 Cryptococcus neoformans
 Histoplasma capsulatum
 Paracoccidioides brasiliensis
 Zigomicetos

 RESISTENCIA CLINICA O MIC ↑:

Cándida lusitaniae, C. guilliermondii, C. lipolytica,C.tropicalis
Pseudalescheria boydii, algunas cepas de Fusarium y
Trichosporon.
Catalán M, Montejo JC
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 CARACTERISTICAS PK y PD
 Absorción oral mínima(5%).
 Vía de elección administración: IV
 Unión amplia a lipoproteínas plasmáticas (90-95%)
 Volumen de distribución es elevado.
 Altas concentraciones en hígado, bazo, pulmones, riñones.
 50-60% de concentración plasmáticas líquidos pleural
peritoneal, sinovial y humor acuoso.
 Mal en LCR (2-4%) inflamación meníngea ↑
 Atraviesa bien la placenta.

Catalán M, Montejo JC
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 Se metaboliza parcialmente en hígado y eliminado
por bilis (< 15%) y por orina en escasa
proporción(4-5%).

 Ajuste en IR, IH y DP.

 Reacciones adversas:
 Inmediatas
 En relación con dosis y/o duración de tratamiento.

Catalán M, Montejo JC
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 ANFOTERICINAS LIPIDICAS
 Todas causan menos nefrotoxicidad. Menos reacciones
febriles.

 Dosis óptima no establecida.

 No consenso definitivo en su utilización como tratamiento

de primera línea.

 Indicaciones (FDA):
 Creatinina > 2,5 mg/dL

 Toxicidad grave o persistente refractaria a la premedicación.

 Progresión de la enfermedad después de la administración de

500 mg de deoxicolato.
30
EQUINOCANDINAS
 Caspofungina.
 Micafungina.
 Anidulafungina.
MECANISMO DE ACCIÓN
Inhibe la síntesis del (1→3)- B-D
glucano, componente esencial en la
pared celular de muchas levaduras y
hongos filamentosos. Fungicidas.
 Manoproteinas

ß(1,6)-glucan
ß(1,3)-glucan

Citina
Bicapa fosfolipidos
Membrana celular

ß(1,3) glucan sintetasa

Inhibidor de la glucan sintetasa

Deplecion de ß(1,3) glucans

En la parede celular

Inhibicion de
ß(1,3) glucan sintetasa
Equinocandinas
EQUINOCANDINAS:
mecanismo de acción

 La principal novedad :

 mecanismo de acción: inhibe la 1,3-beta-glucano sintetasa,

enzima necesaria para la formación de polímeros de 1,3-beta-
glucano, uno de los principales componentes de la pared
fúngica. La inhibición de esta enzima origina una disminución de
la síntesis del glucano, que causa inestabilidad osmótica en la
célula fúngica y su posterior muerte.

 Gracias a este mecanismo de acción cuya diana es diferente de la

del resto de antifúngicos comercializados, no existe resistencia
cruzada con azoles ni con polienos.
 ESPECTRO ANTIFÚNGICO

Cándida sp incluidas C. krusei, C. glabrata, C.

parasilopsis y C. tropicalis.
Aspergillus sp
No actividad contra C. neoformans,
Zigomicetos, Fusarium sp.

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 CARACTERISTICAS PK Y PD

 Compuestos sintéticos.
 Pobre absorción oral.
 Disponible solo por vía IV.
 Alta unión proteica.
 Vida media > 24h.
 Metabolismo hepático, metabolitos
inactivos eliminados por orina.

Catalán M, Montejo JC
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Thompson III, GR et al
Clin Chest Med 2009;30;209-215
 FLUCITOSINA

 5-Fluorocitosina.
 Derivado fluorado de la citosina
(pirimidinas fluoradas).

Catalán M, Montejo JC
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 MECANISMOS DE ACCION

En las células fúngicas se convierte en

fluorouracilo por la acción de la enzima
citosín deaminasa. Impide la síntesis de
ADN del hongo.

Catalán M, Montejo JC
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 ESPECTRO ANTIFÚNGICO

Cándida albicans.
Criptococo neoformans.

Catalán M, Montejo JC
Rev Iberoam Micol 2006;23:39-49
 CARACTERISTICAS PK Y PD

 Biodisponibilidad oral 80%.

 Unión de proteínas plasmáticas pobre.
 Amplia distribución en tejidos (SNC-LCR 80%
de concentración plasmática-humor vítreo,
peritoneo y articulaciones).
 Se elimina por orina sin metabolizar (60- 80%).
 Ajustar dosis en IR.

Catalán M, Montejo JC
Rev Iberoam Micol 2006;23:39-49
 NUEVOS ANTIFUNGICOS

 Polieno: SPK-843
 Triazol: Isavuconazol
 Icofungipen
 Inhibidos de B-1-6 glucan sintetasa:
○ 75-4590 (pyridobenzimidazol)
 Terapia abs. monoclonales.
○ Mycograb
 Antibióticos péptidos.
 Inhibidores enzimáticos.
 Ácidos grasos.
Espinel –Ingroff A.
Rev Iberoam Micol 2009;26(1):15-22
CONCLUSIONES
Dosificación de agentes antifungicos
AGENTE ANTIFUNGICO DOSIS DIARIA
 Anfotericin B liposomal 3mg / Kg IV

 Caspufungina 70mg – 50mg

 ABLC 5mg / Kg
 voriconazole 2 x 3mg / Kg IV

 Anfotericin B deoxicolato 0.5 – 1mg / Kg

 Itraconazole 200mg IV
 Fluconazole 400mg IV
 Posaconazole 800mg VO
GRACIAS