Licenciatura en Medicina

CAPITULO 5. TRASTORNOS GENÉTICOS

Presenta:
Ana Cecilia Ramiro Herbert
308606

Docente:
Dra. Mónica Jasso Romo

Parte 1
 GENES Y ENFERMEDAD HUMANA 1

Los trastornos genéticos humanos se pueden clasificar de

forma general en tres categorías:

⚬ Trastornos relacionados con mutaciones de un gen

único con efectos amplios
⚬ Trastornos cromosómicos
⚬ Trastornos mutagénicos complejos

31 Enero| 2024
 2
TRASTORNOS RELACIONADOS CON MUTACIONES DE UN
GEN UNICO CON EFECTOS AMPLIOS

• Producen la enfermedad o predisponen a sufrirla

• Se deben a mutaciones de un solo gen, siguen el patron de
herencia mendeliana y también se llaman trastornos
mendelianos

31 Enero| 2024
 3
Trastornos cromosómicos

• Se deben a alteraciones estructurales o numericas

de los autosomas y cromosomas sexuales
• Infrecuentes, pero muestran una elevada
penetrancia

31 Enero| 2024
 4
Trastornos multigénicos complejos
• Son los mas frecuentes
• Se deben a interacciones entre múltiples formas variantes de los
31 Enero | 2024

genes y factores ambientales

• También llamados polimorfismos y enfermedades multifactoriales
• Solo se produce enfermedad cuando existen varios polimorfismos
 5
Mutaciones
• Se definen como un cambio permanente del ADN
• Las mutaciones que afectan a las células germinativas se
31 Enero | 2024

transmiten a la descendencia y dan lugar a trastornos

hereditarios
• Las mutaciones que se originan en células somáticas no
son causa de enfermedades hereditarias, pero tienen
importancia en la aparición de canceres y algunas
malformaciones congénitas
 6
Mutaciones

• Principios generales relacionados con los efectos de las

31 Enero | 2024

mutaciones génicas
• Mutaciones puntuales dentro de secuencias codificantes
• Cambio en el que una base única sustituida por otra diferente
• Mutaciones dentro de secuencias no codificantes
• Las mutaciones que afectan a estas secuencias pueden interferir
en la unión de factores de transcripción y condicionar una
reducción o ausencia de la transcripción
• Deleciones e inserciones
 7
Mutaciones

• Si el numero de pb es 3 o múltiplo de 3, la pauta de lectura permanece

intacta, si el pb no es múltiplo de 3, dará una alteración en la pauta de
31 Enero | 2024

lectura
• Alteraciones distintas de las mutaciones en genes codificantes de proteínas
• Los genes codificantes también experimentan variaciones estructurales
como cambios en el numero de copias o translocaciones
• Alteraciones en ARN no codificantes
• Mutaciones de repeticiones de trinucleotidos
• Se caracterizan por la amplificación de una secuencia de tres nucleótidos
 8
Mutaciones
Hay tres grupos principales de trastornos genéticos
• Trastornos relacionados con genes mutantes de efecto amplio
• Enfermedades de herencia multifactorial
31 Enero | 2024

• Trastornos cromosómicos
• También es importante añadir un grupo heterogéneo de trastornos
monogénicos de herencia no clásica

Los trastornos hereditarios-> se originan en los padres de una persona y se

transmiten por la linea germinal a través de las generaciones, por lo que son
familiares congénitos---> “se nace con”
*Algunas enfermedades congénitas no son genéticas
 9
TRASTORNOS MENDELIANOS

• Prácticamente todos los trastornos mendelianos son consecuencia de

31 Enero | 2024

mutaciones de genes únicos con efectos extensos

• La mayoría (todos) los individuos portan varios genes deletéreos, la
mayoría de ellos recesivos
• La mayoría de las mutaciones en genes autosómicos determinan una
expresión parcial en el heterocigoto y expresión completa en el
homocigoto
 10
TRASTORNOS MENDELIANOS

• Aunque los rasgos mendelianos suelen describirse como

dominantes o recesivos, en algunos casos los dos alelos de un par de
31 Enero | 2024

genes contribuyen al fenotipo (codominancia)

• Un solo gen mutante puede ocasionar muchos efectos finales

(pleotropismos)

• Las mutaciones en diversos loci genéticos pueden dar lugar al

mismo rasgo (heterogeneidad genética)
 11
Patrones de transmisión de los trastornos
monogénicos
31 Enero | 2024

Las mutaciones que afectan a genes aislados se heredan por mecanismos de

herencia como:

• Autosómico dominante
• Autosómico recesivo
• Ligado al cromosoma X
 12
Trastornos autosómicos dominantes

• Se manifiestan en estado heterocigótico, al menos uno de los

progenitores esta afectado
Reglas básicas:
31 Enero | 2024

• Cuando una persona afectada tiene descendencia con una no

afectada, los hijos tienen un 50% de probabilidad de sufrir la
enfermedad
• Cierto porcentaje de los pacientes no tienen padres afectados
• Las características se pueden modificar mediante variaciones de la
penetrancia y la expresividad
• En muchos cuadros, la edad de aparición se retrasa
 13
Trastornos autosómicos dominantes

• Los mecanismos moleculares dependen de la naturaleza de la

31 Enero | 2024

mutación y del tipo de proteína afectada

• Muchas enfermedades autosómicas dominantes derivadas de

mutaciones perjudiciales se incluyen en un reducido numero
de patrones familiares
 14
Trastornos autosómicos dominantes
• Enfermedades implicada en la regulación de las vías metabólicas
complejas sometidas a inhibición mediante retroalimentación
31 Enero | 2024

• Proteínas estructurales esenciales, como el colágeno y los

elementos del citoesqueleto de la membrana del eritrocito

• Menos frecuentes que las mutaciones con perdida de función si

no las de ganancia de función, que pueden adoptar dos formas
 15
Trastornos autosómicos recesivos

• Representan el grupo mas amplio de trastornos mendelianos

• Se producen cuando mutan los dos alelos de un locus genético
31 Enero | 2024

determinado
• Estos procesos se caracterizan por
• El rasgo no suele afectar a los padres del individuo afectado
• Los descendientes tienen una probabilidad del 25% de presentar el
rasgo
• Si el gen mutante aparece con baja frecuencia en la población, existe
una elevada probabilidad de que el individuo afectado sea hijo de
una pareja consanguínea
 16
Trastornos autosómicos recesivos

• Características que los distinguen de los dominantes:

• La expresión del defecto suele ser mas uniforme
• Es frecuente la penetrancia completa
31 Enero | 2024

• Comienza en fases tempranas de la vida

• Existen mutaciones de novo asociadas a trastornos recesivos,
raro detectarlas clínicamente
• Muchos genes mutados codifican enzimas
• Incluyen casi todos los errores congénitos del metabolismo
 17
Trastornos ligados al cromosoma X

• Todos los trastornos ligados al sexo se relacionan con el cromosoma X y casi

24 Enero | 2024

todos son recesivos

• Los hombres con mutaciones de los genes ligados a Y suelen ser infértiles y
por eso no existe ninguna herencia ligada al cromosoma Y
• Mujer heterocigótica afectada->mitad de sus hijos y mitad de sus hijas
• Hombre afectado->solo a descendientes femeninas, siempre que la madre no
este afectada
 18

Trastornos ligados al cromosoma X

• Una mujer heterocigótica no suele expresar las alteraciones
31 Enero | 2024

fenotípicas francas, porque existe un alelo par normal

• Son pocos los trastornos ligados al cromosoma X dominantes

• Se deben a alelos dominantes asociados a enfermedad en el

cromosoma X
 19
Bases moleculares y bioquímicas en trastornos monogénicos
31 Enero | 2024

Los defectos genéticos pueden condicionar la formación de una proteína anormal

o una reducción en la fabricación del producto del gen
• Los mecanismos implicados en los trastornos monogénicos se clasifican en
cuatro grupos:

• Defectos enzimáticos y sus consecuencias

• Defectos de los receptores de la membrana y los sistemas de transporte
• alteraciones de la estructura, función o cantidad de las proteínas no
enzimáticas
• Mutaciones que determinan reacciones infrecuentes frente a fármacos
 20
Defectos enzimáticos y sus consecuencias

Las mutaciones pueden determinar la síntesis de una enzima con

una menor actividad o una cantidad reducida de una enzima normal
31 Enero | 2024

Las consecuencias bioquímicas de un defecto enzimático en este

tipo de reacción pueden ser fundamentalmente tres:

• Acumulación del sustrato

• Bloqueo metabólico con reducción del producto final
• Incapacidad de inactivar un sustrato lesivo para los tejidos
 21

Alteraciones de la estructura, función o cantidad de

proteínas no enzimática
31 Enero | 2024

• Los defectos genéticos que determinan alteraciones de

las proteínas no enzimáticas suelen tener amplios efectos
secundarios
 22
Reacciones adversas a fármacos determinados
genéticamente
31 Enero | 2024

• Algunas deficiencias enzimáticas de origen genético solo se ponen

de manifiesto cuando el individuo afectado se expone a ciertos
fármacos

• Este campo de la genética es llamado, farmacogenética

 Morfología 23
Síndrome de Marfan

Alteraciones esqueléticas:
Paciente inusualmente alto, extremidades largas, dedos afilados ligamentos de pies
31 Enero | 2024

y manos laxos, cabeza dolicocéfala, cifosis, escoliosis, etc.

Cambios oculares:
Subluxación bilateral del cristalino (ectopia lentis)

Lesiones cardiovasculares:
Prolapso de la válvula mitral, dilatación de la aorta ascendente por necrosis
quística de la media
 24
31 Enero | 2024
Características clínicas

Hay gran variabilidad de expresión clínica en el sx de Marfan, debido a

tales variaciones para su diagnóstico se basan en los criterios revisados de
Gante, en ellos se tienen en cuenta antecedentes familiares, signos clínicos
cardinales en ausencia de ellos, presencia o ausencia de mutación de la
fibrilina
 25
Síndrome de Ehlers-Danlos

• Grupo de transitorios clínica y genéticamente

heterogéneos que se deben a mutaciones en los genes
31 Enero | 2024

que codifican el colágeno

• Según las características clínicas y moleculares se

describen 6 variantes
 26
Síndrome de Ehlers-Danlos
31 Enero | 2024
 27
TRASTORNOS ASOCIADOS A DEFECTOS EN LAS
PROTEÍNAS RECEPTORAS

Hipercolesterolemia familiar
31 Enero | 2024

• Causada habitualmente por mutaciones en el gen que codifica

el receptor de LDL, que inducen una eliminación inadecuada
de las LDL plasmáticas por el hígado

• Mutaciones en los genes que codifican:

• Apolipoproteína B-100
• Proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9
31 Enero | 2024 Metabolismo y transporte normales del Colesterol 28
 Colesterol liberado intracelularmente afecta: 29

• Suprime síntesis de colesterol dentro de la célula por

inhibición de la HMG-CoA, limitante de velocidad
• Activa la acil-coenzima A, esterificación y el
31 Enero | 2024

depósito del exceso del colesterol

• Suprime síntesis de receptores de LDL
• Regula la expresión de PCSK9, provoca la
degradación de receptores LDL endocitados
 30
• La HF se debe a mutaciones en el gen que codifica el receptor de LDL
o en los genes que afectan su función:

• Mutaciones en el gen LDLR:alteraciones del catabolismo de LDL y se

31 Enero | 2024

produce un incremento al doble o triple de las concentraciones

plasmáticas de LDL

• Mutaciones en el gen que codifica la ApoB: reduce la unión de las

moléculas de LDL a sus receptores

• Mutación activadora del gen PCSK9: reduce sustancialmente el

número de receptores de LDL en la superficie celular
VARIACIONES DE HF 31

24 Enero| 2024
 TRASTORNOS ASOCIADOS A DEFECTOS 32
ENZIMÁTICOS
Enfermedades por depósito lisosómico

• Los lisosomas son componentes clave en sistema digestivo intracelular.

Funciones esenciales en:

• Autofagia e inmunidad por fusión con los autofagosomas y reparación de la
membrana

• Enzimas lisosómicas incapaz de degradar ciertas sustancias debido a la carencia o

poca producción de una enzima

31 Enero| 2024
 Consecuencias:
33
• Catabolismo de un sustrato de la enzima
ausente permanece incompleto
• Vinculación entre la autofagia, funciones
mitocondriales y lisosómicas

• Mitofagia: sistema de control de calidad para

el recambio de mitocondrias del cual se
degradan las mitocondrias disfuncionales

31 Enero| 2024
 Enfermedad de Gaucher 34

Conjunto de trastornos autosómicos recesivos secundarios a

mutaciones en los genes que codifican la glucocerebrosidasa
31 Enero | 2024

• Actividad enzimática baja

• Proteínas mutantes inestables
• Tendencia a plegarse mal
• Se degradan dentro del RE
• Sufren una afectación progresiva del SNC progresiva
• Parkinson
 Enfermedad de Gaucher 35

• Tipo I o crónica no neuronopática: acumulación de glucocerebrósidos, limita a

los fagocitos mononucleares, no afecta el encéfalo
• Tipo II, o enfermedad de Gaucher aguda neuropática, es la forma cerebral aguda
del lactante. Afectación progresiva del SNC
• tipo III; afectación sistémica propia del tipo I, también afectación progresiva del
sistema nervioso central.

31 Enero| 2024
 36
Enfermedad de Niemann- Pick

• Trastorno por depósito lisosómico

31 Enero | 2024

• Defecto primario del transporte de los lípidos no enzimáticos

• Mutaciones de dos genes relacionados, NPC1 y NPC2
• Alzheimer
 37
Enfermedad de Niemann- Pick

• Tipos A y B causada por una deficiencia de esfingomielinas.

• Tipo A, más grave, la acumulación de esfingomielina en el sistema
31 Enero | 2024

nervioso produce lesión neuronal

• Tipo B no hay lesión neuronal.
• Tipo C causada por una anomalía en el transporte de colesterol y
la consiguiente acumulación de este y de gangliósidos en el
sistema nervioso.
 38
Enfermedad de Tay-Sachs

• Deficiencia de la enzima B-hexosaminidasa

31 Enero | 2024

• Incapacidad de metabolizar los gangliósidos GM2 por falta

de la subunidad a de la hexosaminidasa lisosómica
• Los gangliósidos GM2 se acumulan en el sistema nervioso
central y provocan discapacidad intelectual grave, ceguera,
debilidad motora y muerte a los 2 o 3 años de edad.
 39
Mucopolisacáridos

• Grupo de síndromes que se deben a deficiencias de origen genético en enzimas

implicadas en la degradación de mucopolisacáridos (glucosaminoglicanos).
31 Enero | 2024

• Caracterizados por rasgos faciales toscos, opacidad cornea, rigidez articular y

discapacidad intelectual
• Lugares de afectación más frecuentes son el bazo, el hígado, la médula ósea,
los ganglios linfáticos, los vasos y el corazón

Caracterizados por hepatoesplenomegalia, deformidades esqueléticas, lesiones

valvulares y depósitos a nivel subendotelial arterial, especialmente en las arterias
coronarias, además de por lesiones cerebrales.
Facultad de estudios profesionales Zona
Huasteca| 2024

GRACIAS
Licenciatura en Medicina