UNIDAD III

ARBOVIRUS:
Dengue, Fiebre amarilla,
Chikungunya, Zika y Mayaro

Texto de referencia: Murray Roshental. 2017, Microbiología

médica, Elsevier Mosby. España
 TEMARIO

• Introducción
• Fiebre amarilla
• Dengue
• Chikungunya
• Zika
INTRODUCCIÓN
DEFINICION

Los virus transmitidos por artrópodos, denominados arbovirus (del termino en

ingles arthopod borne), constituyen un agrupamiento de virus que comparten
su principal mecanismo de transmisión, por el que son perpetuados en la
naturaleza

El ciclo de transmisión es:

Vertebrado viremico (hospedador, fuente del virus)

Artropodo hematófago (vector)

Vertebrado no innmune (hospedador receptor del virus)

Familia
 Bunyaviridae
 Bunyavirus, Phlebovirus, Nairovirus y Hantavirus

 Los Flaviviridae
 Flavivirus, Pestivirus y los Hepacivirus

 Togaviridae
 Alfavirus, Rubivirus y Arterivirus.
Género alfavirus y flavivirus
 Los alfavirus y flavirus se clasifican como arbovirus pues
suelen transmitirse a través de vectores artrópodos.

 No obstante, estos virus tienen un amplio abanico de

hospedadores, como organismos vertebrados (p. ej.,
mamíferos, aves, anfibios, reptiles) e invertebrados (p. ej.,
mosquitos, garrapatas).

 Las enfermedades transmitidas por los animales o que

tienen un reservorio animal se denominan zoonosis.
 Arbovirus = arthropod borne
viruses
• Genoma a RNA (+)
• >600 virus, >80 patógenos para el hombre
• Se multiplican en un artrópodo hematógeno
• Existen diversos reservorios en la naturaleza
• Distribución mundial
• Incluye diferentes Familias (Flaviviridae,
Togaviridae, Bunyaviridae, entre otras) y
diversos Géneros virales en ellas
 GENERALIDADES

 Los alfavirus y los flavivirus se describen conjuntamente debido a las similitudes

que presentan, tanto en cuanto a las enfermedades que provocan como en sus
aspectos epidemiológicos.

 La mayoría se transmite a través de artrópodos y, por tanto, son arbovirus (virus

transmitidos por artrópodos).

 Los miembros de las familias Togaviridae y Flaviviridae son virus con ácido
ribonucleico (ARN) monocatenario positivo dotados de envoltura.

 Difieren en tamaño, morfología, secuencia genética y replicación.

 Los ciclos se autolimitan cuando crecen la inmunidad del hospedador o por cesar
estacionalmente la actividad del vector y ofrecen la posibilidad de prevención y
control
Aedes sp Culex sp
 Aëdes aegypti
• Hembra hematófaga antropofílica.
• Alimentación diurna; >frecuencia por la
mañana
• y atardecer (durante ovoposición,
incrementa frecuencia).
• Preferencia por depósitos de agua
artificiales(cercanía a domicilios).
• Vuelos cortos (favorece predominio
urbano).
• Vive 20 (15-30) días en promedio.
• Huevos: diapausa y transmisión viral
• transovárica.
 Aëdes aegypti
El mosquito pica a
una persona sana y
contagia la infección
 Efecto de las secreciones salivales del Aëdes aegypti sobre
células del sistema inmune
• Inhibición de la liberación de TNF alfa y degranulación de
mastocitos
• Reclutamiento de eosinófilos y neutrófilos al sitio de picadura
• Supresión de la producción de IL-2 e IFN-gamma
• Aumento de niveles de IL-4 e IL-10
• Reducción del reclutamiento de LT en el sitio de la picadura
• Inducción de apoptosis de LT CD4+, CD8+ y LB
• Promueve el cambio a un perfil Th2

L. Briant et al. / Virology 464-465 (2014)

26–32
 Garrapatas

Familia Flaviviridae
Género Flavivirus (más de 67 miembros)
Transmitidos por garrapatas
Transmitidos por mosquitos
Grupo Aroa Grupo
Dengue
virus dengue
Grupo(DENV)
de la encefalitis japonesa
virus encefalitis japonesa (JEV)
virus encefalitis de St. Louis (SLEV)
virus Nilo Occidental (WNV)
Grupo Kokobera Arbovirus = arthropod borne viruses
Grupo Ntaya
Grupo Spondweni
Grupo de la fiebre
amarilla
virus fiebre amarilla (YFV)

Virus ZIKA (Grupo no asignado)

Familia Togaviridae
Género Alfavirus
Virus encefalitis equina del este (EEEV)
Virus encefalitis equina del oeste (WEEV)
Virus encefalitis equina venezolana (VEEV)
Virus Chikungunya

Virus Mayaro
Virus Pixuna
Virus Río Negro Arbovirus = arthropod borne viruses
 Diferencias estructurales entre
flavivirus y togavirus

Alfavirus: RNA (+); 11,7 kb

Proteínas no-estructurales Proteínas estructurales

UTR: región no traducida;

Flavivirius: RNA (+); 10,5 kb = NC (no codificante)

Proteínas estructurales Proteínas no-estructurales

Patogenicidad
 Puesto que los arbovirus se adquieren por picadura de un artrópodo
como un mosquito, la comprensión de las enfermedades hace
necesario conocer la evolución de la infección tanto en el
hospedador vertebrado como en el vector invertebrado.

 Estos virus pueden provocar infecciones líticas o persistentes tanto

en vertebrados como en invertebrados.

 Las infecciones de invertebrados acostumbran a ser persistentes con

una continua producción de virus.

 La destrucción de una célula infectada es el resultado de una

combinación de agresiones inducidas por el virus.
 Los mosquitos hembra adquieren los alfavirus y flavivirus al alimentarse
de sangre de un hospedador vertebrado virémico.

 El hospedador vertebrado debe mantener una viremia suficiente para

permitir que el mosquito pueda ingerir el virus.

 A continuación, el virus infecta las células epiteliales del intestino medio

del mosquito, atraviesa la lámina basal del intestino para alcanzar el
torrente circulatorio y desde allí infecta las glándulas salivales.

 El virus establece una infección persistente y se multiplica en estas

células hasta alcanzar títulos muy altos.

 Posteriormente, las glándulas salivales liberan el virus junto a la saliva.

 Cuando pica al hospedador, el mosquito hembra regurgita
saliva que contiene virus en el torrente circulatorio de la
víctima.

 El virus circula con libertad por el plasma del hospedador

y entra en contacto con las células diana susceptibles,
como las células endoteliales de los capilares, los
monocitos, las células dendríticas y los macrófagos.
 La naturaleza de la enfermedad provocada por los alfavirus y
los flavivirus está determinada principalmente por

 1) el tropismo celular específico de cada tipo de virus,

 2) la concentración del virus infectante y

 3) la respuesta individual a la infección.

 Estos virus suelen provocar una enfermedad sistémica

moderada, encefalitis, afectación artrogénica o enfermedad
hemorrágica.
 Para ser un arbovirus, el virus ha de ser capaz de

 1) infectar tanto a vertebrados como a invertebrados,

 2) iniciar una viremia suficiente en un hospedador

vertebrado durante un tiempo suficiente como para permitir
que el vector invertebrado llegue a ingerir el virus y

 3) iniciar una infección productiva persistente de las

glándulas salivales del invertebrado que genere la cantidad
de virus necesaria para infectar a otros hospedadores
animales.
 Síndromes patológicos de los alfavirus y los flavivirus. La viremia
primaria puede aparecer unida a una enfermedad sistémica leve.

 La mayoría de infecciones se limitan a esto.

 Si se produce una cantidad suficiente de virus durante la viremia

secundaria para eludir la protección inmunitaria e innata y alcanzar los
tejidos diana críticos, puede aparecer enfermedad sistémica grave o
encefalitis.

 En caso de existir anticuerpos (X), la viremia es bloqueada. En el caso

del virus del dengue, un nuevo contagio con otra cepa puede provocar la
fiebre hemorrágica del dengue grave (FHD), que puede originar un
síndrome de shock del dengue (SSD) debido a la pérdida de líquidos de la
vasculatura.
NS1 de los
flavivirus
Pulmón Disrupción del

Rol crucial glicocálix

endotelial Piel

En la
patogénesis Hígado

Cerebro

DNV: dengue
JEV: encefaltis japonesa
Zikv: Zika
YFV: fiebre amarilla
Cell Reports 2019 26, 1598-1613.e8DOI: (10.1016/j.celrep.2019.01.036)
Copyright © 2019 The Author(s) Terms and Conditions WNV: Nilo occidental
 Proteínas NS1 Virión
Degradación de SIA y GAG
Liberación de HSG

Hiperpermeabilización /derrame vascular

SIA: ácido siálico

GAG: glicosamino-glicanos
HSPG: heparansulfato
Cell Reports 2019 26, 1598-1613.e8DOI: (10.1016/j.celrep.2019.01.036)
proteoglicano
Epidemiología
 El ser humano acostumbra a ser un hospedador «terminal»,
puesto que no puede transmitir de nuevo el virus al vector
al no mantener una viremia persistente.

 Si el virus no se encuentra en la sangre, el mosquito no

puede obtenerlo.

 Sin embargo, se puede producir un ciclo de infección

completo cuando el vector artrópodo transmite el virus a un
hospedador vulnerable inmunológicamente virgen
(reservorio) en el que se multiplica, lo que permite la
reinfección de otros artrópodos
 Las enfermedades por arbovirus aparecen durante los meses de
verano y las estaciones lluviosas, cuando los artrópodos se
reproducen y los arbovirus realizan su ciclo vital en los reservorios
(aves), un artrópodo (p. ej., mosquitos) y el hospedador humano.

 Este ciclo mantiene e incrementa la cantidad de virus presente en

el entorno.

 En invierno no hay vectores para mantener el virus. El virus puede

 1) persistir en las larvas o huevos del artrópodo, en los reptiles o en los
anfibios locales, o
 2) emigrar con las aves y volver durante el verano.
 Los brotes urbanos de infecciones por arbovirus se producen cuando
los reservorios de los virus son personas o animales urbanos.

 El ser humano puede constituir un reservorio de los virus de la

fiebre amarilla, el dengue y el chikungunya.

 Estos virus se mantienen en los mosquitos Aedes en un ciclo

selvático, en el que los monos constituyen el hospedador natural, así
como en un ciclo urbano, en el que el hospedador es el ser humano.

 A. aegypti, vector de todos estos virus, es un mosquito doméstico.

Se reproduce en piscinas, zonas donde hay agua acumulada y
alcantarillas abiertas
Desenlace frecuente de las infecciones
del ser humano con arbovirus

Enfermedad ¡Mortalidad variable!

grave

Enfermedad
moderada

Infección
subclínica
 Manifestaciones clínicas y laboratorio general
Síntomas Fiebre amarilla Dengue Chikungunya Zika

Cefaleas ** *** * *
Artralgias - */- *** *
Mialgias *** *** ** *
Conjuntivitis * - ** ***
Fiebre ** *** ** *
Exantema máculo/papular - * ** ***
Discrasia sanguínea ** ** */- -
Neutropenia *** ** * -
Linfopenia ** ** *** -
Trombocitopenia *** *** */- */-
Shock - / *** - / *** */- -
Hepatomegalia * - *** -
Edema - - - **
Náuseas ** **
Vómitos ** * * *
Ictericia y falla renal ** - - -
Hemorragias - / *** - / *** - /* (muy infrecuente) -

*** Intenso * bajo

 ORDEN JERÁRQUICO VIRAL

• ESPECIE
• SEROTIPO(s)
• Mutante(s) (eventuales)
• Genotipos
• Formas recombinantes (eventuales)
• Cuasiespecies (virus a RNA [con RNA polimerasa-RNA dependiente o
con transcriptasa inversa] y a DNA [con transcriptasa inversa])
DIAGNOSTICO DE ARBOVIRUS
El diagnostico se basa en tres premisas, clínica, epidemiológica y laboratorio
virológico:
 La clínica se encuadra en uno de los síntomas descritos.

 La epidemiologia es de particular importancia para orientación. Se debe

considerar la distribución geográfica de la enfermedad, que grupos etarios
afecta, si es un caso aislado o un brote, si es rural o urbana.

 Laboratorio virológico: la detección de virus en pacientes o en muestras de

artrópodos o vertebrados del ciclo natural, se realiza por:
 Aislamiento del virus infectivo inoculando las muestras en hospedadores
de laboratorio
 Amplificación del RNA por PCR
 Detección de antígenos
 Contenidos

 Introducción
• Fiebre amarilla
• Dengue
• Chikungunya
• Zika
CARACTERISTICAS DE FA

 Las infecciones de fiebre amarilla se caracterizan por una enfermedad sistémica

grave con degeneración de hígado, riñones y corazón, así como hemorragias.

 La afectación hepática provoca ictericia de la que se deriva el nombre de la

enfermedad, aunque también pueden producirse hemorragias gastrointestinales
masivas («vómito negro»)

 La infección por el virus de la fiebre amarilla a menudo cursa de manera

asintomática o abortiva con un síndrome tipo resfriado. Después de un período de
incubación de tres a seis días, entre el 20% y el 50% de los infectados desarrolla
síntomas.

 La variabilidad en la respuesta se ha atribuido a diferencias en la patogenicidad de

las cepas virales y a factores relacionados con la respuesta inmune del hospedero.
 PATOGENIA
 El riñón , hígado y miocardio se dañan directamente por la replicación viral; además, las lesiones
hemorrágicas en otros órganos completan el cuadro que explica la fisiopatogenia de una infección
que causa falla multiorgánica.

 La lesión hepática en la fiebre amarilla se debe a apoptosis y no está asociada a una respuesta
inflamatoria importante.

 La coagulopatía es el resultado de una síntesis disminuida de factores de coagulación por la lesión

hepática y de la coagulación vascular diseminada (CVD), que consiste en un consumo acelerado de
factores de coagulación y plaquetas.

 La base de la CVD es una generación excesiva y no regulada de trombina que resulta en el consumo
de factores como fibrinógeno y factor VIII. Además, la trombina induce activación plaquetaria con
agregación al endotelio, iniciando coagulación y fibrinólisis. Por consiguiente, la causa de la
hemorragia en la infección es la disminución de factores de coagulación y plaquetopenia.

 La mayor parte de las lesiones celulares ocurre durante el período de intoxicación, cuando la
viremia está ausente y aún están generándose los anticuerpos específicos.
INMUNIDAD

La respuesta inmune de tipo humoral es

necesaria para la protección contra
reinfecciones. La proteína E juega un papel
determinante en la inducción de la respuesta
inmune de tipo humoral y los anticuerpos
dirigidos contra la proteína E son neutralizantes
y protectores. Los anticuerpos anti-NS1
también muestran actividad protectora contra la
enfermedad.
Datos y cifras (OMS)

La fiebre amarilla es una enfermedad vírica aguda, hemorrágica, transmitida por

mosquitos infectados. El término "amarilla" alude a la ictericia que presentan algunos
pacientes.

Los síntomas de la fiebre amarilla son: fiebre, cefaleas, ictericia, dolores musculares,
náuseas, vómitos y cansancio.

Una pequeña proporción de pacientes infectados presentan síntomas graves, y

aproximadamente la mitad de estos casos fallecen en un plazo de 7 a 10 días.
El virus es endémico en las zonas tropicales de África y de América Central y
Sudamérica.

Las grandes epidemias de fiebre amarilla se producen cuando el virus es introducido por
personas infectadas en zonas muy pobladas, con gran densidad de mosquitos y donde la
mayoría de la población tiene escasa o nula inmunidad por falta de vacunación. En estas
condiciones, los mosquitos infectados transmiten el virus de una persona a otra.
La fiebre amarilla puede prevenirse con una vacuna muy eficaz, segura y asequible. Una
sola dosis es suficiente para conferir inmunidad y protección de por vida, sin necesidad de
dosis de recuerdo.

Un buen tratamiento de apoyo en el hospital aumenta la tasa de supervivencia. No hay

tratamiento antivírico específico para la fiebre amarilla.

La Estrategia para Eliminar las Epidemias de Fiebre Amarilla es una iniciativa sin
precedentes. Con la participación de más de 50 asociados, la alianza EYE presta apoyo a
40 países en riesgo de África y las Américas para prevenir, detectar y responder a los casos
sospechosos y a los brotes de fiebre amarilla.
 Obsérvense las bandas blancas o
patrones de escamas en las patas y
tórax del Aëdes aegypti.
 ASPECTOS CLINICOS
PERIODO DE INFECCION: El primer período clínico dura de tres a seis días y se
caracteriza por viremia con altos títulos virales. La respuesta fisiopatológica es fiebre de
39º C o más, malestar, cefalea, mialgia, artralgia, lumbalgia, náusea, vómito y dolor
abdominal. A la exploración física, el paciente se encuentra congestivo y con disociación
entre la frecuencia cardíaca y la fiebre (signo de Faget).

PERIODO DE REMISION en donde el cuadro clínico mejora y la viremia disminuye; sin

embargo, la vigilancia es fundamental, porque la progresión al siguiente estadio clínico
puede darse en 48 horas.

PERIODO DE INTOXICACION: Aproximadamente una de cada siete personas

infectadas llega a la fase de intoxicación con fiebre hemorrágica de moderada a severa, y
disfunción de múltiples órganos, en especial hígado, riñón y corazón.

La mortalidad de esta etapa es de hasta el70%. Comúnmente, la fiebre regresa con

bradicardia relativa, dolor abdominal epigástrico, vómito, ictericia, hemorragia digestiva
("vómito negro" y melena), epistaxis, metrorragia y de los sitios de punción.
 Fiebre amarilla
Período de infección Período de Período de intoxicación
3 a 6 días 3 a 8 días
Remisión
Viremia 2 a 24 h.
6 7 8
2 3 4
15%

1 5
Fiebre Fiebre Recuperación

1- Infección de células dendríticas

2- Diseminación hemática / linfática Muerte
3 Infección hepática (cel. de 20- 50%
Küpffer y hepatocitos)
4 Infección renal, bazo y corazón
(respuesta IFN, TNF e IL-2)
5 Eliminación viral por CD4+ y
CD8+
6Apoptosis en células hepáticas principalmente
7- Daño microvascular, hipotensión, fallo renal de:
Adaptado The Lancet Infectious disease Volume 1, Issue 1, 2001
ASPECTOS LABORATORIALES

Los exámenes de laboratorio muestran leucopenia (1 ,5- 2,5 x 1 03/mL) con

neutropenia relativa y proteinuria.

Los niveles de transaminasas hepáticas (AST y ALT de hasta 2.700 y 600 U/dL), así
como de bilirrubina (entre 5-10 mg/dL), son pronósticos. Las manifestaciones
hemorrágicas pueden evolucionar a coagulopatía por consumo (coagulación vascular
diseminada).

En etapas posteriores de la infección es común la miocarditis y las alteraciones

neurológicas. Finalmente, el estado de choque irreversible causa la muerte del
paciente.
Virus de la fiebre amarilla.
 Periodos de la fiebre amarilla.

Primer periodo Segundo periodo Tercer periodo.

Dura 3 días. Dura 3 a 5 días. El tercer periodo
Se caracteriza por Disminuye la fiebre y corresponde a la
fiebre alta, vómitos y los signos de hepatitis convalecencia, por lo
trastornos digestivos. se hacen mas general es lenta.
evidentes
observándose
ictericia, heces
acolicas, orinas
coluricas, vómitos,
hemorragias.
 Áreas de riesgo para contraer
fiebre amarilla en América del Sur
2018

Islas Fuente: CDC, EE.UU.

Malvinas
Virus de la fiebre amarilla.

El diagnóstico de la fiebre amarilla es difícil, sobre todo en las fases tempranas. En

los casos más graves puede confundirse con el paludismo grave, la leptospirosis,
las hepatitis víricas (especialmente las formas fulminantes), otras fiebres
hemorrágicas, otras infecciones por flavivirus (por ejemplo, el dengue
hemorrágico) y las intoxicaciones.

En las fases iniciales de la enfermedad a veces se puede detectar el virus en la

sangre mediante la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa. En
fases más avanzadas hay que recurrir a la detección de IgM mediante pruebas de
ELISA.
Transmisión

El virus de la fiebre amarilla es un arbovirus del género Flavivirus transmitido

por mosquitos de los géneros Aedes y Haemogogus . Las diferentes especies de
mosquitos viven en distintos hábitats. Algunos se crían cerca de las viviendas
(domésticos), otros en el bosque (salvajes), y algunos en ambos hábitats
(semidomésticos).
Hay tres tipos de ciclos de transmisión:

Fiebre amarilla selvática: En las selvas tropicales lluviosas, los monos, que son el
principal reservorio del virus, son picados por mosquitos salvajes que transmiten el
virus a otros monos. Las personas que se encuentren en la selva pueden recibir
picaduras de mosquitos infectados y contraer la enfermedad.

Fiebre amarilla intermedia: En este tipo de transmisión, los mosquitos

semidomésticos (que se crían en la selva y cerca de las casas) infectan tanto a los
monos como al hombre. El aumento de los contactos entre las personas y los
mosquitos infectados aumenta la transmisión, y puede haber brotes simultáneamente
en muchos pueblos distintos de una zona. Este es el tipo de brote más frecuente en
África.

Fiebre amarilla urbana: Las grandes epidemias se producen cuando las personas
infectadas introducen el virus en zonas muy pobladas, con gran densidad de mosquitos
y donde la mayoría de la población tiene escasa o nula inmunidad por falta de
vacunación. En estas condiciones, los mosquitos infectados transmiten el virus de una
persona a otra.
Tratamiento

La instauración temprana de un buen tratamiento de apoyo en el hospital

aumenta la tasa de supervivencia. No hay tratamiento antivírico específico
para la fiebre amarilla, pero el desenlace mejora con el tratamiento de la
deshidratación, la insuficiencia hepática y renal y la fiebre. Las infecciones
bacterianas asociadas pueden tratarse con antibióticos.
Prevención

1. Vacunación

La vacunación es la medida más importante para prevenir la fiebre amarilla. Para

prevenir las epidemias en zonas de alto riesgo con baja cobertura vacunal es
fundamental que los brotes se identifiquen y controlen rápidamente mediante la
inmunización. Para prevenir la transmisión en regiones afectadas por brotes de
fiebre amarilla es importante que se vacune a la mayoría de la población en riesgo
(80% o más).

Para evitar brotes se utilizan varias estrategias de vacunación: inmunización

sistemática de los lactantes; campañas de vacunación en masa para aumentar la
cobertura en países en riesgo, y vacunación de quienes viajen a zonas donde la
enfermedad es endémica.

La vacuna contra la fiebre amarilla es segura y asequible, y una sola dosis es

suficiente para conferir protección de por vida, sin necesidad de dosis de recuerdo.
Las personas habitualmente excluidas de la vacunación son:

• los menores de 9 meses, excepto durante las epidemias, situación en la que

también se deben vacunar los niños de 6-9 meses en zonas con alto riesgo
de infección;

• las embarazadas, excepto durante los brotes de fiebre amarilla, cuando el

riesgo de infección es alto;

• las personas con alergia grave a las proteínas del huevo, y

• las personas con trastornos del timo o inmunodeficiencias graves debidas a

infección sintomática por VIH/SIDA u otras causas.
2. Control de los mosquitos

El riesgo de transmisión de la fiebre amarilla en zonas urbanas puede reducirse

eliminando los posibles lugares de cría de mosquitos y aplicando larvicidas a los
contenedores de agua y a otros lugares donde haya aguas estancadas.
La vigilancia y el control de los vectores son componentes de la prevención y el control
de las enfermedades de transmisión vectorial, especialmente para detener la
transmisión en situaciones epidémicas. En el caso de la fiebre amarilla, la vigilancia de
Aedes aegypti y otras especies de Aedes ayudará a saber dónde hay riesgo de brotes
urbanos.
 Contenidos

 Introducción
 Fiebre amarilla
• Dengue
• Chikungunya
• Zika
GENERALIDADES

El dengue es una infección vírica transmitida por la picadura de las hembras

infectadas de mosquitos del género Aedes. Hay cuatro serotipos de virus del
dengue (DEN 1, DEN 2, DEN 3 y DEN 4).

El dengue se presenta en los climas tropicales y subtropicales de todo el planeta,

sobre todo en las zonas urbanas y semiurbanas.

Los síntomas aparecen 3–14 días (promedio de 4–7 días) después de la picadura
infectiva. El dengue es una enfermedad similar a la gripe que afecta a lactantes,
niños pequeños y adultos (OMS)
Dengue

 La fiebre del dengue también se conoce como fiebre rompehuesos; los síntomas
y signos consisten en fiebre elevada, cefalea, eritema y dolor de espalda y de
huesos que duran de 6 a 7 días.

 Cuando se produce un nuevo contacto con alguna de las otras cuatro cepas
relacionadas con él, el dengue también puede provocar FHD y síndrome de
shock del dengue (SSD).

 Los anticuerpos no neutralizantes estimulan la entrada de los virus en los

macrófagos, lo que activa los linfocitos de memoria T, provoca la secreción de
citocinas e inicia las reacciones inflamatorias.

 Estas reacciones provocan debilidad y rotura de los vasos sanguíneos,

hemorragia interna y pérdida de plasma, lo que da lugar a síntomas de shock y
hemorragia interna.
 Dengue
Del swahili dinga, dyenga o denga,
"ataque repentino”

“ ka” (un tipo de…)

“dinga” (…ataque repentino…)
“pepo” (…espíritu maligno….o peste)

Enfermedad de etiología viral, febril con artralgias y exantema, conocida

como fiebre “quebranta-huesos”.
Puede presentar un amplio espectro clínico que abarca desde infecciones
sub-clínicas , o formas leves hasta formas graves y fatales.
 PATOGENIA

Los mecanismos
patogénicos que se
han asociado a las
diferentes
manifestaciones
del dengue
incluyen:
DENGUE CLÁSICO DENGUE GRAVE
Cefaleas y fiebre

Sangrado de encías, nariz y ojos

Fenómenos vasculares:
Hipovolemia
Alteraciones hematológicas: Hipotensión
Leucopenia Shock
Trombocitopenia
Neutropenia Daño hepático
Eosinofilia Hidropesía
Coagulación disminuida Hemorragias
Alteraciones vesiculares
Manifestaciones en piel:
Exantemas
Petequias
Hematomas
Púrpura Sangrado intestinal

Complicaciones:
Encefalitis
Artralgias y mialgias Pancreatitis aguda
Fallo renal
Miocarditis
Alteraciones hematopoyéticas Edema pulmonar
Ruptura esplénica
 Curso temporal de los signos y
síntomas
Fiebre hemorrágica por
Fiebre por dengue dengue / choque por dengue

Choque
Signos y síntomas

Trombocitopeni

a Petequias

Exantema

Fiebre
Cefalea / mialgia

Viremia

Días post-infección
Exantema

Equimosis
CARACTERÍSTICAS SALIENTES
• Genoma a RNA (+)
• 4 serotipos (DEN-1, 2, 3, 4).
•Inmunidad tipo-específica duradera, y
cruzada de corta duración.
• Todos los serotipos pueden causar
enfermedad grave y fatal.
• Exhibe variación genética dentro de
cada serotipo.

Genoma
 Factores del huésped

Anticuerpos Virulencia

facilitadore
s
 Factores del huésped

Anticuerpos Virulencia
facilitadores

Reinfecciones por serotipos diferentes

¡HAY 4!
Transmisión

1. Transmisión de mosquitos a seres humanos

El virus se transmite a los seres humanos por la picadura de mosquitos hembra

infectadas, principalmente del mosquito Aedes aegypti. Otras especies del género
Aedes también pueden ser vectores, pero su contribución es secundaria en relación
con la de Aedes aegypti.

Después de que el mosquito pique a una persona infectada por el DENV, este se
replica en el intestino medio del mosquito antes de diseminarse hacia tejidos
secundarios, como las glándulas salivales. El tiempo que transcurre entre la
ingestión del virus y la transmisión a un nuevo hospedador se denomina periodo
de incubación extrínseco, que dura entre 8 y 12 días cuando la temperatura
ambiente oscila entre 25 ºC y 28 ºC. No solo la temperatura ambiente influye en
las variaciones del periodo de incubación extrínseco; varios factores, como la
magnitud de las fluctuaciones diarias de temperatura, el genotipo del virus, y la
concentración vírica inicial pueden alterar también el tiempo que tarda un
mosquito en transmitir el virus. Una vez es infeccioso, el mosquito puede
transmitir el agente patógeno durante toda su vida.
2. Transmisión de seres humanos a mosquitos

Los mosquitos pueden infectarse a partir de personas virémicas con el DENV.

Puede tratarse de una persona con infección sintomática o que todavía no haya
manifestado síntomas (presintomática), si bien también puede ser una persona sin
signo alguno de la enfermedad (asintomática).

La transmisión de seres humanos a mosquitos puede ocurrir hasta 2 días antes de la

aparición de los síntomas de la enfermedad y hasta 2 días después de la resolución
de la fiebre.

El riesgo de infección del mosquito está directamente asociado a viremia y fiebre

elevadas en el paciente; por el contrario, los niveles elevados de anticuerpos
específicos del DENV están asociados a un menor riesgo de infección del mosquito
(Nguyen et al. 2013 PNAS). La mayoría de las personas son virémicas durante 4-5
días, pero la viremia puede durar hasta 12 días.
Otras vías de transmisión

La principal vía de transmisión del DENV entre los seres humanos conlleva la
participación de mosquitos vectores. Con todo, hay pruebas de que es posible la
transmisión materna (de una embarazada a su bebé). Con todo las tasas de
transmisión vertical parecen reducidas, y el riesgo de ese tipo de transmisión está
aparentemente vinculado al momento de la infección durante el embarazo. Cuando
una embarazada tiene una infección por DENV, puede que el bebé nazca
prematuramente, y tenga insuficiencia ponderal al nacer y sufrimiento fetal
 Respuesta a la infección primaria por DENV-1
Baja avidez:
reconocen células infectadas,
Pero…¡No responden!
Infección
Por DENV-1

Degranulan y pueden lisar

Anti-dengue 2

Anti-dengue 2

Citoquinas
Inflamatorias
solamente ,
en Infección
2ria. Anti-dengue 2
 La respuesta a la infección secundaria por DENV-2 desencadena una respuesta
Anti- DENV-1.

Respuesta inefectiva
con producción de
citoquinas Respuesta citotóxica
específica efectiva
Medios de diagnóstico
Para establecer el diagnóstico de infección por DENV pueden utilizarse varios métodos.
Por ejemplo, pruebas virológicas (que detectan directamente elementos del virus) y
pruebas serológicas (que detectan componentes producidos por el sistema inmunitario
humano como reacción al virus).

En función del momento en que se presente el paciente, la utilización de diferentes

métodos de diagnóstico será más o menos adecuada. Las muestras recogidas en
pacientes durante la primera semana de enfermedad deben analizarse con métodos
serológicos y virológicos (RCP-RT).
Métodos virológicos

El virus puede aislarse en la sangre durante los primeros días de la infección. Existen
diversos métodos de reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa (RCP-
RT). Por lo general, las pruebas de RCP-RT son sensibles, pero requieren equipo
especializado y la formación técnica del personal que lleva a cabo la prueba, por lo que
no siempre pueden efectuarse en todos los servicios médicos. Los productos de RCP-
RT de las muestras clínicas también pueden utilizarse en la genotipificación del virus,
lo que permite comparar muestras de virus de diferentes procedencias geográficas.

El virus también puede detectarse mediante pruebas para constatar la presencia de una
proteína producida por el virus, denominada NS1. Existen pruebas de diagnóstico
rápido disponibles comercialmente que pueden utilizarse a tal fin, y con las que en tan
solo unos 20 minutos se determina el resultado; además dichas pruebas no requieren
técnicas ni equipo especializados de laboratorio.
Métodos serológicos

Los métodos serológicos, como la inmunoadsorción enzimática (ELISA),

pueden confirmar la presencia de una infección reciente o antigua puesto que
detectan anticuerpos IgM e IgG contra el virus del dengue. Los anticuerpos
IgM pueden detectarse aproximadamente una semana después de la infección y
alcanzan su nivel máximo entre 2 y 4 semanas después de iniciarse la
enfermedad. Se pueden seguir detectando durante unos 3 meses.

La presencia de anticuerpos IgM indica una infección reciente por DENV. Los
niveles de anticuerpos IgG tardan más en aparecer que los IgM, pero los IgG
permanecen en el organismo durante años. La presencia de anticuerpos IgG
indica una infección antigua.
Tratamiento
No hay tratamiento específico del dengue ni del dengue grave, pero la detección oportuna
y el acceso a la asistencia médica adecuada disminuyen las tasas de mortalidad por debajo
del 1%.

Pueden tomarse antipiréticos y analgésicos para reducir los síntomas de dolores

musculares y fiebre.
La mejor opción terapéutica contra tales síntomas es el paracetamol.
Los AINE (antiinflamatorios no esteroideos), como el ibuprofeno y la aspirina, deberían
evitarse. Estos medicamentos antiinflamatorios son anticoagulantes, y en una enfermedad
con riesgo de hemorragias los anticoagulantes pueden empeorar el pronóstico.
En caso de dengue grave, la asistencia prestada por el personal médico y de enfermería
con experiencia en los efectos y evolución de la enfermedad puede salvar vidas y reducir
las tasas de mortalidad de más del 20% a menos del 1%. Es decisivo mantener el volumen
de líquidos corporales del paciente. Los pacientes con dengue deberían solicitar ayuda
médica si aparecen signos de alerta.
Vacunación contra el dengue

 La primera vacuna contra el dengue –Dengvaxia® (CYD-TDV), desarrollada por

Sanofi Pasteur– fue aprobada en diciembre de 2015 y hasta ahora su
comercialización ha sido autorizada por los organismos de reglamentación de unos
20 países.

 En noviembre de 2017 se publicaron los resultados de un nuevo análisis para

determinar retroactivamente el estado serológico en el momento de la vacunación.

 El análisis reveló que el subgrupo de participantes en el ensayo que eran

seronegativos en el momento de la primera vacunación corrían mayor riesgo de
padecer dengue grave y hospitalizaciones por dengue que los participantes no
vacunados. Por ello, la vacuna va dirigida a personas de 9 a 45 años residentes en
zonas endémicas que puedan demostrar haber tenido al menos una infección
previa por el virus del dengue.
 Contenidos

 Introducción
 Fiebre amarilla
• Dengue
• Chikungunya
• Zika
 Virus chikungunya
El vocablo chikunguña es de origen makonde y
significa ‘enfermedad del hombre retorcido’

Familia Togaviridae
Género Alphavirus
Chikungunya fever
 Fiebre Chikungunya:
Diagnóstico presuntivo

Fiebre

Artralgia

Exantema
Fiebre
Exantema

Artralgias
 3 - 7 días

10 días
Principales blancos de
Infección:

Fibroblastos
Cél. epiteliales
Cél. endoteliales
Macrófagos
Cél. dendríticas
Cél. satélite
musculares
Infección de macrófagos por virus
Chikungunya
 anticuerpos

Carga viral

Picadura y Etapa sintomática Presentación de síntomas

Transmisió aguda
n
 Introducción
 Fiebre amarilla
 Dengue
 Chikungunya
 Zika
El virus de Zika es un flavivirus transmitido por mosquitos que se identificó por vez
primera en macacos (Uganda, 1947). Posteriormente, en 1952, se identificó en el ser
humano en Uganda y la República Unida de Tanzanía.

Se han registrado brotes de enfermedad por este virus en África, Las Américas, Asia y el
Pacífico. Entre los años sesenta y los ochenta se detectaron infecciones humanas
esporádicas raras en África y Asia, generalmente acompañadas de enfermedad leve.

El primer brote registrado ocurrió en la Isla de Yap (Estados Federados de Micronesia) en

2007. Le siguió en 2013 un gran brote en la Polinesia Francesa y en otros países y
territorios del Pacífico. En marzo de 2015 Brasil notificó un gran brote de enfermedad
exantematosa que rápidamente se identificó como consecuencia de la infección por el virus
de Zika, y en julio del mismo año se describió en ese país su asociación al síndrome de
Guillain-Barré.
En octubre de 2015 (OMS), también se describió en Brasil la asociación
entre la infección y la microcefalia. Pronto aparecieron brotes y pruebas de la
transmisión en Las Américas, África y otras regiones del mundo. Hasta la
fecha, 86 países y territorios han notificado casos de infección por el virus de
Zika transmitida por mosquitos.
 Datos clave (OMS)

El virus fue aislado por primera vez en 1947 en el bosque de Zika, en Uganda (África).
Desde entonces, se ha encontrado principalmente en África y ha generado brotes
pequeños y esporádicos también en Asia.
En 2007 se describió una gran epidemia en la Isla de Yap (Micronesia), donde cerca del
75% de la población resultó infectada.
El 3 de marzo de 2014, Chile notificó a la OPS/OMS la transmisión autóctona de fiebre
por virus del Zika en la isla de Pascua. La presencia del virus se detectó hasta junio de ese
año en esa isla.
En mayo de 2015, las autoridades de salud pública de Brasil confirmaron la transmisión
de virus del Zika en el nordeste del país, y en julio del mismo año se detectó en ese país
su asociación al síndrome de Guillain-Barré y en octubre también se detectó la asociación
entre la infección y malformaciones del sistema nervioso central al nacer, incluyendo la
microcefalia.
Desde octubre de 2015 hasta la fecha, otros países y territorios de las Américas han
reportado la presencia del virus.
 En enero de 1948, se realiza un 2°
aislamiento a partir de mosquitos
ubicados a 320 m del Rhesus
1954: 3 primeros casos humanos en Nigeria
1 niña de 10 años con fiebre
(38,2° C) y cefalea
Se aisla el virus de la niña en ratones (todos mueren con cuadro neuroloógico)
y se lo identifica con suero de mono mediante neutralización

2 adultos con ictericia : seroconvierten para Zika

McNamara. Trans R Soc Trop Med Hyg 48:139-145, 1954.

Homogenato de CRL con Zika a voluntario europeo de 34 años y vacunado

contra la fiebre amarilla

:
A las 82 horas, 38°C con cefaleas, malestar general, náuseas y vértigo,
pero sin signos de afectación de algún tejido específico.
14 casos humanos
registrados
entre 1947 y
2007
Síntomas

Fiebre
Exantema
Signos y síntomas (OMS)

El periodo de incubación (tiempo transcurrido entre la

exposición y la aparición de los síntomas) estimado de la
enfermedad por el virus de Zika es de 3 a 14 días. La mayoría de
las personas infectadas son asintomáticas.

Los síntomas, generalmente leves y de 2 a 7 días de duración,

consisten en fiebre, erupciones cutáneas, conjuntivitis, dolores
musculares y articulares, malestar y cefaleas.
 MANIFESTACIONES CLÍNICAS
 Fiebre,
 conjuntivitis no purulenta,
 cefalea,
 mialgia y artralgia,
 astenia,
 exantema máculo-papular,
 edema en miembros inferiores,

Menos frecuentemente,
dolor retro-orbitario,
Anorexia / vómito / diarrea / dolor abdominal.

Los síntomas duran de 4 a 7 días, y son autolimitados. Las

complicaciones (neurológicas, autoinmunes) son poco
frecuentes.
 COMPLICACIONES DE LA
ENFERMEDAD
 La infección durante el embarazo es causa de microcefalia y
otras malformaciones congénitas. Asimismo, se asocia a
complicaciones del embarazo, como el parto prematuro, el
aborto espontáneo y la muerte intrauterina.

La infección también es un desencadenante de síndrome de

Guillain-Barré, neuropatía y mielitis, sobre todo en adultos
y niños mayores.

Se siguen investigando las estrategias de prevención y

control, así como los efectos de la infección en el embarazo
y en otros trastornos neurológicos en niños y adultos.
Síndrome de Guillain-Barré
July 2016: almost 90% of the 1,709 confirmed cases of congenital
microcephaly or birth defects of the central nervous system reported in
Brazil since last November were in a relatively small area: in the
coastal hinterland of the country's northeastern tip.
PERO… Enfermedad neuroinvasiva :
meningitis, encefalitis,
Guillain-Barré ¿% ?
~20%
Enfermedad
leve-moderada

~80%
Subclínica

Infección del adulto con Virus Zika

 ¿Cómo se
transmite el
virus? (I)
Ciclos
selváticos
(sólo en África)

Urbanización
a través de
mosquitos peri-domiciliarios

Ciclos urbanos
 Ae. hensilii

Ae. luteocephalus
 TRANSMISIÓN

El virus de Zika se transmite a las personas principalmente a través

de la picadura de mosquitos infectados del género Aedes, y sobre
todo de Aedes aegypti en las regiones tropicales. Los mosquitos
Aedes suelen picar durante el día, sobre todo al amanecer y al
anochecer, y son los mismos que transmiten el dengue, la fiebre
chikungunya y la fiebre amarilla.

Además, el virus puede transmitirse de la madre al feto durante el

embarazo, y también por contacto sexual, transfusiones de sangre y
productos sanguíneos, y trasplantes de órganos.
¿Cómo se transmite el virus? (II)

 A través de la picadura de mosquitos Aedes

(Ae. africanus, Ae. luteocephalus, Ae. hensilli, y Ae. aegypti)

Por vía horizontal

 Mediante transfusiones de sangre contaminada
(3% de Hemodonantes en Polinesia francesa)

 Por contacto sexual

Por vía vertical

 A través de la infección placentaria
 Transmisión sexual:
3 eventos importantes
 De hombre asintomático a su pareja sexual femenina

 Aumento del tiempo de permanencia del virus Zika en semen

 De mujer sintomática a su pareja sexual masculina

Práctica sexuales más seguras: al menos 6 meses
para asintomáticos/as – sintomáticos/as que retornan de área
endémica

OMS, 6 de setiembre de 2016

 EL RNA de Zika persiste en semen de algunos individuos sintomáticos más de 6 meses.
 La diseminación de virus infeccioso es menos frecuente
y está limitada a unas pocas semanas (≈30 días) después de la infección.
Infección por virus Zika
6 días 9 días 10 días
(3-11) (4-14) (2-19)
Fiebre, exantema, mio-artralgias, conjuntivitis

1-2
Síntomas S
semanas

Anticuerpos Ig M Ig M Ig G

Viremia

Infectividad 6 – 10 días
a > 30
días
Tiempo de generación (Tg)
¿Dónde se demostró el virus?
 Suero
 Orina
 Saliva / lágrimas / sudor
 Semen
 Secreción vaginal
 LCR / SNC
 Secreción láctea (RNA, no virus;
excepto en una 1ra. descripción
[ Lancet,2016])
 Líquido amniótico / placenta
El genoma y las proteínas del Zika
 Infección por virus Zika
durante el embarazo
Tiempo de Consecuencias
gestación
1er. trimestre Aborto

Mortinato

Restricción del crecimiento encefálico

2do. o 3er. Trimestre Anomalías fetales

(con viremia
prolongada)
 Virus Zika: microcefalia
congénita

Dos mecanismos patogénicos propuestos:

1) Infección de las células progenitoras neurales y consiguiente muerte apoptótica neuronal
2) Infección de las células de la cresta neural craneana que al secretar citoquinas (VEGF y LIF) afectan
la
 Síndrome de Zika congénito
 Microcefalia
 Desproporción cráneo-facial
 Espasticidad
 Temblores
 Irritabilidad
 Dificultades de alimentación
 Anormalidades visuales y auditivas

 Hallazgos en neuroimágenes: calcificaciones,

desórdenes corticales, ventriculomegalia
 Zika
Células permisivas: dendríticas, fibroblastos, queratinocitos ¡y
macrófagos!
Receptores: AXL (receptor tirosina quinasa), DC-SIGN, ¿TIM?, etc.
Axl y Tyro 3 varían según el sitio y la edad gestacional; TIM1 se expresa constantemente
Tabata et al. Cell Host & Microbe 20: 1-12, 2016
Infección de células de
Hofbauer con virus Zika
 AXL (receptor tirosina quinasa)
Células progenitoras
neuronales (hNPCs)

Detención del ciclo celular,

desregulación génica y
muerte

Tang et al., Cell Stem Cell 18, 1–4, June 2, 2016

 El virus Zika (ZIKV) infecta células
de la cresta neural craneana (CNCC) que secretan
citoquinas (VEGF y LIF) que afectan la neurogénesis

Infección in vivo Microcefalia

inducida
Infección in vitro con ZIKV: impacto
propuesto por ZIKV
con ZIKV
Diálogo cruzado
↑ LIF mediante señalización
↑ VEGF
Células de la cresta neural Cráneo
CNCC
craneana (CNCC) Cerebro
LIF +
VEGF Cara
Progenitoras neurales

Apoptosis, migración,
neurogénesis precoz
Participan CD8+ y CD4+, NK, M1, M2, CPA y células de la glia.
Predominio de respuesta Th2,
pero participación en menor grado de
Th1, Th17, Th9, Th22, Treg.
 La infección previa por Zika
aumenta la viremia de dengue-2
y la liberación de citoquinas
proinflamatorias
¡Los LT CD8+ anti-dengue (por reacción cruzada)
protegen contra la infección por virus Zika
durante el embarazo!

ScIENtIFIc REPorts | 7: 10498, 2017

Diagnóstico

La infección puede sospecharse a partir de los síntomas en personas que residan o

viajen a zonas donde haya transmisión del virus y/o mosquitos vectores (Aedes).
Sin embargo, el diagnóstico solo se puede confirmar mediante pruebas de
laboratorio en muestras de sangre o de otros líquidos corporales, como la orina o el
semen.

Tratamiento
No hay tratamiento para la infección por el virus de Zika ni para las enfermedades a las
que se asocia.

Los síntomas de la infección suelen ser leves. Los pacientes con síntomas como fiebre,
erupciones cutáneas o artralgias deben estar en reposo, beber líquidos suficientes y tomar
medicamentos comunes para el dolor y la fiebre. Si los síntomas empeoran deben
consultar al médico.

Las embarazadas residentes en zonas donde haya transmisión del virus o que presenten
síntomas compatibles con la infección deben consultar al médico para hacerse pruebas de
laboratorio y recibir atención clínica.
Prevención

Picaduras de mosquitos

 La protección contra las picaduras de mosquitos durante el día y al anochecer es

fundamental para prevenir la infección por. Se debe prestar especial atención a la
prevención de las picaduras de mosquitos entre las embarazadas, las mujeres en edad
fecunda y los niños pequeños.

 Las medidas de protección personal consisten en usar ropa (preferiblemente de colores

claros) que cubra al máximo el cuerpo, instalar barreras físicas (mosquiteros) en los
edificios, mantener puertas y ventanas cerradas, y utilizar repelentes de insectos que
contengan DEET, IR3535 o icaridina, siguiendo las instrucciones de la ficha técnica del
producto.

 Los niños pequeños y las embarazadas deben dormir bajo mosquiteros de cama durante
el día y el anochecer. Los residentes en zonas afectadas y quienes viajen a ellas deben
tomar las mismas precauciones ya descritas para protegerse de las picaduras de
mosquitos.