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FENILCETONURIA

ENFERMEDADES METABLICAS HEREDITARIAS


Fenilcetonuria: Diagnstico y Tratamiento

Alejandra Escobar Jess Gonzales ngela Pea Damaris Varjas Yeniber Vsquez

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Enfermedades metablicas hereditarias


- Grupo muy heterogneo - Baja incidencia

- Desconocimiento generalizado
- Mdicos, poblacin general - Escaso apoyo por parte de la administracin

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Qu es la Fenilcetonuria?

Conocida como PKU internacionalmente


Enfermedad de origen hereditario Afecta al metabolismo de la Fenilalanina (Phe), aminocido esencial

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GENTICA DE LA PKU
HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA

MUTACIONES DEL GEN PAH

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Afectacin en todo el mundo


- 1/15000 rn

Incidencia vara segn rea geogrfica


- Andaluca: 1/11000 rn

Incidencia de portadores
- 2% de la poblacin general

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Gen de la PAH en cromosoma 12 clonado e identificado en humanos en 1983 Existen ms de 400 mutaciones descritas - Algunas de novo en Espaa Espectros mutacionales distintos segn raza y poblacin

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Ivar Folling

1934: Describe Oligofrenia Fenilpirvica


1938: Encuentra Phe elevada en sangre y orina

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1937: Penrose y Quastel instauran el nombre de Fenilcetonuria por la excreccin en orina de Fenilpirvico

1960: Inicio de los programas de screening neonatales evolucin exponencial del conocimiento de esta metabolopatia

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1974: Blaskovics clasifica HFA en 8 tipos: - Tipo I y II: PKU Clsica - Tipo III, IV y V: Variantes - Tipo VI: Dficit de Phe Transaminasa - Tipo VII y VIII: Tirosinemia del R.N y Tirosinosis 1975: HFA con alteraciones neurolgicas a pesar de control de Phe en sangre adecuado

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Qu es la Fenilalanina?

1. Aminocido esencial
2. Primer paso catablico: - Hidroxilacin a Tirosina

3. Sistema de hidroxilacin implica a:


- Fenilalanina hidroxilasa (PAH)
- Coenzima tetrahidrobiopterina (BH4)

- Dihidropterina Reductasa ( DHPR)

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Principal causa PKU 98% dficit PAH

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Cualquier fallo en este sistema produce un aumento de Phe en sangre HIPERFENILALANI NEMIA
Slo 2% por defectos sntesis o reciclaje cofactor

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CLASIFICACIN Concentraciones plasmticas de Phe al diagnstico Tolerancia de Phe FENILCETONURIA CLSICA NO TRATADA

FENILCETONURIA CLSICA TRATADA


FENILCETONURIA MODERADA Y LEVE HIPERFENILALANINEMIA BENIGNA

HIPERFENILALANINEMIA MALIGNA

FENILCETONURIA

FENILCETONURIA CLSICA NO TRATADA


Concentraciones Phe al diagnstico > 1200 micromol/L Tolerancia < 350 mg/da

Retardo mental y motor graves junto a epilepsia Rasgos psicticos (tendencia destructiva, automutilaciones)

A partir de los 6 meses de vida

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FENILCETONURIA CLSICA TRATADA Buena evolucin CI lmite normalidad Inferior hermanos sanos Pequeas dificultades aprendizajes FENILCETONURIA MODERADA
Concentraciones Phe al diagnstico 600 - 1200 micromol/L Tolerancia 350 400 mg/da

Unidad de Metabolopatas Hospital Infantil HHUU V. del Roco

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HIPERFENILALANINEMIA BENIGNA
- Concentraciones FA al diagnstico 150 - 360 micromol/L - Concentraciones FA al diagnstico 150 - 360 micromol/L - Tolerancia buena - Tolerancia buena - Podran tener dieta libre sin secuelas - Podran tener dieta libre sin secuelas neurolgicas importantes neurolgicas importantes
- Dieta sin restricciones de FA presentan CI a los 4 - Dieta sin restricciones de FA presentan CI a los 4 aos significativamente menor que la poblacin aos significativamente menor que la poblacin general y similar en aquellos que hacen dieta general y similar en aquellos que hacen dieta

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HIPERFENILALANINEMIA MALIGNA
Variante que no responde a la restriccin de Phe

Trastornos del metabolismo de la Tetrhidrobiopterina


Deterioro neurolgico por dficit de neurotransmisores (catecolaminas y serotonina) con tratamiento adecuado

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HIPERFENILALANINEMIA MALIGNA Inicio primeros meses de vida: - Microcefalia, retraso psicomotor - Deterioro neurolgico progresivo (dificultad respiratoria, parkinsonismo, mioclonus, corea, signos piramidales, epilepsia rebelde e hipertermia) SLO UN 2% DE LAS HFA CORRESPONDEN A ESTA ENTIDAD

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1963 Guthrie disea mtodo de deteccin de Phe en sangre para aplicar a toda la poblacin neonatal

Permite tratamiento precoz

Evita retraso mental 1968 Inicio en Espaa (Granada) Screening Metablico

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Programa de despistaje neonatal de PKU-HFA 1. Cobertura del 100% de la poblacin 2. Padres deben recibir informacin del programa 3. Determinacin analtica rpida y segura

4. Localizar rpidamente a los RN pruebas positivas


5. Posibilidad de tratamiento adecuado a los pacientes segn diagnstico 6. Asesoramiento y consejo gentico a los padres

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TOMA DE MUESTRA
5 - 7 da de vida
Prematuros, alimentacin parenteral RN en tratamiento por enfermedad a partir del 10 da Puncin del taln Sangre impregnada en un papel Scheleiner and Schull 903. Se deja secar y se remite por correo al Centro de Referencia

Importante no tocar los crculos con los dedos

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TOMA DE MUESTRA

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TOMA DE MUESTRA La muestra se extrae en los Centros de Salud correspondientes Se procesa actualmente en Laboratorio de Metabolopatias de HHUU Virgen del Roco (Referencia Andaluca)

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INTERPRETACIN DE RESULTADOS

Niveles de Fenilalanina normales en plasma RN: <100 micromol/L

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POSIBLES CASOS PATOLGICOS 1. Niveles de Fenilalanina 150 -360 micromol/L Extraer nueva muestra lo ms rpidamente posible

Si alterada remitir al centro de referencia para diagnstico 2. Niveles Fenilalanina >360 micromol/L Repetir en la misma muestra, si confirmacin Remitir al centro de referencia: Comprobacin, D/D y tratamiento

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DIAGNSTICO BIOQUMICO Importante diagnstico correcto Diferente tratamiento segn dficit FAH BH4 No diferencias clnicas hasta 3-8 meses de vida DAO NEUROLGICO IRREVERSIBLE

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DIAGNSTICO DIFERENCIAL 1. Determinacin inmediata de Phe en sangre 2. Comprobar alimentacin adecuada para su edad

3. Repetir extraccin dos horas despus de una toma


4. Recoger orina para cidos orgnicos (metabolitos de Phe) y preservada de la luz y el aire para pteridinas

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DIAGNSTICO DIFERENCIAL 5. Extraer sangre para estudio cuali y cuantitativo de aminocidos: Tirosina: Disminuida en HFA Normal elevada: E. genticas (Tirosinemia, Galactosemia, intolerancia a la fructosa) Adquiridas: Insuficiencia heptica renal HFA transitoria del RN Resto de aminocidos: Normales

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DIAGNSTICO DIFERENCIAL 6. Se extrae sangre para estudio gentico del nio y de los padres 7. Se estudian parmetros de funcionamiento heptico y renal 8. Se impregna papel de Scheleiner and Schull 903 para actividad de DHPR que permite excluir defecto de funcin de la misma 9. Se realiza test de sobrecarga con Phe y respuesta a la administracin con BH4

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DIAGNSTICO ENZIMTICO
Confirmacin defecto actividad PAH slo con biopsia heptica La enzima no se expresa en fibroblastos pero s el gen que la codifica (cromosoma 12) DIAGNSTICO POR ANLISIS DIRECTO DEL ADN EN CLULAS NUCLEADAS D/D suficientemente informativo se prescinde de la biopsia y se confirma el diagnstico por estudio mutacional

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DIAGNSTICO PRENATAL

Deteccin de mutaciones del caso ndice en vellosidades coriales amniocitos


DIAGNSTICO DE LA EMBRIOPATA POR PKU MATERNA

Tener presente mientras existan mujeres frtiles no sometidas a sceening


Sospechar si abortos de repeticin embarazo anterior con CIR de origen desconocido, cardiopata congnita, microcefalia y rasgos dismrficos

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La mayora de los pacientes PKU/HFA son heterocigotos combinados


Dificultad correlacin fenotipo-genotipo Fenotipo ms exacto para correlacionar con genotipo es el bioqumico Neurolgico y cognitivo influenciados por diagnstico precoz y buen control diettico

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TRATAMIENTO 1. Consideraciones generales La deteccin precoz y el inicio precoz de la dieta han dado como frutos una generacin PKU con buena calidad de vida

La hiptesis mantenida en los aos 70-80 de relajar la dieta a partir de los 7-8 aos cuando el SNC no se afectaba por niveles elevados de Phe se abandon en los 90

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TRATAMIENTO 1. Consideraciones generales

Interrupcin del tratamiento:


Disminucin media de 6 puntos CI Problemas de carcter y comportamiento

Trastornos del sueo


Temblores y trastornos neurolgicos ms graves

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1. Consideraciones generales nico tratamiento eficaz: NUTRICIONAL PARA TODA LA VIDA REDUCIR ALIMENTOS CON FENILALANINA ASOCIAR FRMULA CON RESTO AMINOCIDOS Y MICRONUTRIENTES

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1. Consideraciones generales
Manejo complejo: buen control bioqumicoclnico-diettico

Mejor pronstico

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1. Consideraciones generales

Para tratamiento ptimo:


1. Diagnstico en el primer mes de vida 2. Tratamiento y control peridico durante la infancia, adolescencia y edad adulta 3. Control estricto durante el embarazo de madres PKU 4. Restricciones de Phe para Phe<360 mol/L en la infancia y <600 mol/L en adultos

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1. Consideraciones generales

Aproximacin teraputica ms efectiva: BH4


En grupo seleccionado por test BH4 Permite liberalizar la dieta y retirar frmulas

En estudio terapia gnica y enzimtica sustitutiva

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2. Pauta de seguimiento en lactantes En funcin de las cifras de Phe: <360 mol/L:

- Dieta libre y control clnico


>360 mol/L - Tratamiento diettico y control clnico

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Phe >360 mol/L 1. Retirar protenas naturales y control cada 48 horas 2. Alimentacin con frmulas exentas de Phe 3. Cuando Phe 0 -60 mol/L introduccin progresiva Phe hasta niveles 150 - 360mol/L 4. Una vez estabilizados los niveles de Phe controles semanales hasta los 3 meses y posteriormente quincenales hasta los doce meses

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3. Dieta en perodo infantil Inicio diversificacin alimentaria a los 6 meses

Necesidades nutricionales similares a otros nios


10% protenas 35% lpidos

55% hidratos de carbono


Mayora de alimentos contienen Phe

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La alimentacin est restringida en protenas naturales


Frmulas exentas de Phe para aportar aminocidos y suplementos de Tirosina y micronutrientes Preparados alimentarios bajos en protenas tiles en la preparacin de mens diarios

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IMPORTANTE
NO DAR ASPARTAMO (a nivel intestinal libera Phe)

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3. Manejo diettico en las descompensaciones Se producen por:


Ayuno Vmitos

Aumento de las necesidades energticas


( enfermedades crecimiento, estrs excesiva actividad fsica)

Aumento de la ingesta diaria de Phe

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3. Manejo diettico en las descompensaciones Reducir protenas naturales Recalcular ingesta de Phe Proporcionar aporte energtico evitar catabolismo Aportar la ingesta de aminocidos normal para favorecer la sntesis proteica

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4. Dieta en el embarazo Prevencin embriopata PKU: Planificar el embarazo para mantener desde 10 semanas antes de quedar embarazada cifras entre 120 240 mol/L

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5. Monitorizacin de la dieta Importante vigilar signos de malnutricin proteca


Valorar estado de oligoelementos (sistema antioxidante, Se, carnitina, cidos grasos poliinsaturados) Valorar riesgo osteopenia: marcadores bioqumicos y densitometra sea

Unidad de Metabolopatas Hospital Infantil HHUU V. del Roco

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5. Monitorizacin de la dieta En lactantes control semanal por su rpido crecimiento Quincenal entre el primer y segundo ao de vida Mensual posteriormente si lo permite la estabilidad de las concentraciones del paciente

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Test BH4 - Test de sensibilidad a BH4 apto para la poblacin atendida en nuestro centro

- Gran variabilidad geogrfica


- El ingreso hospitalario de los pacientes constituye un problema familiar

Unidad de Metabolopatas Hospital Infantil HHUU V. del Roco

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Test BH4

- Extraccin de fenilalanina basal en sangre


venosa. - Sobrecarga con 100 mg/Kg de fenilalanina. - A las 3 horas: Extraccin de sangre en papel de filtro y administrar BH4 20 mg/Kg oral. - En domicilio: Extracciones en papel a la 7, 12 y 24 horas de la ingesta de BH4 que remitirn por correo a la unidad

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Nuestra unidad Programa establecido -Controles peridicos de metabolitos segn la enfermedad -Ajuste de dieta -Controles peditricos generales, de nutricin, desarrollo y neuropsicolgicos Apoyo a la familia - Conexin con mdicos de atencin primaria y colegios - Intercambio de experiencias entre familias a travs de la asociacin de padres Pilares fundamentales para la eficacia del programa

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Conclusiones

1. Dieta para toda la vida

- <18 aos cifras <360 micromol/L - >18 aos cifras <600 micromol/L
2. Cuidado con el embarazo - Planificar para mantener desde 16 semanas antes cifras < 240 micromol/L

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FIN