QUÍMICA BIOORGÁNICA Y

PRODUCTOS NATURALES

1. VIA DEL ÁCIDO SHIKIMICO

2. METABOLISMO DERIVADO DE AMINOÁCIDOS

VIA DEL ÁCIDO SHIKÍMICO
 CH2
fosfofenol CHO
C OP Eritrosa
piruvato CHOH 4-fosfato
C
O O CHOH
CO2
CH2OP derivados de ácido
cinámico

HO OH
OH compuestos aromáticos
Shikimato lignanos

C O aminoácidos aromáticos péptidos

piruvato proteinas
C
O O aminoácidos alifáticos alcaloides
penicilinas

Poliacétidos polifenoles

O CO2 S
O 2C CoA
Acetil-CoA
SCoA O prostaglandinas
ácidos grasos antibiótico
MalonilCoA macrocíclicos

OH isoprenoides
O2C (terpenos
OH esteroides
mevalonato carotenos)
 Shikimato aminoácidos aromáticos
HO2C
NH2
CO2H CO2H
NH2 NH2 NH
HO
fenilalanina tirosina
triptófano

Esta vía es empleada por microorganismos y plantas, pero no por animales, por ello la fenilalanina y el
triptófano se consideran aminoácidos esenciales (porque sólo se obtienen el la dieta).
La tirosina sí es sintetizada en el organismo a partir de la fenilalanina.
La fenilalanina y la tirosina forman la base de los fenilpropanoides (ArC 3) presentes en: cumarinas,
lignanos, flavonoides, ácido cinámico…..
 RESUMEN

CO2 PO CO2
H
P
O
HO O
fosfoenolpiruvato
OH HO OH
4-fosfato de erotrosa OH
Shikimato

HO2C
NH2
CO2

NH
triptófano corismato
O CO2
OH

O2C
CO2
O
prefenato

OH

CO2H CO2H
CO2H
CO2H H NH2
NH2

OH OH
fenilalanina
ácido cinámico tirosina ácido p-cumárico
BIOSÍNTESIS DEL ÁCIDO SHIKÍMICO:

CO2
CO2 O
CO2 PO O
H PO
P
O δ+
δ- HO O HO OH
PO4
H O OH
3-deshidroquinato
fosfoenolpiruvato H OH
OH sintetasa
OH
P = PO4 4-fosfato de erotrosa 3-desoxi-D-arabino- Reacción tipo aldólica
peptulosonato-7-fosfato
Reacción tipo aldólica
CO2H

ácido gálico
CO2 HO OH
HO CO2
H2O OH

O OH O OH CO2H
OH OH
3-deshidroquinato 9-deshidroshikimato
ácido protocatéquino
HO
NADPH NADPH OH
HO CO2
CO2

HO OH
OH HO OH
ácido quínico OH
Shikimato

Estos dos ácidos se encuentran en la naturaleza como ácidos libres

 BIOSÍNTESIS DEL CORISMATO Y PREFENATO:

CO2 H B
CO2 CO2
H
CH3 PO
PO OH PO CO2 CO2 HOP
PO O PO O CO2
OH
fosfoenolpiruvato OH OP OH
3-fosfato del ácido shikimico

CO2H HO2C
1,4-eliminación transposición sigmatrópica CO2H
O
O CO2H
OH
OH
Ácido corísmico
Ácido prefénico

1. Fosforilación del OH en posición 3 con ATP

2. Transesterificación del OH en posición 5
3. Eliminación del ácido fosfórico
4. Eliminación 1,4 del ácido fosfórico para formar el ácido corísmico
5. Transposición sigmatrópica conduce al ácido prefénico
BIOSÍNTESIS DEL TRIPTÓFANO:

CO2H CO2 O O
1.antranilato fosforribosil H OH
NH2 transferasa N
NH3

O CO2H 2. fosforribosilm antranilato O HO OP

Antranilato isomerasa
ácido antranílico
OH sintetasa

Ácido corísmico

OP
O2C
OH OP NH3

HO OH OH
NH HO NH
H2O
NH
CO2
triptófano

Aminoácido esencial.
Precursor de los alcaloides indólicos
A parir del ácido corísmico se obtiene el ácido salicílico:
CO2H CO2H CO2H
OH eliminación OH

O CO2H O CO2H ácido pirúvico

OH ácido isocorísmico ácido salicílico

Metabolito derivado del acetato y O CO2H

CoA
malonato (polifenoles) S
OH
ácido 6-metilsalicílico

Ej. Proponer un mecanismo de síntesis para la obtención del ácido 2,3-dihidrobenzoico a

partir del ácido corísmico cuando reacciona con agua:
CO2H CO2H CO2H CO2H
H2O OH OH OH
H2O oxidación

O CO2H O CO2H OH OH
OH
BIOSÍNTESIS DE LA TIROSINA Y DE LA FENILALANINA:

O O
CO2H
H
CO2H CO2
HO2C NH2 transaminación HO2C
PLP

CO2
OH OH
H2O Ácido fenilpirúvico
Ácido L-arogénico Ácidoprefénico

NAD+ transaminación
PLP
CO2
NAD
CO2H O O
CO2H
NH2 CO2H CO2H H
HO2C
transaminación NH2
PLP
CO2
OH OH O
tirosina ácido p-hidroxifenilpirúvico fenilalanina

Hidroxilación ANIMALES

tetrahidrobiopterina
 aminoácidos aromáticos ácidos cinámicos
Los ácidos cinámicos y sus derivados son compuesto fenólicos llamados fenilpropanoides formados por
un anillo bencénico y una cadena lateral de tres carbonos (ArC3)
H CO2H CO2H
H CO2H COH2
NH2
NH2

NH3
NH3 OH OH
fenilalanina ácido cinámico tirosina
ácido p-cumárico

Los ácidos cinámicos y p-cumárico son precursores de muchos ArC3:

CO2H
COH2

HO CO2H O CO2H
[O] [O] SAM O
[H] OH
HO HO
HO
ácido cinámico OH ácido cafeico ácido ferúlico
alcohol coniferílico
ácido p-cumárico

[O]

O O CO2H
OH [H] SAM O CO2H

HO HO HO
O O OH
ácido sinapílico ácido sinapínico ácido 5-hidroxiferúlico
 ácidos cinámicos lignanos y ligninas
Lignanos

Son dimeros formados por acoplamientos oxidativos estereoespecíficos en el que interviene una enzima y
dos alcoholes cinámicos (ArC3) y son siempre ópticamente activos
CO2H

O O O
OH OH OH
HO O O
ácido cinámico alcohol coniferílico H e
H

O OH
OMe OMe

O O
OH O OH H
OH
O OH O O
O
O HO
Doble adición H
dimerización
de Michael
MeO MeO
O OH

H
(+)pinoresinol
Ligninas

Son polímeros dentro de una matriz de microcelulas de celulosa, resultantes de la unión aleatoria de
fragmentos aromáticos ArC3. Las reacciones son generalmente acoplamientos fenólicos oxidativos.
Se utilizan para reforzar la pared celular de la planta contra agresiones físicas o químicas.
 H
O H
Ej. Proponer una ruta de síntesis O
O
O O
OH
para los lignanos filantina y O O
H O
O HO H
arctigenina a partir del alcohol alcohol coniferílico
O
coniferílico: O
O
O
arctingenina
filantina

O
O O
OH O H
OH O
OH O
HO
O
alcohol coniferílico H e O
dimerización
H H
O H O
OH O O
OH
OH O
O reducción OH O
H HO [SAM] H
H
(aromatización) filantina
O O
O
O O
OH

H H
H O O
O
OH O O
O HO O
HO H H O
H O [SAM]
OH

H2O O O
O
OH O
OH
arctingenina
ácidos cinámicos cumarinas
Son los más conocidos, están distribuidos en semillas, frutos, flores, raices, hojas y tallos. También se
encuentran en hongos y bacterias.
Son lactonas insaturadas y generalmente presentan un sustituyente oxigenado en la posición 7
O O

OH hidroxilación OH 1. glucosidación
CO2H
OH 2. isomerización OGlc
ácido cinámico
Ácido cis-o-cumárico
hidrólisis β-glucósido
enzimática CO2H
OH O O

H2O cumarina

Ejemplos de cumarinas:
OH OH
GluO MeO MeO COMe

HO O O HO O O O OO O HO O O

esculina escopoletina dicumarol warfirina

taninos
Son polifenoles de origen vegetal
Destacan por sus propiedades antioxidantes debido al alto número de grupos hidroxilo
Se unen a proteínas, polisacáridos, ácidos nucleicos, esteroides alcaloides y saponinas
Son causantes del sabor astringente del vino
Se distinguen dos clases:
- Hidrolizables cuando se someten a hidrólisis dan lugar a un azúcar y a una o varias moléculas de los
ácidos que lo forman
- No hidrolizables permanecen inalterados en condiciones de hidrólisis
Flavonoides: metabolitos de origen mixto
Los metabolitos mixtos son aquellos que una parte de la molécula proviene de una vía metabólica y otra
parte proviene de otra vía metabólica diferente
Los flavonoides tienen un esqueleto formado por dos anillos de benceno unidos a través de un anillo de
pirano
Los flavonoides son pigmentos naturales, protegen al organismo de oxidaciones

via del acetato via del ácido shikímico

O

Estos anillos están siempre sustituidos por grupos OH, algunos de los cuales puede estar O-sustituidos.
Éstos grupos OH, además de ser antioxidantes, les confiere propiedades de quelación con hierro y otros
metales
Son responsables de los colores rojos, azules y amarillos de las flores.
Según el estado de oxidación del pirano, los flavonoides se clasifican:
O O
O OH

O O
O O
Flavononas Flavonas Isoflavonas Chalconas
 BIOSÍNTESIS

Origen mixto: via del acetato via del ácido shikímico

O

O O O SCoA
OH OH
HO SCoA O
SCoA 3

O O O
CO2 HSCoA
policétido
Condensación de Claisen
1. Claisen
2. enolización

OH OH
HO OH OH
HO O HO O
[O]

Adición de Michael OH O
OH O OH O Naringenina
Naringenina (chalcona)
(flavona)
hidroxilación
OH OH

HO O HO O
[O]
flavonol
OH OH
OH O OH O
METABOLITOS DERIVADOS
DE AMINOÁCIDOS. ALCALOIDES
Introducción
Los alcaloides incluye a los metabolitos secundarios que contienen nitrógeno normalmente formando
parte de un heterociclo de carácter básico, cuya estructura proviene de los aminoácidos.
Un gran número de medicamentos se han obtenido de plantas que contienen alcaloides, presentes en
hojas, flores, frutos, semillas o cortezas:
HO
H3CO

H3C CO2CH3 O
N NCH3
N NMe O
H CH3 H
OCOC6H6 N
HO HO
nicotina H
Cocaína morfina
codeina

La estructura de los alcaloides se puede relacionarse con un reducido número de aminoácidos:

- Ornitina
- Lisina
- Tirosina
- Triptófano

La otra parte de los alcaloides proviene de otras rutas metabólicas como la del acetato, shikimato o
mevalonato
La mayoría de los alcaloides retienen la estructura del aminoácido precursor a excepción del grupo
carboxilo que suele descarboxila.
Reacciones típicas en la biosíntesis de alcaloides:

Formación de bases de Shiff (generación de enlaces C=N)

O H OH R3
H R1 R3
N R3 R1 N N
R1 R2
H R2 H R2
H2O

Condensación de Manich (generación de enlaces C-C-N)

O H OH R3
H R1 R3
N R3 R1 N N
R1 R2 Ion iminio
R4 R2 R4 R2 R4
H2O

R1 R3 R1 R2
R6 R5 R6 R3
N N
R2 R4 R5
R7 R7 R4
 Alcaloides derivados de la Ornitina y la Lisina

Los alcaloides pirrolidínicos (C4N) y los piperidínicos (C5N) provienen generalmente de los metabolismos
de los aminoácidos de la ornitina y de la lisina respectivamente.
Las primeras etapas biosintéticas consiste en la conversión de la ornitina y lisina en especies intermedias
de iminio cíclicas (deshidropirrolidinio y deshidropiperidinio), así como sus sales de iminio N-metiladas
Estos intermedios poseen un carbono electrófilo susceptible de ataque de nucleófilos.

N N
N N
H
deshidropirrolidinio N-metil deshidropi N-metil-
deshidropirrolidinio peridinio deshidropiperidinio

Estos intermedios son la clave en la biosíntesis de los alcaloides

 CHO
CO2H H
HPOH2C OH H2O
CO2H H2N H N OH H2N H N OH
H2N H NH2 CH3 CH3
N CH3
Lisina N
piridoxal-5-fosfato N CO2 POH2C
POH2C

NH2 OH
H
CH3 H2N H N OH
N N H2O CH3
H2N H O N
tetrahidro H2O POH2C NH
deshidropi piridina POH2C
Piridoxamina-5-fosfato
peridinio

SAM

HN H N OH
N-metil-
CH3
deshidropiperidinio N
NH
POH2C

COOH H
H2N N-metil
H N N N
NH2 H deshidropirrolidinio

Ornitina Pirrolina
deshidropirrolidinio
Derivados de la Ornitina

A partir de las sales de pirrolidinio (que poseen un carbono electrófilo) por adición de diferentes
nucleófilos (provenientes de la ruta del acetato como la acetil CoA) se generan nuevos enlaces C—C (por
reacción de Manich), formándose los alcaloides

Reacción Condensación
de Manich O de Claisen hidrólisis
O O
H2N CO2H SCoA
H2N N O N
O N SCoA
ornitina cation
SCoA
N-metil-pirrolinio SCoA

O O O

OH N
higrina
N

CO2
1. Hidrólisis
H3C
2. Descarboxilación N
O O NADP+ O O N
N
N SCoA N SCoA O
CoAS
O
Reacción O O tropinona
de Manich
 Ej. Síntesis de la hiosciamina
OH

H3C H3C H3C

NADPH N HO2C Ph N
N
OH
O OH O (+)-hiosciamina
Ácido S-trópico Ph
tropinona tropina O

Ej. Síntesis de la cocaína:

O O Reacción N H3C COSCoA

H2N CO2H SCoA de Manich N
H2N N CoAS
O
ornitina O O

O O
O O O
COSCoA H3C O H3C O H3C
H3C HO Ph N
N N N
OH O
Ph
O 1. Hidrólisis O NADPH
2. SAM O
cocaína
Otra familia de alcaloides son los del tabaco, que poseen un anillo de piridina (cuyo precursor es el ácido
nicotínico)
Se incluyen como derivados de la ornitina porque poseen, además del anillo de piridina, el anillo de
pirrolidina

N N
H H
N N H

Nicotina Nornicotina

H
O O H
N
OH N
OH H H H H
H N H N H N
N H
NADPH H
CO2
ácido nicotínico H

N
H N
H
H N N
H
NADP B Nicotina
Derivados de la Lisina

A partir de las sales de piperidinio (que poseen un carbono electrófilo) por adición de diferentes
nucleófilos (provenientes de la ruta del acetato como la acetil CoA o la acetoacetil CoA) se generan
nuevos enlaces C—C (por reacción de Manich), formándose los alcaloides, da la misma forma que
hemos visto para los derivados de la ornitina

O
O
N OH
N N N N N
H H
H H H O H H
N
Pelletierina Anaferina coiína
ácido pipicólico
anabasina
Similar a la nicotina
Ej. Síntesis de la anaferina:

O O
O O
1. hidrólisis
SCoA N N SCoA N
H H 2. descarboxilación
H
acetoacetil CoA O

N O
OH
H
N N Anaferina
N H
H
Alcaloides derivados de la Tirosina
2-Feniletilaminas:

Contienen el fragmento Ar—C—C—N

Ejemplos de la síntesis de alcaloides:

CO2H
PLP
NH2 SAM
HO NH2 NH
tirosina HO HO
CO2 tiramina hordenina Presente en la cebada
hidroxilación
O2/BH4

HO O
HO CO2H PLP SAM
NH2 NH2
NH2 HO HO
HO
L-dopa CO2 dopamina

hidroxilación H3CO
O2/BH4 O
SAM Presente en el cactus,
NH2 NH2
HO H3CO propiedades alucinógenas
OH OCH3
mezcalina
Isoquinolinas:

Contienen un fragmento de isoquinolina o tetrahidroisoquinolina N

NH
Ejemplos de la síntesis de alcaloides:

O
CO2H
HO H3CO H3CO
CO2H
NH2
HO NH2 NH2 N
HO H3CO H3CO
tirosina CO2H
dopamina OH OH

Reacción
H3CO
de Manich H3CO H3CO
NH
H3CO NH N
H CO2H H3CO H3CO
OH CO2H CO2
OH OH

H3CO H3CO
NADPH SAM
NH NH
H3CO H3CO
OH OCH3
anhalodina anhalonina
BenciIisoquinolinas:

Son los alcaloides más importantes derivados de la tirosina NH N

En su biosíntesis intervienen dos moléculas de tirosina.

Ejemplos de alcaloides:
H3CO HO
Alcaloides opiáceos, la morfina es el componente
NCH3 NCH3 mayoritario y tiene propiedades narcóticas y analgésicas.
O O
H H
Es adictiva y depresora del sistema respiratorio.
HO HO
H H La codeína es menos adictiva y menos potente.
codeina morfina
 Ejemplos de la síntesis de alcaloides:

CO2H
H descarboxilación CO2H transaminación HO

O NH2
TPP O PLP HO NH2
HO HO HO
tirosina
p-hidroxifenilacetaldehído ácido p-hidroxifenilpirúvico dopamina

HO HO
H HO
HO
N NH
O HO HO NH
HO NH2 H HO
HO
p-hidroxifenilacetaldehído dopamina
HO HO
HO

S-Norcoclaurina
 HO O O

NH SAM NH SAM N
HO HO HO

HO HO HO

(S)-Coclaurina (S)-N-metilcoclaurina
(S)-Norcoclaurina

O O
N N Es un intermedio clave en la
hidroxilación HO SAM HO
biosíntesis de alcaloides complejos
HO O
OH OH

(S)-Reticulina
Síntesis de la codeína y la morfina:
H3CO
H3CO H3CO

NCH3
NCH3 hidroxilación O
H NCH3
O O
H H H
H O H
O H O H CH2O O
tebaína Codeinona
B

H3CO
HO

NADPH NCH3 desmetilación

O NCH3
H O
H
HO
H HO
H
codeina
morfina
Alcaloides derivados del Triptófano
Contienen el fragmento del indol que provienen del triptófano, aunque en alguno de ellos este sistema
indólico desaparece. La mayoría de ellos posee una cadena alifática de origen terpénico.
Ejemplos:
CO2H
T
NH2
HO N NH2

N
H N N
H H
triptamina bufotenina graminia

Implicado en la Se encuentra en la germinación de la

NH2 depresión y en la cebada. Es un agente aleopático e inhibe la
HO germinación de otras plantas.
esquizofrenia
N
H
serotonina
N HO
La serotonina lo fabrican tanto O O
H
plantas como los humanos. Es un N
H
neurotransmisor del sistema
Harminia
nerviosos central. Su función es la N
inhibición del enfado y del sueño. quinina
Los antidepresivos se ocupan de Es un principio
variar los niveles de serotonina en psicoactivo de Ha sido el principal compuesto en el
el cuerpo. pócimas mágicas en tratamiento de la malaria. Se encuentra
Sudamérica en la corteza del quino
Biosíntesis de alcaloides derivados del aminoácido triptófano como la harmina:
COOH
O H
NH2 NH2 N
R H
R H
N N N
H CO2 H H
triptófano triptamina

NH NH
oxidacción N

Reacción de N H R N R
R
H H N
Manich H
R = CH3 harmina

La mayoría de los alcaloides de este grupo tienen un intermedio común, la estrictosidina:

O H

NH2 OGlc N NH
H
O OGlc
N Reacción de
H O Manich O
triptamina secologanina O
estrictosidina