FARMACOQUIMICA

Alumnos:
 Yesquen Bernal,Joseph

 Manzilla,Luis
 Anabel

Tema:
Profarmacos, Inhibidores Enzimáticos, Loratadina y
Fluconazol

Ciclo:
Sexto Ciclo – 3A

Docente:
Pablo Enrique Bonilla

Año:

2018
 Profármacos

CONCEPTOS GENERALES:

Aunque las compañías farmacéuticas tienden al desarrollo de nuevas estructuras

químicas usando procesos lógicos y racionales, en algunos de estas estructuras
químicas resultan ser fármacos poco útiles debido a interacciones impredecibles con
los sistemas biológicos que reducen la eficacia terapéutica y en muchos casos
provoca una toxicidad indeseada. Una aproximación alternativa para evitar las
propiedades físicas y químicas no deseadas de estructuras químicas conocidas es
usando el diseño de profármacos.

Un profármaco es una especie sin actividad farmacológica la cual es metabolizada a la

especie activa mediante un proceso químico o enzimático. Algunos de los primeros
fármacos eran en realidad especies profármacos que una vez introducidos en el
organismo generaban el metabolito activo. En muchos casos este último era menos
tóxico y poseía menos efectos secundarios que el profármaco inicial. El ejemplo más
temprano de profármaco es la arsfenamina usada por Ehrlich en el tratamiento de la
sífilis. Posteriormente se demostró que la actividad de este compuesto frente a la
enfermedad se debía al metabolito oxofenarsina.

Otros descubrimientos similares permitieron el desarrollo de nuevas clases de fármacos.

Por ejemplo, el desarrollo de las sulfonamidas a partir del descubrimiento por Domagk en
1935 de la actividad antibacteriana del colorante prontosil. La especie activa in vivo
resultó ser la p-aminobencenosulfonamida. Esto permitió el desarrollo de un amplio
rango de sulfonamidas con mejores características terapéuticas mediante la modificación
química de la p-aminobencenosulfonamida.
NH2
H 2N H 2N
+
H 2N N N SO2NH2 H 2N NH2
SO2NH2

A partir del estudio del metabolismo del medicamento ansiolítico Noctec® (hidrato de
cloral, 5), se descubrió que la especie activa era el tricloroetanol (6). Esto permitió el
uso del uso del ácido tricloroetanol fosfato (7) para pacientes en los cuales el hidrato
de cloral producía sabor desagradable o irritación gástrica.
La fenacetina (8) utilizado como analgésico y antipirético es rápidamente metabolizado en
el organismo a un metabolito activo, N-acetyl-p-aminofenol (paracetamol, 9) así como en
otra especia inactiva (10).

O OH O

OH
HN HN HN
(8) (9) (10)
O O O

El paracetamol ha remplazado a la fenacetina dado que ésta carece de los efectos

tóxicos asociados a la fenacetina, sin embargo, pue de ocurrir una necrosis hepática
cuando se produce una sobredosis por paracetamol dado que la el mecanismo de
biotransformación se satura, produciéndose un metabolito muy reactivo que se une
irreversiblemente con el tejido hepático.

Los profármacos generalmente están compuestos de dos partes en las cuales el

compuesto activo está unido a una molécula inerte. Esta unión debe ser lo
suficientemente estable para poder formar el medicamento pero permitir la ruptura
mediante un proceso químico o enzimático en un periodo de tiempo adecuado. Después
de la administración o absorción del profármaco, el fármaco es liberado mediante
hidrólisis enzimática en el hígado o en el intestino o simplemente hidrolizado aunque
procesos de reducción también son utilizados. Los profármacos son usados
comúnmente para superar barreras biológicas o farmacológicas entre el lugar de
administración y el sitio de acción.

Fár Fármaco
mac
Activo
o
A
ct
Barrera

Enzimas
iv H2O
o

Modificación
química

Profármaco Profármaco

Sitio de administración Sitio de acción

RESUMEN

Evitar la proliferación de enfermedades fúngicas sigue siendo una

ardua tarea para el siglo XXI, es por ello que continúa el desarrollo de
nuevos antifúngicos cada vez más potentes. En la síntesis de estos
fármacos es muy importante tener en cuenta la relación de su
estructura-función, pues sobre la base de ellos se garantiza la muerte
del hongo sin provocar graves daños al organismo hospedero. El
presente trabajo es una revisión bibliográfica en la que se plantean las
clasificaciones, mecanismo de acción, la estructura de varios de estos
fármacos, algunos muy conocidos y otros en vías de desarrollo, su
interacción con el sitio activo y se compara la actividad así como la
toxicidad de muchos antifúngicos.

El concepto de agente antifúngico o antimicótico engloba cualquier

sustancia capaz de producir una alteración tal de las estructuras de una
célula fúngica que consiga inhibir su desarrollo, alterando su viabilidad
o capacidad de supervivencia, bien directa o indirectamente, lo que
facilita el funcionamiento de los sistemas de defensa del huésped.

La síntesis de estos fármacos comenzó en el siglo XX (fig. 1) y desde

entonces no ha cesado el diseño de nuevas moléculas para combatir a
las infecciones fúngicas invasoras, las cuales han aumentado
sustancialmente en las últimas 2 décadas en relación con la aparición
de la epidemia del SIDA, uso de quimioterapia intensiva en pacientes
oncohematológicos, uso de fármacos antirechazo en pacientes
receptores de trasplante y la mayor utilización de dispositivos
intravasculares.
 Historia de los antifúngicos.

Como objetivo en este resumen nos propusimos mostrar las

clasificaciones, mecanismo de acción, estructura, interacción con el
sitio activo y comparar la actividad biológica así como la toxicidad de
muchos antifúngicos.

CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIFÚNGICOS

Los antimicóticos incluyen una amplia variedad de sustancias con

diferentes estructuras químicas y mecanismos de acción. La
clasificación se realiza según criterios convencionales que atienden a
su estructura en: polienos, azoles, alilaminas, entre otros (cuadro 1); de
acuerdo con su origen en sustancias producidas por organismos vivos o
derivados de síntesis química; de acuerdo con su espectro de acción
en: amplio o restringido y de acuerdo con el sitio de acción (cuadro 2).

CUADRO 1. Clasificación de los antifúngicos por su estructura

Polienos Nistatina, natamicina, amfotericina B

Azoles Imidazol: miconazol, clotrimazol
Triazoles: fluconazol, itraconazol, ketoconazol
Triazoles de segunda generación: voriconazol, ravuconazol,
posaconazol
Alilaminas Terbinafina, naftifina
Lipopéptidos Papulacandinas
Triterpenos glicosilados
Equinocandinas: caspofungina, anidulofungina, micafungina
Pirimidinas Flucitosina
fluoradas
Otros Yoduro de potasio, ciclopirox, tolnaftato, griseofulvin

CUADRO 2. Clasificación de los antifúngicos por su sitio de acción en el hongo

Antifúngicos interactuando en pared celular Lipopéptidos

Antifúngicos interactuando en membrana celular Polienos, azoles, alilaminas
Antifúngicos interactuando en núcleo Pirimidinas fluoradas

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIFÚNGICOS

La gran similitud entre las células mamíferas y fúngicas resulta un

problema a la hora de diseñar la molécula antifúngica, pues esta debe
ser selectiva de la célula patógena y no de la célula humana sana. Los
agentes antifúngicos comúnmente son utilizados ante infecciones de las
mucosas de las cuales una de cuatro están relacionadas con hongos
patógenos.

El mecanismo de acción de los medicamentos que inhiben el

crecimiento de hongos, depende del lugar en el que actúen, lo cual está
relacionado con la estructura química del antifúngico.
Acción del antifúngico sobre la membrana celular del hongo

La membrana celular de la célula humana así como la de los hongos,

desempeña una importante función en la división celular y en el
metabolismo. Las complejas partículas lipídicas llamadas esterolatos,
son aproximadamente el 25 % de la membrana celular. Sin embargo, el
contenido de esterol de la célula fúngica y mamífera es diferente. En las
células de los mamíferos el colesterol es el esterol que predomina y en
las células fúngicas el primario es el ergosterol. La diferencia del
contenido de esteroles ha sido explotada como blanco de acción en los
medicamentos antifúngicos. Dentro de ellos se tiene a los polienos,
azoles y alilaminas.

Polieno. Los medicamentos que se encuentran en este grupo, se unen

al ergosterol presente en la membrana celular fúngica, donde se forman
poros que alteran la permeabilidad de la membrana lo que permite una
pérdida de proteínas, glúcidos y cationes monovalentes y divalentes,
causas de la muerte celular .

Azoles. Estos inhiben a la citocromo P-450-3-A de la célula fúngica, a

través de la inactivación de la enzima C-14--dimetilasa, con lo cual se
interrumpe la síntesis del ergosterol en la membrana celular. Debido a
la falta de ergosterol se comienzan a acumular esteroles tóxicos
intermedios, aumenta la permeabilidad de la membrana y se interrumpe
el crecimiento del hongo.

Alilaminas. Trabajan de forma similar a los azoles, conceptualmente

ellas inhiben la síntesis del ergosterol. Sin embargo, este grupo actúa
en un paso temprano de la síntesis del ergosterol.

Las alilaminas inhiben a la enzima escualeno epoxidasa, de esta forma

disminuye la concentración de ergosterol, aumentan los niveles de
escualeno, aumenta la permeabilidad de la membrana celular, se
interrumpe la organización celular y disminuye el crecimiento del hongo.

Fluconazol: Agente antifúngico ampliamente usado. Como otros

triazoles, tiene 2 anillos que contienen 3 átomos de nitrógeno. El anillo
bencénico presenta 2 flúor. Su peso molecular es relativamente bajo,
306,3 Da.

Es una molécula polar y simétrica lo que favorece su hidrosolubilidad.

Su aspecto es de polvo blanco y cristalino, es una base
extraordinariamente débil (pKa 3,7) y no ionizable a pH fisiológico.

Su buena solubilidad en agua le hace apto para administración

endovenosa, penetrando muy bien en fluidos corporales.

Interacción con el sitio activo. Este fármaco pudiera asociase con sitios
activos de la enzima a través de puente de hidrógeno entre el grupo
C=O de la enzima y el grupo OH del fármaco, interacción que tiene una
fuerza de unas 5 kcal/mol.
INHIBIDORES ENZIMATICOS:
Los inhibidores enzimáticos son moléculas que se unen a enzimas y
disminuyen su actividad. Las enzimas tienen como hemos visto una
importancia fundamental en el funcionamiento celular. Prácticamente
todas las funciones de la célula requieren directa o indirectamente la
presencia de enzimas para que ocurran a una velocidad adecuada las
reacciones químicas que en definitiva son las responsables de esas
funciones. La actividad enzimática no siempre es biológicamente útil.
Una actividad incontrolada, por ejemplo de las proteasas de la
coagulación, tendría fatales consecuencias. Por este motivo, la
naturaleza ha desarrollado un gran número de inhibidores enzimáticos
que frenan la actividad enzimática o llegan a anularla por completo.
Estos inhibidores enzimáticos naturales están implicados en la
regulación del metabolismo de la célula. Por ejemplo, las enzimas en
una ruta metabólica pueden ser inhibidas por los productos resultantes
de sus respectivas rutas (retroalimentación negativa). La inhibición
detiene la ruta bioquímica cuando los productos comienzan a
acumularse y es una manera importante de mantener la homeostasis1
en una célula. Otros inhibidores enzimáticos celulares son proteínas
que se unen específicamente e inhiben una diana enzimática. Esto
puede ayudar a controlar enzimas que pueden ser dañinas para la
célula, como las proteasas o nucleasas.
El hecho de que las enzimas catalicen prácticamente todas las
reacciones biológicas relevantes otorga a los inhibidores naturales o
sintéticos un destacado valor terapéutico. De acuerdo con estos
principios, es razonable esperar que si se inhibe más allá de ciertos
límites la actividad de alguna o algunas enzimas, las células no puedan
sobrevivir. De acuerdo con esto, los inhibidores de enzimas pueden
usarse como agentes farmacodinámicos o quimioterápicos. El uso de
inhibidores enzimáticos como agentes quimioterápicos se basa en el
principio de inhibición de ciertas enzimas diferenciables que no se
encuentren en el organismo afectado pero sí en las células de los
agente extraños. Ejemplo de estos inhibidores son los agentes
antimicrobianos. Los agentes antimicrobianos sintéticos son fármacos
capaces de matar bacterias pero que no se han obtenido o inspirados a
partir de productos naturales (no así los antibióticos). Algunos de estos
agentes son extremadamente efectivos para el tratamiento de
infecciones y son ampliamente usados. La gran mayoría de los agentes
antimicrobianos sintéticos presentan una actividad frente a enzimas
claves en la biosíntesis de ácidos nucleicos. Dado que interrumpen la
síntesis de los ácidos nucleicos y no producen modificación en la
secuencias de los mismos no son considerados genotóxicos2 y son
relativamente seguros de usar como medicamentos.

Fluconazol
Descripción:
El fluconazol (INN) es una toxina triazol antimicótico usado en el tratamiento y
prevención de infecciones fúngicas superficiales y sistémicas. En forma de
polvo a granel, se presenta como un polvo cristalino blanco o casi blanco,
presenta polimorfismo. Fácilmente soluble en metanol, soluble en alcohol y
acetona; poco soluble en 2-propanol y cloroformo; ligeramente soluble en
agua; muy ligeramente soluble en tolueno.

Uso farmacológico:
El fluconazol es un antifúngico de origen farmacológico que se utiliza para
tratar infecciones producidas por hongos, aunque también puede utilizarse
para prevenir la aparición de una infección por Candida y las siguientes
enfermedades:

 Meningitis criptocóccica (infección fúngica en el cerebro).

  Coccidioidomicosis (enfermedad del sistema broncopulmonar).
 Infecciones producidas por Candida localizadas en el torrente
sanguíneo, en órganos (corazón, pulmones, etc.) o en el tracto
urinario.
 Candidiasis de la mucosa oral.
 Candidiasis genital (balanitis o vulvovaginitis).
 Infecciones de la piel (pie de atleta, tiña, tiña inguinal, infección de
las uñas).

También pueden recetarle este medicamento para:

 Evitar la reaparición de la meningitis criptocóccica.

 Evitar la reaparición de las infecciones en las mucosas.
 Reducir el riesgo de aparición repetida de infecciones vaginales
por Candida.
 Prevenir el contagio de infecciones producidas por Candida (en
caso de un sistema inmunitario debilitado o que no funciona
adecuadamente).

Loratadina
Descripción:

La loratadina es una antihistamina H-1 activa por vía oral y no sedante, con
una estructura química parecida a la de la ciproheptadina y azatidina. La
loratadina difiere químicamente de otras antihistaminas H1 con
propiedades no sedantes como son el astemizol o la terfenadina. La poca
actividad sedante de la loratadina se debe a su pequeña penetración en el
sistema nervioso central y hacia una afinidad baja para con los receptores
H1 del sistema nervioso central. A diferencia de otras antihistaminas, la
loratadina no estado nunca asociada a torsades de pointes.

Uso Farmacológico:

La loratadina se usa para aliviar en forma temporal los síntomas de la

fiebre del heno (alergia al polen, polvo u otras sustancias en el aire) y otras
alergias. Estos síntomas incluyen estornudos, secreción nasal, y picazón
en los ojos, nariz y garganta. La loratadina también se usa para tratar la
picazón y el enrojecimiento causados por la urticaria. Sin embargo, este
medicamento no previene las urticarias u otras reacciones alérgicas de la
piel. La loratadina pertenece a una clase de medicamentos llamados
antihistamínicos. Funciona al bloquear la acción de la histamina, una
sustancia en el cuerpo que causa síntomas de alergias.

Farmacocinética: la loratadina es activa por vía oral. Después de su

administración, el comienzo de la acción antihistamínica tiene lugar hacia
las 1-3 horas con un efecto máximo a los 1-12 horas y una duración del
efecto que se extiende a más de 24 horas. Cuando se administra con el
alimento, la absorción aumenta en un 40-50% aunque el tiempo requerido
para alcanzar las concentraciones máximas aumenta. Sin embargo,
ninguno de estos dos efectos tiene significancia clínica. La loratadina se
une a las proteínas del plasma en un 97% y se excreta en la leche
materna.

La loratadina experimenta un metabolismo hepático intenso a través de las

isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6, originando metabolitos inactivos. La
semivida de eliminación de la loratadina y de sus metabolitos es de 8.4
horas y 28 horas, respectivamente. La eliminación tiene lugar por vía renal
y fecal.

Aunque la semivida de eliminación aumenta en los ancianos y las AUC y

Cmax son mayores que las observadas en poblaciones más jóvenes no se
consideran necesarios reajustes en las dosis. Por el contrario, las dosis de
loratadina deben reducirse en pacientes con insuficiencia renal (CrCl < 30
ml/min) o hepática. La hemodiálisis no altera la farmacocinética de la
loratadina o de su metabolito.