Licenciatura en Medicina

CAPITULO 5. TRASTORNOS GENÉTICOS

Presenta:
Ana Cecilia Ramiro Herbert
308606

Docente:
Dra. Mónica Jasso Romo

Parte 1
 GENES Y ENFERMEDAD HUMANA 1

Los trastornos genéticos humanos se pueden clasificar

de forma general en tres categorías:

Trastornos relacionados con mutaciones de un

gen único con efectos amplios
Trastornos cromosómicos
Trastornos mutagénicos complejos

31 Enero| 2024
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TRASTORNOS RELACIONADOS CON MUTACIONES DE UN GEN
UNICO CON EFECTOS AMPLIOS

Producen la enfermedad o predisponen a sufrirla

Se deben a mutaciones de un solo gen, siguen el patron
de herencia mendeliana y también se llaman trastornos
mendelianos

31 Enero| 2024
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Trastornos cromosómicos

Se deben a alteraciones estructurales o

numericas de los autosomas y cromosomas
sexuales
Infrecuentes, pero muestran una elevada
penetrancia

31 Enero| 2024
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Trastornos multigénicos complejos
Son los mas frecuentes
Se deben a interacciones entre múltiples formas variantes de
31 Enero | 2024

los genes y factores ambientales

También llamados polimorfismos y enfermedades
multifactoriales
Solo se produce enfermedad cuando existen varios
polimorfismos
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Mutaciones
Se definen como un cambio permanente del ADN
Las mutaciones que afectan a las células germinativas
31 Enero | 2024

se transmiten a la descendencia y dan lugar a

trastornos hereditarios
Las mutaciones que se originan en células somáticas
no son causa de enfermedades hereditarias, pero
tienen importancia en la aparición de canceres y
algunas malformaciones congénitas
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Mutaciones

Principios generales relacionados con los efectos de las

mutaciones génicas
31 Enero | 2024

Mutaciones puntuales dentro de secuencias codificantes

Cambio en el que una base única sustituida por otra diferente
Mutaciones dentro de secuencias no codificantes
Las mutaciones que afectan a estas secuencias pueden
interferir en la unión de factores de transcripción y
condicionar una reducción o ausencia de la transcripción
Deleciones e inserciones
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Mutaciones

Si el numero de pb es 3 o múltiplo de 3, la pauta de lectura permanece

intacta, si el pb no es múltiplo de 3, dará una alteración en la pauta de
31 Enero | 2024

lectura
Alteraciones distintas de las mutaciones en genes codificantes de
proteínas
Los genes codificantes también experimentan variaciones
estructurales como cambios en el numero de copias o translocaciones
Alteraciones en ARN no codificantes
Mutaciones de repeticiones de trinucleotidos
Se caracterizan por la amplificación de una secuencia de tres
nucleótidos
 8
Mutaciones
Hay tres grupos principales de trastornos genéticos
Trastornos relacionados con genes mutantes de efecto amplio
Enfermedades de herencia multifactorial
31 Enero | 2024

Trastornos cromosómicos
También es importante añadir un grupo heterogéneo de trastornos
monogénicos de herencia no clásica

Los trastornos hereditarios-> se originan en los padres de una persona y se

transmiten por la linea germinal a través de las generaciones, por lo que son
familiares congénitos---> “se nace con”
*Algunas enfermedades congénitas no son genéticas
 9
TRASTORNOS MENDELIANOS

Prácticamente todos los trastornos mendelianos son

31 Enero | 2024

consecuencia de mutaciones de genes únicos con efectos

extensos
La mayoría (todos) los individuos portan varios genes deletéreos,
la mayoría de ellos recesivos
La mayoría de las mutaciones en genes autosómicos determinan
una expresión parcial en el heterocigoto y expresión completa en
el homocigoto
 10
TRASTORNOS MENDELIANOS

Aunque los rasgos mendelianos suelen describirse como

dominantes o recesivos, en algunos casos los dos alelos de un
31 Enero | 2024

par de genes contribuyen al fenotipo (codominancia)

Un solo gen mutante puede ocasionar muchos efectos finales

(pleotropismos)

Las mutaciones en diversos loci genéticos pueden dar lugar al

mismo rasgo (heterogeneidad genética)
 11
Patrones de transmisión de los trastornos
monogénicos
31 Enero | 2024

Las mutaciones que afectan a genes aislados se heredan por

mecanismos de herencia como:

Autosómico dominante
Autosómico recesivo
Ligado al cromosoma X
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Trastornos autosómicos dominantes

Se manifiestan en estado heterocigótico, al menos uno de los

progenitores esta afectado
Reglas básicas:
31 Enero | 2024

Cuando una persona afectada tiene descendencia con una no

afectada, los hijos tienen un 50% de probabilidad de sufrir la
enfermedad
Cierto porcentaje de los pacientes no tienen padres afectados
Las características se pueden modificar mediante variaciones
de la penetrancia y la expresividad
En muchos cuadros, la edad de aparición se retrasa
 13
Trastornos autosómicos dominantes

Los mecanismos moleculares dependen de la naturaleza

31 Enero | 2024

de la mutación y del tipo de proteína afectada

Muchas enfermedades autosómicas dominantes

derivadas de mutaciones perjudiciales se incluyen en un
reducido numero de patrones familiares
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Trastornos autosómicos dominantes
Enfermedades implicada en la regulación de las vías
metabólicas complejas sometidas a inhibición mediante
retroalimentación
31 Enero | 2024

Proteínas estructurales esenciales, como el colágeno y los

elementos del citoesqueleto de la membrana del eritrocito

Menos frecuentes que las mutaciones con perdida de función

si no las de ganancia de función, que pueden adoptar dos
formas
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Trastornos autosómicos recesivos

Representan el grupo mas amplio de trastornos mendelianos

Se producen cuando mutan los dos alelos de un locus genético
31 Enero | 2024

determinado
Estos procesos se caracterizan por
El rasgo no suele afectar a los padres del individuo afectado
Los descendientes tienen una probabilidad del 25% de
presentar el rasgo
Si el gen mutante aparece con baja frecuencia en la población,
existe una elevada probabilidad de que el individuo afectado sea
hijo de una pareja consanguínea
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Trastornos autosómicos recesivos

Características que los distinguen de los dominantes:

La expresión del defecto suele ser mas uniforme
Es frecuente la penetrancia completa
31 Enero | 2024

Comienza en fases tempranas de la vida

Existen mutaciones de novo asociadas a trastornos
recesivos, raro detectarlas clínicamente
Muchos genes mutados codifican enzimas
Incluyen casi todos los errores congénitos del
metabolismo
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Trastornos ligados al cromosoma X

Todos los trastornos ligados al sexo se relacionan con el cromosoma X y

24 Enero | 2024

casi todos son recesivos

Los hombres con mutaciones de los genes ligados a Y suelen ser
infértiles y por eso no existe ninguna herencia ligada al cromosoma Y
Mujer heterocigótica afectada->mitad de sus hijos y mitad de sus hijas
Hombre afectado->solo a descendientes femeninas, siempre que la
madre no este afectada
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Trastornos ligados al cromosoma X

Una mujer heterocigótica no suele expresar las alteraciones
31 Enero | 2024

fenotípicas francas, porque existe un alelo par normal

Son pocos los trastornos ligados al cromosoma X dominantes

Se deben a alelos dominantes asociados a enfermedad en el

cromosoma X
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Bases moleculares y bioquímicas en trastornos
monogénicos
31 Enero | 2024

Los defectos genéticos pueden condicionar la formación de una proteína

anormal o una reducción en la fabricación del producto del gen
Los mecanismos implicados en los trastornos monogénicos se clasifican
en cuatro grupos:

Defectos enzimáticos y sus consecuencias

Defectos de los receptores de la membrana y los sistemas de transporte
alteraciones de la estructura, función o cantidad de las proteínas no
enzimáticas
Mutaciones que determinan reacciones infrecuentes frente a fármacos
 20
Defectos enzimáticos y sus consecuencias

Las mutaciones pueden determinar la síntesis de una enzima

con una menor actividad o una cantidad reducida de una
31 Enero | 2024

enzima normal

Las consecuencias bioquímicas de un defecto enzimático en

este tipo de reacción pueden ser fundamentalmente tres:

Acumulación del sustrato

Bloqueo metabólico con reducción del producto final
Incapacidad de inactivar un sustrato lesivo para los tejidos
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Alteraciones de la estructura, función o cantidad de

proteínas no enzimática
31 Enero | 2024

Los defectos genéticos que determinan alteraciones

de las proteínas no enzimáticas suelen tener amplios
efectos secundarios
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Reacciones adversas a fármacos
determinados genéticamente
31 Enero | 2024

Algunas deficiencias enzimáticas de origen genético solo se

ponen de manifiesto cuando el individuo afectado se expone a
ciertos fármacos

Este campo de la genética es llamado, farmacogenética

 Morfología 23
Síndrome de Marfan

Alteraciones esqueléticas:
Paciente inusualmente alto, extremidades largas, dedos afilados ligamentos
31 Enero | 2024

de pies y manos laxos, cabeza dolicocéfala, cifosis, escoliosis, etc.

Cambios oculares:
Subluxación bilateral del cristalino (ectopia lentis)

Lesiones cardiovasculares:
Prolapso de la válvula mitral, dilatación de la aorta ascendente por necrosis
quística de la media
 24
31 Enero | 2024
Características clínicas

Hay gran variabilidad de expresión clínica en el sx de Marfan, debido a

tales variaciones para su diagnóstico se basan en los criterios
revisados de Gante, en ellos se tienen en cuenta antecedentes
familiares, signos clínicos cardinales en ausencia de ellos, presencia o
ausencia de mutación de la fibrilina
 25
Síndrome de Ehlers-Danlos

Grupo de transitorios clínica y genéticamente

heterogéneos que se deben a mutaciones en los
31 Enero | 2024

genes que codifican el colágeno

Según las características clínicas y moleculares se

describen 6 variantes
 26
Síndrome de Ehlers-Danlos
31 Enero | 2024
 27
TRASTORNOS ASOCIADOS A DEFECTOS EN LAS PROTEÍNAS
RECEPTORAS

Hipercolesterolemia familiar
31 Enero | 2024

Causada habitualmente por mutaciones en el gen que

codifica el receptor de LDL, que inducen una eliminación
inadecuada de las LDL plasmáticas por el hígado

Mutaciones en los genes que codifican:

Apolipoproteína B-100
Proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9
31 Enero | 2024 Metabolismo y transporte normales del Colesterol 28
 Colesterol liberado intracelularmente afecta: 29

Suprime síntesis de colesterol dentro de la célula

por inhibición de la HMG-CoA, limitante de
velocidad
31 Enero | 2024

Activa la acil-coenzima A, esterificación y el

depósito del exceso del colesterol
Suprime síntesis de receptores de LDL
Regula la expresión de PCSK9, provoca la
degradación de receptores LDL endocitados
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La HF se debe a mutaciones en el gen que codifica el receptor de
LDL o en los genes que afectan su función:

Mutaciones en el gen LDLR:alteraciones del catabolismo de LDL y se

produce un incremento al doble o triple de las concentraciones
31 Enero | 2024

plasmáticas de LDL

Mutaciones en el gen que codifica la ApoB: reduce la unión de las

moléculas de LDL a sus receptores

Mutación activadora del gen PCSK9: reduce sustancialmente el

número de receptores de LDL en la superficie celular
VARIACIONES DE HF 31

24 Enero| 2024
 TRASTORNOS ASOCIADOS A DEFECTOS ENZIMÁTICOS 32
Enfermedades por depósito lisosómico

Los lisosomas son componentes clave en sistema digestivo intracelular.

Funciones esenciales en:

Autofagia e inmunidad por fusión con los autofagosomas y reparación de la
membrana

Enzimas lisosómicas incapaz de degradar ciertas sustancias debido a la carencia

o poca producción de una enzima

31 Enero| 2024
 Consecuencias:
33
Catabolismo de un sustrato de la enzima
ausente permanece incompleto
Vinculación entre la autofagia, funciones
mitocondriales y lisosómicas

Mitofagia: sistema de control de calidad

para el recambio de mitocondrias del cual
se degradan las mitocondrias
disfuncionales

31 Enero| 2024
 Enfermedad de Gaucher 34

Conjunto de trastornos autosómicos recesivos secundarios a

mutaciones en los genes que codifican la glucocerebrosidasa
31 Enero | 2024

Actividad enzimática baja

Proteínas mutantes inestables
Tendencia a plegarse mal
Se degradan dentro del RE
Sufren una afectación progresiva del SNC progresiva
Parkinson
 Enfermedad de Gaucher 35

Tipo I o crónica no neuronopática: acumulación de glucocerebrósidos, limita

a los fagocitos mononucleares, no afecta el encéfalo
Tipo II, o enfermedad de Gaucher aguda neuropática, es la forma cerebral
aguda del lactante. Afectación progresiva del SNC
tipo III; afectación sistémica propia del tipo I, también afectación
progresiva del sistema nervioso central.

31 Enero| 2024
 36
Enfermedad de Niemann- Pick

Trastorno por depósito lisosómico

31 Enero | 2024

Defecto primario del transporte de los lípidos no

enzimáticos
Mutaciones de dos genes relacionados, NPC1 y NPC2
Alzheimer
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Enfermedad de Niemann- Pick

Tipos A y B causada por una deficiencia de esfingomielinas.

Tipo A, más grave, la acumulación de esfingomielina en el
31 Enero | 2024

sistema nervioso produce lesión neuronal

Tipo B no hay lesión neuronal.
Tipo C causada por una anomalía en el transporte de colesterol
y la consiguiente acumulación de este y de gangliósidos en el
sistema nervioso.
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Enfermedad de Tay-Sachs

Deficiencia de la enzima B-hexosaminidasa

31 Enero | 2024

Incapacidad de metabolizar los gangliósidos GM2 por

falta de la subunidad a de la hexosaminidasa lisosómica
Los gangliósidos GM2 se acumulan en el sistema nervioso
central y provocan discapacidad intelectual grave,
ceguera, debilidad motora y muerte a los 2 o 3 años de
edad.
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Mucopolisacáridos

Grupo de síndromes que se deben a deficiencias de origen genético en

enzimas implicadas en la degradación de mucopolisacáridos
31 Enero | 2024

(glucosaminoglicanos).
Caracterizados por rasgos faciales toscos, opacidad cornea, rigidez
articular y discapacidad intelectual
Lugares de afectación más frecuentes son el bazo, el hígado, la médula
ósea, los ganglios linfáticos, los vasos y el corazón

Caracterizados por hepatoesplenomegalia, deformidades esqueléticas,

lesiones valvulares y depósitos a nivel subendotelial arterial, especialmente
en las arterias coronarias, además de por lesiones cerebrales.
Facultad de estudios profesionales Zona
Huasteca| 2024

GRACIAS
Licenciatura en Medicina