MEDICINA II

CAPITULO REUMATOLOGIA – SESION 2 - LES

Mg. DAVID SEVILLA RODRIGUEZ

MEDICO ASISTENTE: SERVICIOS
MEDICINA INTERNA- REUMATOLOGIA
H.V.L.E
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO –
CONCEPTOS GENERALES
• El lupus eritematoso sistémico (LES) es una de las
enfermedades autoinmunitarias más prevalente; es crónica.
• Caracterizada por un curso cíclico donde se alternan
períodos de exacerbaciones y remisiones.
• Es sistémica, ya que afecta prácticamente cualquier órgano
del cuerpo; y heterogénea, puesto que el espectro de
manifestaciones clínicas y alteraciones serológicas es muy
amplio y variado.
• La mayoría de los casos presenta un cuadro clínico leve o
moderado; sin embargo, puede presentarse o desarrollarse
con un compromiso grave de órganos vitale
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO –
CONCEPTOS GENERALES
• Los orígenes del lupus (del latín lobo) eritematoso sistémico
(LES) se remontan a la época antigua, el nombre se relaciona al
rostro inflamado del paciente, que adopta una gran similitud
con la cara arañada de un lobo, que exhibe en la nariz y las
mejillas un eritema malar con forma de alas de mariposa.
• Más extraño todavía es el informe que indica que el término
lupus no proviene directamente del latín, sino de un estilo
francés de máscara (loup, igual lobo de carnaval) que las
mujeres usaban alrededor de los ojos.
• Esta enfermedad fue reconocida por primera vez en la Edad
Media por la descripción de sus manifestaciones
dermatológicas.
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO –
CONCEPTOS GENERALES
• El término lupus se atribuye al médico Rogerius (siglo XII), que lo utilizó
para describir el eritema malar clásico.
• El período neoclásico se anunció con el reconocimiento que hizo Móric
Kaposi, en 1872, de la manifestación sistémica de la enfermedad y el
moderno con el descubrimiento, en 1948, de las células del lupus
eritematoso -células LE
• La medicación útil para la enfermedad fue descubierta, por primera
vez, en 1894, cuando se divulgó que la quinina era una terapia efectiva;
cuatro años después el uso de salicilatos, en conjunción con la quinina,
demostró ser todavía más beneficioso.
• Este fue el mejor tratamiento disponible para los pacientes hasta
mediados del siglo veinte cuando Philip Showalter Hench descubrió la
eficacia de los corticoesteroides.
 ETIOPATOGENIA
• El lupus eritematoso sistémico, es una enfermedad autoinmunitaria
en la que órganos, tejidos y células se dañan por la adherencia de
diversos autoanticuerpos y complejos inmunitarios.
• En la mayoría de los pacientes, hay autoanticuerpos años antes de
que aparezca el primer signo clínico.
• Noventa por ciento de los pacientes corresponde a mujeres en edad
reproductiva al momento del diagnóstico, aunque son susceptibles las
personas de cualquier género, edad y grupo étnico.
ETIOPAGENIA
PREVALENCIA
• La prevalencia del LES en Estados Unidos es de 20 a 150 por 100 000
mujeres, dependiendo de la raza y el género; la mayor prevalencia se
observa en americanas de raza negra y afrocaribeñas y la menor
prevalencia en varones caucásicos.
• La prevalencia es entre 5 y 10 veces mayor en la población de raza negra,
frente a la blanca; siendo también más frecuente entre los asiáticos (2-3
veces más); mientras que en otras poblaciones los estudios son menos
claros. Esto se debe fundamentalmente a la genética.
• “Los genes que regulan funciones del sistema inmunitario innato y los
que regulan cierto tipo de respuesta inmune adaptativa que están
implicados en el LES se heredan de modo diferente entre las etnias”,
CRITERIOS
• Primeros Criterios: 1971 – 14 criterios (Dx ≥4)
Cohen AS, et al. Bull Rheum Dis. 1971
• Revisión 1982 – 11 criterios (Dx ≥4)
Tan EM, et al. A&R. 1982
• Actualización 1997 – 11 criterios (Dx ≥4)
Hochberg MC, et al. A&R. 1997
• Propuesta SLICC 2012 – 17 criterios (Dx ≥4 – Al menos uno laborat.)
Petri M, et al. A&R. 2012
CRITERIOS – SLICC 2012
• Criterios clínicos:
- Lupus cutáneo agudo, incluyendo lupus rash malar, lupus rash fotosensible, etc
- Lupus cutáneo crónico, incluyendo lupus discoide y otras
- Úlceras orales
- Alopecia
- Sinovitis involucran 2 o más articulaciones o sensibilidad en dos o más
articulaciones y por lo menos con 30 minutos de rigidez matinal
- Serositis
- Compromiso Renal: proteinuria (>o =500 mg protein/24 horas) o hematuria
- Compromiso neurológico (por ejemplo, convulsiones, psicosis, neuritis, neuropatía,
etc)
- Anemia hemolítica
- Leucopenia o linfopenia
- Trombocitopenia
CRITERIOS
• Criterios inmunológicos:
- ANA nivel por encima del rango de referencia de laboratorio
- Anti-dsDNA de anticuerpos nivel por encima del rango de referencia de laboratorio
(o mayor de 2 veces el rango de referencia en caso de prueba de ELISA)
- Anti-Sm: Presencia de anticuerpos contra el antígeno Sm nuclear
- Anticuerpos antifosfolípidos positivos
- Complemento bajo
- Resultado positivo de Coombs directo
• De acuerdo con la regla SLICC para la clasificación de LES, el paciente debe satisfacer
por lo menos 4 criterios, incluyendo al menos un criterio clínico y un criterio
inmunológico o el paciente debe tener una biopsia para la nefritis lúpica en la
presencia de anticuerpos antinucleares o anti-dsDNA.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
ANTICUERPOS
 CRITERIOS EULAR/ACR 2019
• Los criterios de clasificación del lupus eritematoso sistémico (LES) han sido
revisados anteriormente en 3 ocasiones: en 1982, 1997 y 2012.Los criterios SLICC
de 2012 permiten diagnosticar el LES en un estadio avanzado y totalmente
sintomático.
• El principal objetivo de la nueva iniciativa conjunta de la European League Against
Rheumatism (EULAR) y el American College of Rheumatology (ACR) era definir los
criterios de clasificación del LES de manera que fueran:
1. Más sensibles que los criterios de 2012 e igual de específicos
2. Útiles para clasificar/diagnosticar la enfermedad en un estadio de desarrollo temprano.
CRITERIOS EULAR/ACR 2019
1. Los nuevos criterios de clasificación del LES, buscan cumplir algunos requisitos:
2. Diagnosticar la enfermedad a las personas con LES autoinmune verdadero
3. No diagnosticar el LES en casos de enfermedades imitadoras del LES, como
infecciones víricas, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, enfermedades del
sistema hematopoyético, síndrome antifosfolípido primario, anemia hemolítica
autoinmune o síndrome hemolítico urémico
4. Determinar cuantitativamente la importancia de cada síntoma
5. Permitir el diagnóstico de la enfermedad lo más temprano posible (antes de un
estadio de lesiones orgánicas avanzadas)
6. Permitir el diagnóstico de LES en niños.
CRITERIOS EULAR/ACR 2019
TRATAMIENTO
• El cuidado de los enfermos de LES es multidisciplinar y se basa en decisiones
conjuntas del enfermo y del médico. Asimismo, se deben considerar los gastos
individuales, sociales y derivados de la atención sanitaria.
• El tratamiento de un LES que ponga en peligro la función de un órgano o la vida
comienza por una terapia inmunosupresora preliminar de alta intensidad para
controlar la actividad de la enfermedad. Después, se inicia un período más largo de
tratamiento de mantenimiento (menos intenso) para mantener la remisión y
prevenir las exacerbaciones.
• Los objetivos principales del tratamiento del LES son:
1) Supervivencia a largo plazo del enfermo
2) prevenir lesiones orgánicas
3) mejorar la calidad de vida relacionada con la salud.
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
LES SIN AFECTACIÓN RENAL:
• Hidroxicloroquina: Si no hay contraindicaciones, se recomienda administrarla a todos
los enfermos de LES en dosis ≤5 mg/kg/d.
1. Si el enfermo no presenta factores de riesgo de lesión de retina, se debe realizar
una prueba de detección oftalmológica (evaluación del campo de visión y/o
tomografía óptica coherente) al inicio, después de 5 años y, posteriormente, cada
año.
2. La toxicidad de la hidroxicloroquina para la retina es motivo de preocupación para
enfermos y médicos. Los principales factores de riesgo para desarrollar una
retinopatía como consecuencia de la administración de este fármaco son la
duración de la terapia, la dosis, la enfermedad renal crónica y una enfermedad de
retina o mácula preexistente. Si no se supera la dosis diaria recomendada, el riesgo
de toxicidad es muy bajo.
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
• GLUCOCORTICOIDES (GC):
1. La dosificación y la vía de administración de los GC dependen del tipo y la
gravedad de la afectación de los órganos [2b/C].
2. Pulsos iv. de metilprednisolona (normalmente 250-1000 mg/d durante 1-3
días) garantizan un efecto terapéutico muy rápido. Además, permiten
administrar una dosis inicial de GC orales más baja y reducirla con mayor
rapidez.
3. En el tratamiento crónico, se debe reducir la dosis de GC a <7,5 mg/d (en
conversión a prednisona) y, si fuera posible, suspender el fármaco.
4. Una administración rápida de un fármaco inmunomodulador puede
facilitar la reducción de la dosis y la suspensión de los GC.
 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
• FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES:
1. En los enfermos que no respondan a la hidroxicloroquina (en monoterapia o en
combinación con GC) y en los que no se pueda reducir la dosis de GC a un nivel
aceptable en el tratamiento crónico (<7,5 mg/d), se debe considerar la adición
de un fármaco inmunomodulador/inmunosupresor: metotrexato, azatioprina o
micofenolato de mofetilo.
2. En caso de que exista riesgo de perder la función del órgano, se puede
administrar el fármaco inmunomodulador/inmunosupresor desde el principio
del tratamiento.
3. La ciclofosfamida se puede utilizar para tratar un LES grave que pueda generar
la pérdida de la función de un órgano o provocar la muerte. Además, supone
un tratamiento de rescate para los enfermos que no respondan a otros
fármacos inmunosupresores.
 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
• FÁRMACOS BIOLÓGICOS
1. En los enfermos que no respondan lo suficiente al tratamiento convencional (hidroxicloroquina
con GC ą fármaco inmunosupresor), es decir, cuando la actividad patológica se mantenga y no
permita reducir la dosis de GC y/o cuando tengan lugar recurrencias frecuentes, se debe
considerar la adición de belimumab. (útil en los pacientes cuya enfermedad sea crónicamente
activa y rica desde el punto de vista serológico —con muchos autoanticuerpos (p. ej. títulos
altos de anticuerpos anti-dsDNA; también con una concentración baja de C3 y C4)— y genere
alteraciones cutáneas y articulares, así como fatiga crónica. No se administra en las formas
graves con afectación orgánica)
2. Cuando la enfermedad sea resistente al tratamiento y pueda afectar a la función de un órgano,
o cuando los pacientes no toleren los fármacos inmunosupresores convencionales o estos
estén contraindicados, se puede considerar un tratamiento con rituximab. (En las formas de
LES más graves que no responden al tratamiento disponible (p. ej. con afectación renal, del
sistema nervioso central [SNC], o en formas hematológicas graves de la enfermedad),
recurrimos a rituximab fuera de la ficha técnica. Este fármaco no está aprobado para tratar el
LES, pero de vez en cuando se utiliza en situaciones de peligro para la función de los órganos).
 Anifrolumab: Overview
Pharmacology of Anifrolumab1 • Brand name:
300 mg SC 300 mg IV 600 mg SC • Saphnelo2
Parameter*
(n=6) (n=6) (n=6)*
• Company:
AUCtau (day.μg/mL)
785 (331) 907 (175) 1828 (680) • AstraZeneca2
mean (SD)

Cmax (μg/mL) • Drug Class:

36.2 (11.6) 82.4 (13.2) 63.9 (20.5)
mean (SD) • Type 1 IFN receptor agonist2
Tmax (day)
4.1 (4.0–7.0) 0.03 (0.03–1.03) 7.0 (4.0–9.0)
• Status:
median (range)
• Approved in the US for the treatment
CL (L/day) of adult patients with moderate to
— 0.34 (0.05) — severe SLE who are receiving standard
mean (SD)
therapy2
CL/F (L/day)
0.43 (0.17) — 0.37 (0.16)
mean (SD) • Dosage and Administration:
• 300 mg IV over 30 minutes every 4
weeks3
*N=5 for AUC and CL/F because one individual was lost to follow-up after Day 22.
AUCtau, area under the curve at the end of the dosing period; Cmax, maximum plasma
concentration; tmax , transport maximum; CL, chlorine clearance; CL/F, Oral
Clearance.
1. Tummala R, et al. Lupus Sci Med. 2018;5(1):e000252.; 2. AstraZeneca. Saphnelo
(anifrolumab) approved in the US for moderate to severe systemic lupus
erythematosus [online] Available from
https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2021/saphnelo-approve
MUSE: Reduction in Disease Activity
Placebo Anifrolumab 300 mg Anifrolumab 1000 mg
(n=102) (n=99) (n=104)
Versus placebo Versus placebo
% % %
OR (90% CI) P value OR (90% CI) P value
SRI(4) responders* 17.6 34.3 2.38 (1.33–4.26) 0.014 28.8 1.94 (1.08–3.49) 0.063
Week 24 IFN test high 13.2 36.0 3.55 (1.72–7.32) 0.004 28.2 2.65 (1.27–5.53) 0.029
IFN test low 30.8 29.2 0.96 (0.34–2.74) 0.946 30.8 1.04 (0.37–2.88) 0.953
OCS reduction 26.6 56.4 3.59 (1.87–6.89) 0.001 31.7 1.23 (0.64–2.37) 0.595

• The primary end point (SRI(4) response at Week 24) was met by more patients treated with anifrolumab than
placebo
• This result was significant in the overall population and in patients with a high IFN signature at baseline,
and was maintained to Week 52
• OCS reduction versus placebo was significant in the anifrolumab 300 mg group

Anifrolumab substantially reduced disease activity compared with placebo in patients with moderate-to-severe SLE

*Including OCS taper

OCS, oral corticosteroid
Furie R, et al. Arthritis Rheumatol. 2017;69(2):376–86
 Voclosporin: Overview
Pharmacology1

Parameter*
0.25 • Brand name:
mg/kg
• Lupkynis1
Tmax (h)
median (range) 1.5 (1–4) • Company:
• Aurinia1
Vss/F (L) 2154
• Drug Class:
CLss/F (L/h) 63.6 • Calcineurin inhibitor1
• Status:
Terminal t1/2 (h) 30 (24.9–36.5)
• US: Approved in combination with background
immunosuppressive therapy for the treatment of adult
Vz/F (L/kg) 15.1 ± 3.4 patients with active LN1
• EU: Initial marketing authorization application filed2
• Dosage and Administration:
23.7 mg
*mean ± SD unless otherwise stated; CL ss/F, apparent total•clearance; V ss/F,orally, twice
apparent a of
1
volume daydistribution
1. FDA. Highlights of prescribing information (Lupkynis) (online). Available from https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/213716s000lbl.pdf [Accessed
October 2021]; 2. Otsuka. Otsuka Has Filed a Marketing Authorization Application to the European Medicines Agency for Voclosporin for the Treatment of Patients with
Lupus Nephritis (online) Available from https://www.otsuka.co.jp/en/company/newsreleases/2021/20210625_1.html [Accessed October 2021]
 AURA-LV: Renal Response at Week 24 in
Patients With Lupus Nephritis
50
Patterned sections denote additional
patients achieving CRR* at Week 48
40
Number of patients

30

20

10 82% of patients 100% of patients 75% of patients

maintained a maintained a maintained a
complete response complete response complete response
0
Placebo 24 weeks
24 weeks Placebo 48 weeks
48 weeks Low-dose voclosporin
24 weeks 24 weeks Low-dose voclosporin
48 weeks 48 weeks High-dose voclosporin
24 weeks 24 weeks High-dose voclosporin
48 weeks 48 weeks
Placebo Low-dose voclosporin High-dose voclosporin

• Compared with placebo, a significantly greater proportion of patients in the voclosporin groups achieved CRR*
at 48 weeks (P<0.001 for low-dose, P=0.026 for high-dose)
• Patients who achieved CRR* at Week 24 tended to maintain CRR* to Week 48 (Figure)
• Additional patients who did not achieve CRR* at Week 24 achieved CRR* at Week 48

* a complete renal response (CRR) was defined as confirmed

UPCR of ≤0.5 mg/mg and eGFR ≥60 mL/min/1.73m 2 or no
confirmed decrease from baseline in eGFR of ≥20%
CRR, complete renal response
GRACIAS POR SU ATENCIÓN