Toxicidad Por Fármacos - Imac

TOXICIDAD POR
FÁRMACOS
ITZEL MARCELA ANGUIANO CANCHOLA
RESIDENTE DE SEGUNDO AÑO
ASESOR: DR. JOSÉ ANTONIO LEÓN ESPITIA
Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and Practice of Pediatric Oncology.
7th ed. Philadelphia:
OBJETIVOS
• Conocer un panorama general del mecanismo de acción y su clasificación

• Identificar de manera temprana lo datos clínicos y biológicos de la toxicidad por
quimioterapia
• Establecer medidas preventivas y terapéuticas
INTRODUCCIÓN
• Desde la introducción en los años
60’s de la quimioterapia la
supervivencia de los pacientes a 5
años ha mejorado.
• Radioterapia y cirugía
• Diversas modalidades de terapia:

-QUIMIOTERAPIA
QUIMIOTERAPIA
Los regímenes convencionales de tratamiento de primera línea para la mayoría de
los tipos de cáncer infantil están compuestos de múltiples medicamentos, que se
administran a su intensidad de MTD, incluso aunque estos regímenes suelen
producir una toxicidad sustancial.
TOXICIDAD
Objetivo: Llegar a la curación de los pacientes mediante la erradicación de todas

las células cancerosas
PRINCIPIOS TERAPÉUTICOS
• Instaurar un balance entre los
riesgos de la toxicidad
• Dosis correcta para no generar

recurrencias debido a tratamiento
inadecuado
• Ajuste empírico de la dosis debido a

imposibilidad de monitorización de
algunos.
En conclusión…
Oncólogo pediatra:
• Farmacología clínica de estos agentes

• Mecanismos de acción farmacológica
• Farmacocinética
• Farmacogenética
• Espectro de toxicidades
MECANISMO DE ACCIÓN
TOXICIDAD
• En dosis terapéuticas, las células huésped
normales se dividen activamente:,
-médula ósea, el epitelio de la mucosa, cabello
• Mecanismos de acción no selectivos y bajos

índices terapéuticos de estos agentes,
significa que se debe tolerar una alta
incidencia de toxicidades potencialmente
graves para administrar dosis efectivas.
AGENTES
ALQUILANTES
OXAZOFOSFORINAS
• Mecanismo de acción. Agente alquilante derivado de la mostaza nitrogenada que
requiere de una biotransformación para su ciclo de acción.
• Ciclofosfamida. Uso en leucemias y tumores sólidos, preparación en transplante

de médula ósea. Bolos de 2-3 días de administración.
• Ifosfamida. Sarcomas, linfoma, tumores de células germinales, tumor de Wilms y

neuroblastoma. Fracciones por 5 días
TOXICIDAD
• Mielosupresión. No son de depósito.
• Cardíaca: Cardiomiopatía y arritmias en altas dosis.
• Gastrointestinales: naúsea, vómito.

CISTITIS HEMORRÁGICA. Sangrado pequeño hasta hemorragia
intenso por daño a epitelio.
-5-10% para ciclofosfamida, 20-40% ifosfamida
• Piel y tejidos. Alopecia
-Metabolito. Acroleina
NEFROTÓXICO. Tubular-retención urinaria.
• Sistema urinario
NEFROTOXICIDAD
• Ciclofosfamida. Daño tubular directo-retención urinaria
• Ifosfamida. Acidosis tubular renal, proximal.
• Síndrome de Fanconi--- Glucosura, aminoaciduria y fosfaturia. (Niños pequeños)
• NEUROTOXICIDAD. Reversible: Desorientación, somnolencia, letargia,

alucinaciones o convulsiones. (chloracetaldehyde)
PRECAUCIONES
1. Hiperhidratación masiva
2. Mesna (2mercaptoethane sulfonate) Desactiva el metabolito rápidamente en
plasma a su forma inerte y permite su excreción adecuada por los túbulos
renales.
-60% dosis ifosfamida, 0,4 y 8 horas posteriores a fármaco.
-
AGENTES
ALQUILANTES NO
CLÁSICOS
PLATINOS
CISPLATINO, CARBOPLATINO, OXIPLATINO
• Mecanismo de acción. Platinación del DNA, análogo a la alquilación
• Cisplatino. Osteosarcoma, neuroblastoma, tumor de Willms, tumores germinales,
tumores cerebrales
• Infusión 4-6 horas por hasta 5 días. Intravenoso o regional
• Carboplatino. Tumores cerebrales, neuroblastoma, tumores germinales
TOXICIDAD
CISPLATINO
• Mielosupresión. Nivel medio. Altas dosis: trombocitopenia
• Ototoxicidad
• Neurotoxicidad: neuropatía sensorial periférica, signo de Lhermitte, convulsiones
o encefalopatía.
• Nefrotoxicidad:
-Hiperazoemia, alteraciones hidroelectrolíticas
(hipomagnesemia)- Requiere suplementación.
-Daño función tubular por bajar en TFG
• **Alopecia perma-
PRECAUCIONES
nente -Administración SF 0.9% produce estabilidad y reduce toxicidad
-Evitat uso de AINES, aminoglucósidos
TOXICIDAD
CARBOPLATINO
• Mielosupresión: trombocitopenia severa, neutropenia, (3 semanas)
• Recuperación 5-6 semanas
• Nefrotoxicidad, ototoxicidad, neurotoxicidad
TEMOZOLAMIDA
• Mecanismo de acción. Prodroga, no requiere activación enzimática hepática.
Inhibidor de la síntesis de purinas, antimetabolito.
• En pH fisiológico se transforma en methyltriazenyl imidazole carboximide (MTIC)
forma activa
• Administración: intravenosa y oral
• Indicaciones: tumores cerebrales, tumores sólidos.
TOXICIDAD
• Mielosupresión: Es dosis dependiente, nadir 21 días, con recuperación de cuentas
de 7 a 10 días.
• Gastrointestinales: naúsea, vómito, estreñimiento.
• Dolor de cabeza, fatiga
• Elevación de transaminasas
ANTIMETABOLITOS
ANTIMETABOLITOS
• Mecanismo de acción:
• Análogo estructural de cofactores vitales en la síntesis de ADN y RNA
• Actúan como substratos fraudulentos de algunas enzimas
• Inhiben la síntesis de nucleótidos en DNA y ARN
PRODUCTO INEFECTIVO
• Análogo de folatos: metotrexate
• Análogo de pirimidina: citarabina
• Análogos de purina: mercaptopurina, clofarabina
METOTREXATE
• Mecanismo de acción: Antifolato, potente inhibido de la dehidrofolato reductasa,
es el antimetabolito más usado
• Indicaciones: LLA, linfoma no Hodgkin, Histiocitosis y osteosarcoma
• Vía de administración: oral, intramuscular, subcutánea, intravenosa, intratecal
• Vida media: 8-12 horas (riesgo de alto de toxicidad– acumulación en líquidos

extravasculares)
TOXICIDAD
• Eliminación: excreción renal y reabsorción tubular, 80-90% de manera intacta.
-Hepática (7hydroxymethotrexate)
• Precauciones. Altas dosis requieren de administración

concomitante con leucovorin (ácido folínico-folinato de calcio)
-Pacientes con TFG 50-75%, ajuste de la dosis
-Mutaciones en gen ABCC2 mayor riesgo de toxicidad
-Aclaramiento es 100 mlm2sch
TOXICIDAD
• Dosis y tiempo de exposición
• Mielosupresión: Nadir 4 14 días
• Gastrointestinales: mucositis orointestinal
La mucositis es la inflamación de las membranas mucosas

del revestimiento del tracto gastrointestinal
TOXICIDAD
• Nefrotoxicidad: 2%
• Altas dosis
• Aumento 1.5 veces el valor basal en 24 horas, riesgo de alto de intoxicación
aguda.
• Daño secundario a precipitación 7hydroxymethotrexate en orina ácida y depósito
en túbulos renales.
• ¡¡¡¡¡EMERGENCIA!!!!!
• Monitorización estrecha función renal, hemodiálisis ***, uso de glucarpidasa,
aumento en dosis de ácido folínico
TOXICIDAD
• Dermatológicas: eritema y descamación, reacciones alérgicas
• Hepatotoxicidad: aumento de transaminasas, hiperbilirrubinemia

(dosis estándar), fibrosis hepática (uso crónico)
• Sistema musculoesquelético: dolor óseo, osteoporosis
• Neurotoxicidad: EVC, leucoencefalopatía (radiación), convulsiones
MEDIDAS DE PREVENCIÓN
1. Hiperhidratación
2. Alcalinización de la orina
3. Administración de ácido fólínico
DETECCION TEMPRANA POSIBLES

COMPLICACIONES!
6-MERCAPTOPURINA
• Familia de las tiopurinas
• Mecanismo de acción: análogo sustituto de purinas,
• Indicaciones: LLA (mantenimiento), leucemia mieloide crónica, histiocitosis,
enfermedad inflamatoria intestinal.
• TOXICIDAD
• Mielosupresión:
• Hepatotoxicidad: disfunción hepática, colestasis
• Gastrointestinales: mucositis
CITARABINA
• Arabinósido de citosina
• Mecanismo de acción: análogo de la síntesis de purinas, inhibe la síntesis de DNA,
replicación y reparación, por la DNA polimerasa.
• Exposición mayor interfiere fase S ciclo celular
• Indicaciones: LLA y linfomas
TOXICIDAD
• Gastrointestinales: naúsea y vómito, necrosis de mucosa intestinal
• Mielosupresión
• Neurotoxicidad: altas dosis, síndrome cerebeloso agudo, 3-8 días posteriores
Nistagmus, ataxia, dismetría,

disdiadococinesia
• Fiebre elevada
• Otros síntomas: malestar, mialgias, artralgias, dolor óseo, conjuntivitis, dolor de
pecho
INHIBIDORES DE LA
TOPOISOMERASA
TOPOISOMERASAS
ANTRACICLINAS
DOXORRUBICINA/DAUNORRUBICINA/IDARRUBICINA
• Mecanismo de acción: bloque de la topoisomerasa II, además helicasa– ruptura
en DNA, liberación de radicales libres, efectos citotóxicos.
-Metabolitos: alcoholes (doxorubicinol, idarrubicinol y daunomicinol)
Indicaciones
• Doxorrubicina: LLA, sarcomas, linfomas, tumores de tejidos blandos y hueso,
tumor de Wilm, neuroblastoma, hepatoblastoma
• Daunorrubicina e idarrubicina: leucemias agudas
• Excreción: renal, hepática y biliar

TOXICIDAD
• Pacientes obesos: eliminación lenta
• Gastrointestinal: mucositis, naúsea, vómito, diarrea
• Mielosupresión
• Local: daño tisular por extravasación, ulceraciones profundas
TOXICIDAD CARDÍACA
24 horas
Mayor en mujeres, menores Daño miocárdico—pérdida de

de 5 años miofibrillas y sacoplasma
CONSIDERACIONES
• Monitorización cardíaca, Ecocardiograma: vigilancia FEVI.
• Uso de agentes cardioprotectores:
• Desrazoxane: Cofactor que inhibe la síntesis de radicales libres, administrado en
relación 1:10.
EPIPODOFILOTOXINAS
TENIPÓSIDO/ETOPÓSIDO
• Análogos semisintéticos de la podofilotoxina
• Mecanismo de acción: Agente en contra de tubulina

• Indicaciones: linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, neuroblastoma,
rabdomiosarcoma, sarcoma de Ewing, tumores germinales y del sistema nervioso
central.
• Efectos adversos: Hipotensión tras rápida administración
TOXICIDAD
• DOSIS
• Mielosupresión: principal efecto
• Gastrointestinales: naúsea, vómito, diarrea 2DAS. NEOPLASIAS
5-12% LLA--- Leucemia mieloide
• Neurotoxicidad: neuropatía periférica, mucositis 1%- Tumores sólidos
• Hepatotoxicidad: elevación de transaminasas
• INDEPENDIENTE DE LA DOSIS
• Otras: flebitis, urticaria, rash, eritema, BRONCOESPASMO, ANAFILAXIA
CAPTOTECINAS
TOPOTECAN/IRINOTECAN
• Análogos de camptotecinas
• Mecanismo de acción: ruptura del DNA formando un complejo con la
topoisomerasa II.
• TOPOTECAN
• Indicaciones: neuroblastoma, rabdomiosarcoma, meduloblastoma, tumor de
Wilms, osteosarcoma.
• Toxicidad: naúsea, vómito, alopecia, mucositis, elevación de transaminasas, tiflitis
(LLA refractaria)
• IRINOTECAN
• Mecanismo de acción: prodroga, con conversión en hígado e intestino
7 ethyl10hydroxycamptothecin (SN38)
• Indicaciones: meduloblastoma, hepatoblastoma, algunos tumores SNC,
rabdomiosarcoma
• TOXICIDAD
• Diarrea– (Loperamida)
• Dolor abdominal, diaforesis---- (Atropina)
• Mielosupresión
• Cefalosporinas (cefixime, cefpodoxima), desactivan metabolitos
DACTINOMICINA
• Actinomicina D
• Mecanismo de acción: Intercalamiento de secuencia (ATGCAT), ruptura del DNA
y bloqueo de la replicación celular.
• Indicaciones: Tumor de Wilms y rabdomiosarcoma
• Toxicidad: mielosupresión, mucositis intestinal, vómito y naúsea severos, daño
local severo y ulceración.
• -Mayor toxicidad en menores de 1 año
• Tumor de Wilms 5%------- SOS. Síndrome de obstrucción hepática
sinusoidal. Fiebre, hepatitis, hepatomegalia,
elevación de transaminasas y trombocitopenia.
MITOXANTRONA
• Antracenediona sintética
• Mecanismo similar a las antraciclinas pero sin toxicidad cardíaca
• Indicaciones. Leucemias y linfomas
• Toxicidad: mielosupresión, mucositis, naúsea, vómito, diarrea y alopecia.

• Decoloración de escleras, uñas de las manos y orina.
• Poca toxicidad cardíaca
INHIBIDORES DE LA
TUBULINA
ALCALOIDES DE LA VINCA
VINCRISTINA/VINBLASTINA
• Linea de tratamiento frente a LLA, tumores sólidos y del SNC.
• Mecanismo de acción. Actúan en contra de la tubulina, proteína fundamental de
citoesqueleto.
• Inhibición de la mitosis, mantenimiento del citoesqueleto, movimiento y
transporte de solutos en los axones, para la neutrotransmisión y secreción de
células.
• Indicaciones • Vincristina: LLA, LH, LNH, rabdomiosarcomas, sarcomas de tejidos
blandos, sarcoma de Ewing, tumores SNC y neuroblastoma.
• Vinblastina: LH, histiocitosis, Ca testicular.
TOXICIDAD
• Neurotoxicidad: dependiente de la dosis, hasta 7 días posteriores, neuropatía
sensorial periférica , convulsiones.
• Neuropatía motora: pérdida del reflejo aquileo, dolor , parestesias, mialgias.
• Ileo paralítico y retención urinaria

• Mielosupresión: dependiente de dosis, trombocitopenia
• Otros: naúsea, vómito, hipotensión ortostática, ulceración por

extravasación (hialuronidasa)
ANTICUERPOS
MONOCLONALES
BEVACIZUMAB
• Anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe la interacción de VEGF con su
receptor.
• Indicaciones: cáncer colorrectal, glioblastoma, Cáncer de pulmóm de células no
pequeñas, tumores cerebrales.
• Toxicidad. Relacionada con la infusion: rash
• Mucositis, proteinuria y linfopenia
• Hipertensión moderada (diastólica y sistólica)
OTROS
ESTEROIDES
• Mecanismo de acción: Inducen apoptosis celular, mediante los receptores a
glucocorticoides.
• Indicaciones médicas: LLA, linfoma, LH, histiocitosis, tumor cerebral

• Uso en sus complicaciones: hipercalcemia, aumento de la presión intracraneal,
anorexía y naúsea inducida por quimioterapia.
TOXICIDAD
-Aumento del apetito
-Obesidad centrípeta
-Atrofia de tejidos
-Hipercoagulabilidad, eventos trombóticos
-Cambios de humor
-Dificultades para dormir
-Naúsea
-Osteoporosis
-Osteonecrosis
-Aumento de la tensión arterial
-Hiperglucemias
-Diabetes esteroidea
L-ASPARAGINASA
• Enzima bacteriana (E coli) o PEG-asparaginasa
• Mecanismo de acción. Rápidamente en se depleta en plasma, se convierte en
ácido aspártico y glutamina por la enzima aspariginasa sintetasa.
• Efecto selectivo antileucémico

• Linfomas existe resistencia
• Indicaciones: pilar importante en LLA y linfoma
TOXICIDAD
• Reacciones Alérgicas:
L-Asparaginasa (16-33%) y PEG-asparaginasa <10%
• Locales: eritema local, inflamación
• Sistémicas: edema laríngeo, broncoespasmo,
• Coagulopatías. Desbalance en factores de la coagulación (II, V, VII, XVIII-X,

proteína C).----Sangrados, EVC hemorrágico.
• Encefalopatía. Somnolencia, convulsiones, desorientación---hiperamonemia.
TOXICIDAD
PANCREATITIS
HIPERBILIRRUBINEMIA
HEMORRÁGICA HEPATOTOXICIDAD AUMENTO DE
TRANSAMINASAS
BLEOMICINA
• Antibiótico, mezcla de 11 glucopéptidos de bajo peso molecular
solubles, entre ellas la Bleomicina A2.
• Mecanismo de acción: sus compuestos metálicos se intercalan
entre las bases del DNA provocando ruptura de las cadenas del
mismo.
• Indicaciones. LH, linfomas, cáncer testicular, tumores germinales.

Administración pleural y e intravesical en tumores.
TOXICIDAD
• No causa mielosupresión,
Tos seca, disnea, taquipnea, hipoxia y
• Pulmonar: pleuritis--- fibrosis pulmonar muerte
• Edema alveolar
• Formación de membranas hialinas
• Piel y tegumentos: hiperpigmentación,

eritema, inflamación, descamación,
esclerosis de la piel, hiperpigmentación
de las manos.
Dermatitis flagelada
CONCLUSIONES
• La identificación y prevención de efectos adversos de manera temprana puede
impactar en el pronóstico y tratamiento del paciente
• Algunos efectos tóxicos pueden ser mortales e incluso afectar en la sobrevida del
paciente
• En el día a día del manejo del paciente oncológico es necesario actuar de manera
oportuna en base al conocimiento de las posibles complicaciones asociadas al uso
de fármacos.
¿Preguntas?..........Esto es todo amigos

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TOXICIDAD POR

• Conocer un panorama general del mecanismo de acción y su clasificación

• Diversas modalidades de terapia:

Objetivo: Llegar a la curación de los pacientes mediante la erradicación de todas

• Dosis correcta para no generar

• Ajuste empírico de la dosis debido a

• Farmacología clínica de estos agentes

• Mecanismos de acción no selectivos y bajos

• Ciclofosfamida. Uso en leucemias y tumores sólidos, preparación en transplante

• Ifosfamida. Sarcomas, linfoma, tumores de células germinales, tumor de Wilms y

• Cardíaca: Cardiomiopatía y arritmias en altas dosis.

• Gastrointestinales: naúsea, vómito.

• NEUROTOXICIDAD. Reversible: Desorientación, somnolencia, letargia,

• Dolor de cabeza, fatiga

• Indicaciones: LLA, linfoma no Hodgkin, Histiocitosis y osteosarcoma

• Vía de administración: oral, intramuscular, subcutánea, intravenosa, intratecal

• Vida media: 8-12 horas (riesgo de alto de toxicidad– acumulación en líquidos

• Precauciones. Altas dosis requieren de administración

La mucositis es la inflamación de las membranas mucosas

• Hepatotoxicidad: aumento de transaminasas, hiperbilirrubinemia

DETECCION TEMPRANA POSIBLES

• Indicaciones: LLA y linfomas

Nistagmus, ataxia, dismetría,

• Excreción: renal, hepática y biliar

Mayor en mujeres, menores Daño miocárdico—pérdida de

• Análogos semisintéticos de la podofilotoxina

• Mecanismo de acción: Agente en contra de tubulina

• Toxicidad: mielosupresión, mucositis, naúsea, vómito, diarrea y alopecia.

• Vinblastina: LH, histiocitosis, Ca testicular.

• Ileo paralítico y retención urinaria

• Otros: naúsea, vómito, hipotensión ortostática, ulceración por

• Indicaciones médicas: LLA, linfoma, LH, histiocitosis, tumor cerebral

• Efecto selectivo antileucémico

• Indicaciones: pilar importante en LLA y linfoma

• Coagulopatías. Desbalance en factores de la coagulación (II, V, VII, XVIII-X,

• Indicaciones. LH, linfomas, cáncer testicular, tumores germinales.

• Piel y tegumentos: hiperpigmentación,

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