Agonistas y antagonistas

del receptor muscarínico

ESTE GRUPO DE FÁRMACOS INCURSIONA EN LA

MODIFICACIÓN DE LA ACTIVIDAD DEL
SN AUTÓNOMO RELACIONADO AL SISTEMA
NE RV IOS O PA R A SIM P Á T IC O
Parasimpático

O R G A N O S , A PA R AT O S Y
S I S T E M A S A F E C TA D O S A L A
ACTIVIDAD COLINERGICA
 Receptores de Ach
Muscarínicos y nicotínicos.
• Las respuestas provocadas por la excitación de fibras
preganglionares simpáticas y parasimpáticas, así como las
provocadas en la placa motriz por activación de fibras
motoras, eran imitadas por la nicotina y bloqueadas
selectivamente por la tubocurarina.
• Las respuestas producidas por excitación de fibras
posganglionares parasimpáticas eran imitadas por la
muscarina y bloqueadas selectivamente por la atropina.
• A los receptores responsables del primer tipo de respuestas
se los denominó nicotínicos y a los del segundo tipo,
muscarínicos.

Todos ellos asociados a proteínas
Cinco subtipos moleculares
G
Todos los subtipos de receptores
muscarínicos se encuentran en
neuronas del SNC

En los tejidos periféricos, los

receptores M2 predominan en el
Los receptores M3 se encuentran
corazón (nodos sinoauricular y
En las neuronas ganglionares del principalmente en células
auriculoventricular, y músculo
sistema vegetativo: receptores M1. secretoras y en células musculares
auricular) y, en mucho menor
lisas.
grado, en otras células musculares
lisas.

Receptores Los M4 están presentes en las

muscarínicos células endoteliales vasculares, en

neuronas ganglionares, vasos
deferentes y útero.
M5: sustancia negra
 Clasificación

1) Agonistas muscarínicos: Activan directamente los

receptores muscarínicos.
a) Ésteres de la colina.
b) Alcaloides naturales y sus derivados sintéticos.
c) Fármacos de síntesis.

2) Agentes anticolinesterásicos: Son los inhibidores de la

acetilcolinesterasa, cuya acción se debe al incremento local
de acetilcolina en la terminación colinérgica, por lo que
activan receptores muscarínicos y nicotínicos.
 Agonistas del receptor muscarínico

Los ésteres de la colina son de dos grupos:

a) Esteres de colina y ácido acético: La acetilcolina y la acetil-b-
metilcolina o metacolina
b) Esteres de colina y ácido carbámico: Carbamilcolina, o carbacol, y
carbamil b-metilcolina, o betanecol
Otros: Cevimelina

- La esterificación con ácido carbámico confiere alta resistencia a la

hidrólisis por colinesterasas: su acción es mucho más prolongada
- La metilación en posición b de la metacolina y del betanecol aumenta
la resistencia a la hidrólisis y reduce la potencia de activación de
receptores nicotínicos; sus efectos se restringen más al muscarínico.
- Los alcaloides naturales poseen un nitrógeno 3rio o 4rio:

Cuaternario: La muscarina (obtenido de la Amanita muscaria)

Terciario: La pilocarpina (de Pilocarpus jaborandi), la arecolina
(de Areca catechu) y su derivado sintético, la aceclidina.
Acciones
farmacológicas
Activación de receptores colinérgicos, sean periféricos o centrales;
los muscarínicos, los nicotínicos o ambos.

Efectos directos, y pueden desencadenar efectos indirectos de

carácter reflejo.

El carbacol activa todos los receptores muscarínicos, aunque se fija

más fuertemente a los M2 y M3, y activa receptores nicotínicos.

El betanecol es menos potente que el carbacol para fijarse a los M2

y M3, y no activa los nicotínicos.
 Acciones farmacológicas de los
principales ésteres de colina
Some Pharmacological Properties of Choline Esters and Natural Alkaloids

SUSCEPTIBILITY MUSCARINIC ACTIVITY NICOTINIC

TO ACTIVITY
CHOLINESTERASE

MUSCARINIC CV GI Urinary Eye Antagonism

AGONIST Bladder Topical by Atropine

Acetylcholine +++ ++ ++ ++ + +++ ++

Methacholine + +++ ++ ++ + +++ +

Carbachol - + +++ +++ ++ + +++

Bethanechol - ± +++ +++ ++ +++ -

Muscarine - ++ +++ +++ ++ +++ -

Pilocarpine - + +++ +++ ++ +++ -


• Reduce la velocidad de
despolarización de la fase 4 en el
nodo SA
• En músculo auricular acorta la
duración del potencial de
acción y el período refractario
eficaz, y reduce la fuerza de
contracción
• En Nodo AV aumenta el
período refractario: causa
bloqueos de conducción
Sistema cardiovascular
• En Músculo Ventricular la inervación
colinérgica es escasa, pero cuando el
tono adrenérgico es alto, la acetilcolina
provoca una clara reducción de la
contractilidad
• La acción cardiovascular más sensible es
la dilatación arteriolar (si el endotelio
está intacto), dosis pequeñas
de acetilcolina producen exclusivamente
hipotensión y taquicardia refleja;
dosis mayores reducen la frecuencia
cardíaca, provocan bloqueos de
conducción y llegan a producir
paro cardíaco.
 Sistema cardiovascular

La vasodilatación es mediante los receptores M3 de las

células endoteliales, que promueve la liberación de NO y la
consiguiente dilatación de las células musculares lisas
adyacentes.
La acción es breve a causa de la rápida hidrólisis por la ACE.
Si hay bloqueo muscarínico, la acetilcolina a dosis grandes
sólo puede ejercer su acción nicotínica: activación
ganglionar, estimulación de fibras posganglionares simpáticas
y liberación de adrenalina en la médula suprarrenal - ocasiona
HTA y taquicardia.
• En el territorio venoso, constricción.
 Tracto urinario
• El carbacol y el betanecol
estimulan de forma
selectiva el detrusor
Aparato gastrointestinal y relajan el trígono y el
• Aumentan la actividad motora y esfínter de la vejiga, al
secretora tiempo que incrementan
la presión máxima de
• Activan en mayor grado las glándulas micción voluntaria,
salivales y gástricas que las pancreáticas favoreciendo la micción.
o las del intestino.
• Aumento de peristaltismo y la
relajación de esfínteres Tracto respiratorio
• Aceleración del tránsito intestinal, con • Broncoconstricción
heces diarreicas y dolores cólicos. • Incrementa la secreción de
líquido, iones y
glucoproteínas
 Sistema nervioso central
Los ésteres de la colina
no atraviesan la BHE
Sistema ocular Los alcaloides, como la
• Contraen el músculo liso del esfínter del pilocarpina y la arecolina,
iris, provocando miosis, y el músculo alcanzan el cerebro: sus
acciones tienen carácter
ciliar, con lo que favorecen tóxico.
la acomodación.
• Facilitan el drenaje del humor acuoso
hacia el canal de Schlemm, reduciendo
la presión de líquido en la Glándulas
cámara anterior del ojo. Intensa sudoración
producida por la
pilocarpina por fibras
posganglionares
colinérgicas.
 Características farmacocinéticas
• Los ésteres de la colina se absorben
mal por vía oral y se hidrolizan en el
propio tubo digestivo.
• Tienen VM corta y eliminación renal.
• Pasan poco la BHE
• La velocidad de hidrólisis depende de
la resistencia a la ACE
• La absorción intestinal
del betanecol y
el carbacol es suficiente para producir
efectos generales.
• Los alcaloides se absorben en el tubo
digestivo, aunque la muscarina lo
hace en menor grado que los demás.
• Por vía oral, todos ellos pueden
provocar un cuadro tóxico de
carácter colinérgico.
 Reacciones
• Pueden producir náuseas, vómitos, dolor subesternal, disnea por
adversas
constricción bronquial, bloqueos de conducción intracardíaca, diaforesis,
dolor epigástrico, retortijones, dificultad de acomodación ocular, cefalea,
salivación, etc.
• Todos estos efectos son bloqueados por la atropina (0,5-1,0 mg por vía IM o
IV).
• La ingestión de setas (Amanita muscaria y el género Inocybe) produce un
cuadro agudo de intoxicación colinérgica muscarínica, cuyos síntomas
aparecen en 30-60 min, consistiendo en un cuadro de sialorrea, epífora,
náusea, vómito, cefalalgia, trastornos visuales, cólicos, diarrea,
brocospasmo, taquicardia, hipotensión y shock.
• El cuadro se controla con atropina, 1-2 mg IM cada 30 min.
 Asma, epoc, obstrucción urinaria o
del tracto gastrointestinal,
enfermedad acido péptica,
cardiopatía bradicardizante,

Hipotension, hipertiroidismo
Contraindicaciones
Usos terapéuticos de agonistas de receptores
muscarínicos
Metacolina: por
Acetilcolina:
inhalación para
tópicamente para Betanecol: VO para tto
diagnostico de
producir miosis en de retención urinaria
hiperreactividad
cirugía oftálmica.
bronquial

Carbacol: Tópicamente Pilocarpina:

Cevimelina: acción
en tto de glaucoma y Tópicamente para
sialogoga de larga
producir miosis en xerostomía, glaucoma y
duracion.
cirugía como miotico
Colinesterasas
• Acetilcolinesterasa: Acelera 100 millones de veces el
desdoblamiento en acetato y colina.
• Dos tipos de colinesterasas: la acetilcolinesterasa (ACE) y la
butirilcolinesterasa (BuCE).

• Función protectora de la ACE por parte de la BuCE: la BuCE

hidroliza acetilcolina (Ach) a concentraciones que causarían la
inhibición de la ACE e interactúa con multitud de inhibidores,
pudiendo proteger de esta manera la ACE de ser inhibida.
 INHIBIDORES DE LA COLINESTERASA
a) Derivados carbámicos: son ésteres del
ácido carbámico y alcoholes que poseen
un nitrógeno terciario o cuaternario.
• De aplicación clínica: la fisostigmina o
eserina, alcaloide natural terciario de la
Physostigma venenosum, que atraviesa la
BHE; la prostigmina o neostigmina, la
piridostigmina, el demecario y el
ambenonio.
• Insecticidas: carbaryl y baygón, son
muy liposolubles y penetran fácilmente en
los insectos y en su SNC.
b) Alcoholes simples con nitrógeno
cuaternario: edrofonio.
• c) Compuestos
organofosforados: poseen un radical
O = P o S = P que, inactiva la ACE de
forma irreversible por fosforilación.
• Son muy liposolubles, de donde deriva
su principal toxicidad.
• Aplicación tópica
conjuntival: ecotiopato, isoflurofato (di
isopropilfluorofosfato, Dyflos o DFP)
• Insecticidas: el paratión
y paraoxón (miritacol), tiofosfatos que
se activan al transformarse en
derivados fosfato.
• Otros se emplean con fines homicidas
«gases de guerra»
• d) Otros: el radical acridina, del que
deriva la tetrahidroamino-
acridina (THA, tacrina), y el
radical piperidínico al que pertenece
el donepezilo
 Mecanismo general de acción
• Los inhibidores de la ACE interactúan con la enzima y la inactivan
• La intensidad y la duración de la acción anticolinesterásica: dependen de la intensidad
con que se fijan y de la rapidez con que se revierte espontáneamente
a) El edrofonio se fija a la enzima al sitio esterásico; rápidamente reversible porque no
intervienen enlaces covalentes; su duración es de 2-10 min.
b) La fisostigmina, la neostigmina y otros carbamatos se fijan en el sitio aniónico y
esterásico; la enzima es carbamilada en lugar de acetilada. El enlace covalente de la
enzima carbamilada es mucho más resistente, por lo que tarda más tiempo en regenerarse:
de 30 min a 6 horas
c) Organofosforados se fijan al sitio esterásico formando un enlace covalente entre el
fósforo y la enzima, difícilmente hidrolizable. La inactivación dura cientos de horas.
• En las primeras horas, la hidrólisis es inducible por las oximas, pero pasadas algunas
horas la unión se hace irreversible
 Acciones farmacológicas
Al inhibir la inactivación de la acetilcolina, producen:
a) estimulación de los receptores muscarínicos en los órganos efectores
b) estimulación, seguida de depresión o parálisis, de todos los ganglios vegetativos y de la musculatura
esquelética por activación nicotínica
c) estimulación con depresión posterior, de receptores centrales
Factores que modifican su acción:
a) la capacidad de los compuestos para atravesar membranas: fisostigmina y organofosforados no
poseen N cuaternario, por lo que se absorben con facilidad, atraviesan la BHE y ejercen efectos en el
SNC, mientras que la neostigmina y el edrofonio no lo hacen
b) la capacidad de activar directamente receptores nicotínicos, tanto en ganglios como en órganos
efectores.
• La atropina bloquea las acciones de estos compuestos sobre las células efectoras inervadas por el
vegetativo, y en las regiones corticales y subcorticales del SNC.
• También bloquea alguna de las acciones excitadoras en ganglios vegetativos
Placa motriz
• A concentraciones bajas o moderadas aumentan y prolongan las acciones de
la acetilcolina en las terminaciones motoras (para antagonizar las acciones de
los curares o tratar miastenia grave).
• A concentraciones mayores: fasciculaciones musculares. Puede provocar
bloqueo neuromuscular de tipo despolarizante con parálisis muscular (como
los leptocurares).
• La neostigmina, además, activa directamente los receptores nicotínicos, por
lo que a veces resulta más eficaz en el tratamiento de la miastenia grave.
Ojo
• Tópicamente provocan hiperemia conjuntival, miosis, contracción del
músculo ciliar de lo que resulta un bloqueo de la acomodación y dificultad
para enfocar en visión cercana.
• Si la presión intraocular está elevada, suele disminuir como resultado de la
facilitación del flujo de salida del humor acuoso.
Aparato digestivo y genitourinario
• Estimulan el tono y el peristaltismo
• Incrementan la secreción gástrica
• Cuadros diarreicos y dolores de tipo cólico.
• Aumentan el peristaltismo de los uréteres y estimulan la contracción del
Sistema cardiovascular
A dosis pequeñas: bradicardia moderada,
reducción de la contractilidad auricular
A dosis altas, fuerte reducción del gasto
cardíaco e hipotensión arterial por vasodilatación
Órganos diversos
Aumentan el tono de los bronquiolos y estimulan la
secreción traqueobronquial.
Estimulan la secreción de las glándulas sudoríparas,
lacrimales, salivales y acinopancreáticas.
En los ganglios vegetativos, a dosis pequeñas
facilitan la transmisión tanto simpática como
parasimpática, mientras que a dosis altas la bloquean
como consecuencia de la despolarización permanente
de carácter nicotínico.
Sistema nervioso central
• Sólo los que penetran la BHE (fisostigmina,
THA, donepezilo y organofosforados).
• Dosis pequeñas provocan desincronización del
EEG, activación generalizada y aumento de la
situación de vigilia.
• Usos en enfermedad de Alzheimer (pérdida de
neuronas colinérgicas) o ciertos casos de
amnesia.
• Dosis elevadas provocan estimulación central
generalizada, tóxica, que termina en parálisis
de los centros bulbares.
 El edrofonio y los carbamatos cuaternarios, neostigmina y
piridostigmina son poco liposolubles. Su Biodisponibilidad por VO es
baja e irregular (10-30 % para la piridostigmina). NO atraviesan la
BHE

Características
farmacocinéticas
La fisostigmina, por ser un carbamato terciario, se absorbe bien en la
mucosa conjuntival y pasa la BHE

El edrofonio actúa con gran rapidez, pero durante muy poco tiempo,
mientras que la piridostigmina actúa durante más tiempo (3-6 horas).

Los carbamatos insecticidas se absorben mal a través de la piel, son

relativamente estables en solución acuosa y se metabolizan por
esterasas inespecíficas y por la colinesterasa.

Los organofosforados se absorben muy bien por todas las vías, incluida
la piel. Son relativamente menos estables que los carbamatos cuando se
 El ecotiopato es una excepción: es polar y muy estable en solución
acuosa, por lo que su acción oftálmica por vía conjuntival dura
muchas horas. La penetrabilidad de estos compuestos los hace muy
peligrosos y tóxicos; llegan al SNC, donde ejercen acciones muy
tóxicas.

Características
La hidrólisis de los organofosforados en el organismo se debe a la
farmacocinéticas acción de las esterasas A o paraoxonasas, enzimas no relacionadas
estructuralmente con las colinesterasas que no forman productos
intermedios estables con los organofosforados.

Estos productos inhiben además con carácter irreversible a las

carboxilesterasas plasmáticas y hepáticas, por lo que es posible la
intoxicación sinérgica por exposición a dos insecticidas
organofosforados.

La THA y el donepezilo se absorben relativamente bien por vía oral y

atraviesan la BHE, por lo que es posible administrarlos por VO para
incrementar la actividad colinérgica en el SNC.
 Reacciones adversas
• Frecuente en el tratamiento de la miastenia gravis; crisis colinérgica con
fasciculaciones musculares, palidez, sudoración, miosis, salivación, constricción
bronquial, vómitos y diarrea, y debilidad muscular hasta el punto de que puede
parecer una crisis miasténica.

• La intoxicación grave provoca signos de activación de receptores muscarínicos y

nicotínicos en los diversos órganos, músculos, en los ganglios y en el SNC.

• Por exposición a vapores, aerosoles o inhalación: intensa miosis, dolor ocular,

congestión conjuntival, reducción de la visión, espasmo ciliar y dolor de las cejas.
Aparecen rinorrea, hiperemia de vías respiratorias altas, opresión del tórax,
sibilancias y roncus por broncoconstricción y secreciones bronquiales.

• Ingestión oral: síntomas gastrointestinales con náuseas, vómitos, anorexia, cólicos

y diarrea.
• Por vía percutánea: sudoración local y fasciculaciones de áreas próximas.

• Efectos muscarínicos: sialorrea, defecación y micción involuntarias,

sudoración, epífora, erección del pene, bradicardia e hipotensión.

• Acción nicotínica: fasciculaciones involuntarias y dispersas, sensación de

fatiga, debilidad y, parálisis que llega a afectar los músculos respiratorios.

• SNC: confusión, ataxia, farfulleo, pérdida de reflejos, respiración de

Cheyne-Stokes, convulsión generalizada, coma y parálisis respiratoria.

• Los organofosforados pueden provocar intoxicación crónica en forma de

una polineuropatía tardía con degeneración distal o desmielinización
 Tratamiento de la intoxicación y reactivación de la
enzima
• La hiperactivación de receptores muscarínicos es bien controlada con atropina

• La atropina, sin embargo, es inútil para la parálisis de la musculatura esquelética y para los
efectos derivados de la hiperactividad nicotínica, tanto periférica como central.
• Cuando la intoxicación se debe a organofosforados, es necesario reactivar la enzima forzando el
desplazamiento y la separación del compuesto, con las oximas, la pralidoxima, la obidoxima y
la diacetilmonoxima.
• Poseen un grupo oxima (= NOH) que tiene gran afinidad por el átomo de fósforo, consiguiendo la
hidrólisis de la enzima fosforilada y la recuperación de la enzima.
• Si el organofosforado ha actuado demasiado tiempo, la fosforilación es irreversible y resiste la
acción de la oxima; el empleo de las oximas es eficaz solo en las primeras 12 horas de la
intoxicación.
• Las oximas no antagonizan la intoxicación por inhibidores carbamilesterásicos, más rápidamente
hidrolizables.
 APLICACIONES CLÍNICAS

a) En la parálisis motriz postanestésica provocada por fármacos antidespolarizantes se emplean

anticolinesterásicos: neostigmina (1-3 mg IV) o edrofonio (0,5 mg/kg, IV); suele asociarse un
agente antimuscarínico para antagonizar los efectos colinérgicos vegetativos.
b) En la miastenia grave: El edrofonio, de acción corta, se utiliza sólo para establecer el
diagnóstico y para resolver la duda entre una crisis miasténica y una crisis colinérgica ya que
resolverá la primera y agravará fugazmente la segunda. El tratamiento de la enfermedad se
hace con neostigmina, piridostigmina o ambenonio.
c) En el íleo paralítico, distensión abdominal postoperatoria, atonía y retención gástrica, siempre
que no exista obstrucción mecánica; se emplea betanecol. En el reflujo gastroesofágico y en la
gastroparesia: puede ser de segunda elección
d) En la atonía vesical, retención urinaria postoperatoria o posparto, en algunos casos de vejiga
hipotónica, de origen miógeno o neurógeno, con retención urinaria y vaciamiento insuficiente de
la vejiga
e) Glaucoma. En el ataque agudo de glaucoma de ángulo estrecho
f) Intoxicación por antimuscarínicos.
g) Taquicardias supraventriculares.
h) Enfermedad de Alzheimer. Se utilizan la tacrina y el donepezilo
Muchas gracias!!