FUNDAMENTOS PARA

LA QUIMIOTERAPIA
DEL CANCER.

Dr Rolig Aliaga
Jefe del Servicio ONCOMED
LOAYZA.
Profesor Principal - Oncología
USMP- UNMSM- UPSJB.
 All Cancers (excluding non-melanoma skin cancer)
Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012
 CÁNCER PERÚ AMBOS
SEXOS

INCIDENCIA MORTALIDAD
 CÁNCER PERÚ
MUJERES

INCIDENCIA MORTALIDAD
 CÁNCER PERÚ
VARONES

INCIDENCIA MORTALIDAD
PROBLEMA DE SALUD
PUBLICA

2da CAUSA DE MUERTE

EN EL MUNDO

PERU SE DX 40.000 CASOS AL AÑO

70% EN ESTADÍOS AVANZADOS

CA. ESTOMAGO, PROSTATA, MAMA,CERVIX

etc
“Dándoles una
oportunidad ala vida
a los pacientes con
cáncer”
 CIRUGIA QUIMIOTERAPIA

GANAS Y NUNCA
PERDER LA
ESPERANZA

RADIOTERAPIA
TERAPIA BIOLOGICA
ESTANDAR DE TRATAMIENTO DEL
CÁNCER

CIRUGIA

RADIOTERAPIA

QUIMIOTERAPIA
MRB-TERAPIA BLANCO
LOCALIZACIÓN CELULAR DE ALGUNOS
PRODUCTOS ONCOGENES
El Ciclo Celular
 ¿existen
Plantas
milagrosas?
En 1960 NCI ( Nacional
Cancer Institute)
Programa de productos
naturales .
10,000 sustancias al año
De arboles , plantas , musgos,
líquenes,hongos
e insectos.
AGENTES
ANTINEOPLASICOS
1 QUIMIOTERAPICOS - CITOSTATICOS

2 MODIFICADORES DE LA RESPUESTA BIOLOGICA

1.-
QUIMIOTERAPICOS
-CITOSTATICOS
PAUL EHRLICH
1
2
IRINOTECAN

TAXANOS
A.-Agentes alkilantes y
amarradores del ADN
 CICLOFOSFAMIDA.
 IFOSFAMIDA
 PLATINOS – Cisplatino-
Carboplatino- Oxaliplatino
 CARMUSTINE- BCNU-
TEMOZOLAMIDA
 MELPHALAN-BUSULFAN
 CLORAMBUCIL
 PROCARBAZINA
IRINOTECAN

TAXANOS
B.-Agentes derivados de
productos naturales
 Son derivados de productos
naturales ,algunos son antibióticos
tumorales derivados de
microorganismos; otros son alcaloides
extraídos de plantas y otros son
productos enzimáticos .
 B.1.- Inhibidores de la
topoisomerasa.
 Las TP son enzimas que fracturan y reúnen las
cadenas de ADN . El alcaloide de origen vegetal
camptothecin (Irinotecan)y sus
análogos(topotecan,9-aminocamto-thecin ) son
inhibidores específicos de la topoisomerasa I .
 El Etopósido, Tenipósido–
Amsacrina,Doxorubicina,Mitoxantrona y
Daunorubicina son inhi- topoisomerasaII.Forman
complejo estable uniendose al ADN y
Topoisomerasas produciendo lesiones en ADN que
interfieren con replicación y transcripción.
IRINOTECAN

TAXANOS
B.2.- Inhibidores de la
mitosis .
 Vincristina ,vinblastina ejercen su efecto
citotóxico uniéndose a la tubulina ;
inhibiendo la formación de microtúbulis
(polimerización m.)dando lugar a una
detención de la metafase.El Paclitaxel y
el Docetaxel estabilizan los microtubulis.
(despolimerización de m.)
 EL TEJO – FAMILIA LAS TAXACEAE---
TAXUS BREVIFOLIA – TEJO DEL PACIFICO
IRINOTECAN

TAXANOS
B.3.- Enzimas

 Entre las enzimas tenemos la L-

asparaginasa que actúa primariamente
inhibiendo la síntesis de proteinas
mediante la deprivación de asparagina a
las células tumorales . Obviamente las
células capaces de producir su propia
asparagina , tal como ocurre con muchas
células normales no son afectadas.
IRINOTECAN

TAXANOS
B.4.- Antibióticos
 Los antibióticos antitumorales son productos
del metabolismo microbiano . La mayoría
fueron aislados inicialmente de varias especies
de Streptomyces . Hay gran diversidad
estructural entre estos productos naturales , y
por supuesto no existe un mecanismo de
acción común.Los antraciclinicos
daunorubicina y doxorubicina son derivados
del S.peucetius; la Actinomicina D es derivada
del S. parvulus y la bleomicina del S. verticillus
;la mitomicina C deriva del S.caespitosus, y la
mitoxantrona es un antibiótico sintético.
IRINOTECAN

TAXANOS
C.- ANTIMETABOLITOS
 Son análogos esructurales de moléculas normales
esenciales para el crecimiento y replicación celular .
Esta propiedad les permite incorporarse en las
moléculas de ADN o ARN de modo que se transmite
un mensaje falseado .
 Los antimetabolitos pueden ser análogos de la citidina
como la citarabina y la 5-azacitidina; pirimidinas
fluorinadas como 5-fluoruracilo y la floxuridina;
análogos de las purinas como 6-mercaptopurina y 6-
thioguanina; inhibidores de la ribonucleotido reductasa
como la hidroxiurea ; inhibidores de la adenosina –
deaminasa como el pentostatin, y los antagonistas del
ácido fólico como el methotrexate.
 QUIMIOTERAPIA

MONOQUIMIOTERAPIA POLIQUIMIOTERAPIA

CICLOFOSFAMIDA F.A.C

METROTEXATE C.H.O.P
VALORACIÓN DE LA RESPUESTA A QT

QT
CHOP
Linfoma de Hodgkin

QT ABVD
 NEUTROPENIA
G1 G2
G3 G4
2000-1500n 1500-1000n
1000-500n Menos 500
Complicaciones de la QT
 Taxotere extravasation Doxorubicin extravasation Taxol extravasation

 
     
                                     
     
                                                                         

       
 NCCN
ASCO
ESMO
JCO …

QT

RT angio Tera B
Y
QX Res Inm
ESCENARIO ACTUAL
EN EL
TRATAMIENTO DEL
CÁNCER
 angio Tera B
Terapia TARGET Y
Terapia BLANCO Res Inm
MODIFICADORES
DE LA
RESPUESTA
BIOLOGICA
 INTERFERON ALFA, BETA …
 INTERLUQUINAS .. 2
 ANTICUERPOS MONOCLONALES.
 INHIBIDORES TIROSINQUINASAS
 INHIBIDORES DE PROTEOSOMAS
 D.INMUNOMODULADORAS
 CSF.GM
 RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO
R R (EGFR, PDGFR,VEGFR)
ESPACIO EXTRACELULAR
MEMBRAN
A
ESPACIO
INTRACELULAR INH. TYROSIN EGFR: Erlotinib, Gefitinib,
Tipifarnib Inhibi Farnesyltransferasa KINASA LapaTinib, EE788
Lonafarnib PDGFR: Imatinib
VEGFR: AEE788, PTK78
AZD2171,ZD6474
RAS
PI3K
PKC
SORAFENIB
RAF PTEN
Inhi. RAF

AKT

MEK INH. HDAC

mTOR INH. mTor:

Temsirolimus
ERK
Everolimus,
Sirolimus,AP23573
HDAC

PROLIFERACION APOPTOSIS
SENCIBILIDAD A NUCLEO ANGIOGENESIS
TERAPIA CITOTOC
¿Cuál fue el primer blanco
de terapia dirigida contra
el cáncer?
 Los fármacos llamados moduladores selectivos
de receptores de estrógeno, como el tamoxifeno
y el toremifeno (Fareston®), se unen a los
receptores de estrógeno e impiden así que el
estrógeno se una a esos receptores. Otro
fármaco, fulvestrant (Faslodex®), se une a los
receptores de estrógeno y estimula su
destrucción, lo cual reduce así las
concentraciones de dichos receptores dentro de
las células.
 La FDA ha aprobado tres inhibidores de
aromatasa para el tratamiento del cáncer
de seno positivo de receptores de
estrógeno: anastrozol (Arimidex®),
exemestano (Aromasin®) y letrozol
(Femara®).
Inhibidores de las señales
de transducción.
In.Tirosin Kinasa -ITK
CITOGENETICA Y BIOLOGIA
MOLECULAR
 El mesilato de imatinib (Gleevec®) fue
aprobado para el tratamiento del tumor
de estroma gastrointestinal (un tipo raro
de cáncer del aparato gastrointestinal),
de ciertos tipos de leucemia, de
dermatofibrosarcoma protuberans, de
trastornos mielodisplásicos y
mieloploriferativos, y tratamiento de
mastocitosis sistémica
CD 117
---C-KIT
 GENES
2 ENTIDADES
ESPECIALES t 17,22
Col Alfa 1 FUSION PDGFB
A
C
T
DERMATOFIBROSARCOMA I
V
PROTUBERANS A

PDGFBR

TUMOR DESMOIDE .
Trisomia 8 ó 20 , perdida de CTNNB1Ó APC
5q21 mutación
 El dasatinib (Sprycel®) fue aprobado para tratar a algunos
pacientes con leucemia mieloide crónica o con
leucemia linfoblástica aguda . El fármaco es de molécula
pequeña e inhibe varias enzimas tirosinas cinasas.
 El nilotinib (Tasigna®) fue aprobado para tratar a algunos
pacientes con leucemia mieloide crónica. Es otro fármaco de
molécula pequeña que inhibe las tirosinas cinasas.
 El bosutinib (Bosulif®) fue aprobado también para tratar
algunos pacientes con leucemia mielógena crónica. El
fármaco es de molécula pequeña e inhibe las tirosinas
cinasas.
 T
K

El lapatinib (Tykerb®) fue aprobado por la FDA para el tratamiento de

ciertos tipos de cáncer de seno avanzado o metastático. El fármaco de
molécula pequeña inhibe varias tirosinas cinasas, incluso la actividad de la
tirosina cinasa del HER-2. El tratamiento con lapatinib impide que las
señales del HER-2 activen el crecimiento celular.
QT

RT angio Tera B
Y
QX Res Inm
 RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO
R R (EGFR, PDGFR,VEGFR)
ESPACIO EXTRACELULAR
MEMBRAN
A
ESPACIO
INTRACELULAR INH. TYROSIN EGFR: Erlotinib, Gefitinib,
Tipifarnib Inhibi Farnesyltransferasa KINASA LapaTinib, EE788
Lonafarnib PDGFR: Imatinib
VEGFR: AEE788, PTK78
AZD2171,ZD6474
RAS
PI3K
PKC
SORAFENIB
RAF PTEN
Inhi. RAF

AKT

MEK INH. HDAC

mTOR INH. mTor:

Temsirolimus
ERK
Everolimus,
Sirolimus,AP23573
HDAC

PROLIFERACION APOPTOSIS
SENCIBILIDAD A NUCLEO ANGIOGENESIS
TERAPIA CITOTOC
 Mutaciones
Tumor pulmonar (NSCLC)

EGFR
KRAS
EML4-ALK

Tratamiento
Erlotinib
Gefitinib
Crizotinib
 El crizotinib (Xalkori®) fue aprobado para tratar
ciertos pacientes con cáncer de pulmón
avanzado localmente o metastatizado de
células no pequeñas. Este fármaco de molécula
pequeña inhibe la actividad de la tirosina cinasa
de una proteína de fusión llamada EML4-ALK,
lo cual resulta en un menor crecimiento de
células tumorales, menor migración y menor
tendencia invasora de las células. 
 El gefitinib (Iressa®) fue aprobado para el tratamiento de
pacientes con cáncer avanzado de pulmón de células no
pequeñas. El uso de este fármaco de molécula pequeña
es restringido para pacientes quienes, de acuerdo al
médico que administra el tratamiento, se estén
beneficiando, o se hayan beneficiado previamente, del
tratamiento con gefitinib. Dicho fármaco inhibe la
actividad de tirosina cinasa del receptor del factor de
crecimiento epidérmico, el cual es producido en exceso
por varios tipos de células cancerosas.
 El erlotinib (Tarceva®) fue aprobado para el
tratamiento del cáncer metastático de
pulmón de células no pequeñas y del
cáncer de páncreas no resecable por cirugía
o que haya metastatizado. Este fármaco de
molécula pequeña inhibe la actividad de
tirosina cinasa del receptor del factor de
crecimiento epidérmico.
ESTUDIO DE EGFR por PCR.
El sorafenib (Nexavar®) es un inhibidor de molécula pequeña de
tirosinas cinasas que fue aprobado para el tratamiento de
carcinoma avanzado de células renales y para ciertos casos de
carcinoma hepatocelular. Una de las cinasas inhibidas por el
sorafenib está asociada con la vía de señalización que se inicia
cuando el factor de crecimiento endotelial vascular se une a sus
receptores. Como resultado, se detiene la formación de nuevos
vasos sanguíneos. El sorafenib bloquea también una enzima que
participa en el crecimiento y en la división celular.
 El sunitinib (Sutent®) es otro fármaco de molécula
pequeña que inhibe la tirosina cinasa; fue aprobado para
el tratamiento de pacientes con carcinoma metastático de
células renales o con tumor del estroma gastrointestinal
que no reaccionan al imatinib. El sunitinib bloquea las
cinasas que participan en la señalización del factor de
crecimiento endotelial vascular, inhibiendo así la
angiogénesis y la proliferación celular.
 El pazopanib (Votrient®) fue aprobado para el tratamiento de
pacientes con carcinoma avanzado de células renales y sarcoma
avanzado de tejidos blandos. El pazopanib es un fármaco de molécula
pequeña que inhibe varias tirosinas cinasas, incluso los receptores del
factor de crecimiento endotelial vascular, el receptor c-KIT y el
receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR).

El regorafenib (Stivarga®) fue aprobado para el tratamiento de

algunos pacientes con cáncer metastático colorrectal. El regorafenib
es un fármaco de molécula pequeña que inhibe varias tirosinas
cinasas que están implicadas en la angiogénesis y en el crecimiento
de células tumorales, incluso receptores de VEGF, el receptor de la
angiopoyetina-1 (TIE2), el receptor del factor de crecimiento derivado
de plaquetas, el RET, el receptor c-KIT y el RAF.
 El vandetanib (Caprelsa®) fue aprobado para tratar a
pacientes con cáncer metastático medular de tiroides
que no sean candidatos para recibir cirugía. Dicho
fármaco de molécula pequeña se une a varias
enzimas tirosinas cinasas, como al receptor del factor
de crecimiento epidérmico (EGFR), al receptor de
varios receptores del receptor del factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF) y al RET, con el fin de
bloquear la actividad que promueve crecimiento.
 El crizotinib (Xalkori®) fue aprobado para tratar
ciertos pacientes con cáncer de pulmón
avanzado localmente o metastatizado de
células no pequeñas. Este fármaco de molécula
pequeña inhibe la actividad de la tirosina cinasa
de una proteína de fusión llamada EML4-ALK,
lo cual resulta en un menor crecimiento de
células tumorales, menor migración y menor
tendencia invasora de las células. 
 Production of MoAbs
Fuse cells and plate
in selected media
Myeloma
cell culture
Screen hybrids for
synthesis of desired
antibody

HGPRT-Ig-
myeloma cells
Mass
culture
growth
HGPRT+lg+ Selected
B cells hybridoma
MoAb

Immunization

Adapted from Köhler et al. Nature. 1975;256:495.

 MabThera®: A
Mouse/Human
Chimeric MoAb
Murine variable regions bind
specifically to CD20 on B cells

Human kappa constant regions

Human IgG1 Fc domain works in synergy

with human effector mechanisms

Chimeric IgG 1

Adapted from Rybak et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89:3165.
 With Host Immune Effector
Cells

CD20

Killer Complement
leukocyte Malignant
B cell
CD20

MabThera® MabThera®

Adapted from Male et al. Advanced Immunology. 1996;1:1.

AC. Monoclonales

 El trastuzumab (Herceptina®)
 El cetuximab (Erbitux®)
 El rituximab (Rituxan®)
 El alemtuzumab (Campath®)
 El ofatumumab (Arzerra®)
 El Nimotuzumab CIMAher.
T
K
Historical Perspective of
Multiple Myeloma
Proteasome
High-dose therapy inhibitors
ABMT with autologous Other immuno-
stem cell support modulatory
agents
VAD

Bisphosphonates
High-dose melphalan
High-dose Thalidomide
dexamethasone
Oral melphalan
and prednisone

1962 1983 1984 1986 1996 1999 2000+

Immunomodulatory Drugs
for Multiple Myeloma
Thalidomide
O O H
N

N O Lenalidomide

O O
O H
N
N O

NH 2
TALIDOMIDA
ONCOMED LOAYZA
Tto

- AC
- Thalidomida
LENALIDOMIDA
 Ensayo en Norte América (MM-009) - El tiempo
medio de la progresión de la enfermedad con
REVLIMID más dexametasona fue de 60,1
semanas , comparado con el tiempo medio de
progresión de la enfermedad de 20,7 semanas
para placebo más dexametasona
(p=0.00000000000001) - La mejor tasa de
respuesta con REVLIMID más dexametasona
fue del 61,2 por ciento, comparado con una
tasa de respuesta del 22,8 por ciento para
placebo más dexametasona - La tasa de
respuesta completa con REVLIMID más
dexametasona fue de 26,5 por ciento
comparada con el 4,1 por ciento para placebo
más dexametasona basada en los criterios
Blade - En los dos ensayos los efectos
secundarios se caracterizaron y se manejaron
bien; la combinación de REVLIMID(R) y la
dexametasona parecía tolerarse bien
bortezomib
 bortezomib
 El bortezomib (Velcade®) fue aprobado para tratar a
algunos pacientes con mieloma múltiple. Dicho fármaco
fue aprobado también para el tratamiento de ciertos
pacientes con linfoma de células de manto. El bortezomib
causa la muerte de las células cancerosas al interferir en
la acción de una estructura celular grande que se llama
proteasoma, el cual controla la degradación de muchas
proteínas que regulan la proliferación celular. Los
fármacos que bloquean este proceso se llaman
inhibidores del proteasoma. Los inhibidores afectan las
células normales también, pero a un grado menor.
El carfilzomib (Kyprolis™)

 fue aprobado para tratar a algunos

pacientes con mieloma múltiple cuya
enfermedad ha avanzado después del
tratamiento con bortezomib. El
carfilzomib es otro inhibidor del
proteasoma.
talidomida

bortezomib
MELANOMA Mutaciones

BRAF

Tratamiento
Vemurafenib
 El vemurafenib (Zelboraf®) fue aprobado
para tratar a algunos pacientes con
melanoma que no se puede operar o
melanoma metastático. Este fármaco de
molécula pequeña bloquea la actividad
de una forma mutante activada en forma
permanente de la serina-treonina cinasa
BRAF (conocida como BRAF V600E).
El ipilimumab (Yervoy™) fue aprobado para tratar a pacientes
con melanoma no resecable o metastático. Dicho anticuerpo
monoclonal es dirigido contra el antígeno 4 asociado con
linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), el cual es amplificado en la
superficie de células T que son activadas como parte de un
“punto de control” para impedir una reacción inmunitaria
descontrolada. Al inhibir el CTLA-4, el ipilimumab estimula el
sistema inmunitario para que ataque a las células del
melanoma
El bevacizumab (Avastin®)
 es un anticuerpo monoclonal que fue aprobado para el
tratamiento del glioblastoma. Dicho fármaco fue
aprobado también para tratar a ciertos pacientes con
cáncer de pulmón de células no pequeñas, con cáncer
metastático colorrectal, o con cáncer metastático de
riñón. El bevacizumab se une al factor de crecimiento
endotelial vascular (FCEV). Esto impide que el FCEV
interactúe con receptores en las células endoteliales,
lo cual bloquea un paso necesario para que se inicie el
crecimiento de los vasos sanguíneos nuevos.
El ziv-aflibercept
(Zaltrap®)
 es una proteína recombinante de fusión que fue
aprobado para el tratamiento de algunos
pacientes con cáncer colorrectal metastático. El
ziv-aflibercept está formado de partes de dos
receptores de VEGF fusionados a una parte de
una proteína inmunitaria. Al unirse al VEGF, el
ziv-aflibercept le impide que interactúe con los
receptores en las células endoteliales, por lo cual
se bloquea el crecimiento y la formación de vasos
sanguíneos nuevos.
 RESUMEN DE AGENTES MOLECULARES
BLANCO
PARA CELULAS NEOPLASICAS
 INHIBIDOR alfa-v-B3 y alfa-v-B5
Cilengitide
 INHIBIDORES DE EGFR
Gefinitib (ZD1839, Iressa)
Erlotinib (OSI-774, Tarceva)
Lapatinib (GW- 572016 ; un inhibidor dual EGFR y ErbB-2)
AEE 788 (inhib. De VEGFR y EGFR )
ZD 6474 (inhib. Del EGFR y VEGFR)
 INHIBIDORES DE LA FERNESYLTRANSFERASA
Tipifarnib( R115777,Zarnestra )
Lonafarnib(SCH 66336, Sarasar)
. INHIBIDOR DE HISTONA DEACETYLASA
Depsipetide.
Acido hidroxamico Suberoylanilide.
 INHIBIDOR Mtor.
 Temsirolimis(CCI-779)
 Everolimus (RADOO 1)
 Rapamycin
 AP 23573.
INHIBIDORES PDGFR
- Imatinib mesylate.
- PTK 87
- SU 101
- SUO 11248
- MLN 518
INHIBIDOR DE PKC
- Tamoxifeno.
INHIBIDOR PKC B2
-Enzastaurin ( LY317615)
INHIBIDOR DE PROTEOSOMAS
Bortezomib(velcade)
 TV que lo
adquirimos
varon 60 años con Dx con los
cáncer de colon proximo a ingresos de
QT una pollada
El cariño del familiar es muy
importante
Nuestro ambiente de
Quimioterapia es
sencillo pero con mucho
calor humano
Nuestros rotantes de diversas especialidades
se llevan conocimiento de oncología y el don
de poder ayudar
LA
INVESTIGACION
PRECLINICA
DEBERIA
DESARROLLAR
MAS EN NUESTRO
PAIS – FALTA
MAS APOYO
Estudiantes de Medicina de
San Fernando
Tras la huella de Hipólito
Unanue
 c.u. 25-09-2006| Anote bien estos nombres:
Ángel Quispe, David Zavala, José Rojas y
Margarita Posso. Todos ellos son alumnos de
Medicina de esta universidad y su trabajo de
investigación “Efecto antitumoral de Physalis
peruviana (capulí) en cáncer de colon y
leucemia mieloide crónica”, alcanzó el
segundo puesto en el XXI Congreso Científico
Internacional de la Federación
Latinoamericana de Sociedades Científicas de
Estudiantes de Medicina, realizado en
Paraguay.
Informar a nuestros pacientes y
familiares creemos es muy importante
2do PASEO DE PRIMAVERA 23 SET 2004 CLUB TUMI CHACLACAYO
Sra
Noriega
nos
enseño
que
siempre
se lucha
en la vida
Alumno Medicina Humana
Hermilio Valdizán National University
Facultad de Medicina Humana

Profesor Rolig Aliaga Chávez.