Modificaciones postranscripcionales por

Splicing Aleternativo y Variantes Patogénicas de

Splicing en el Desarrollo Cardiovascular y
Defectos Cardiacos Congénitos.
Introducción

• El splicing alternativo juega

un papel crucial en la correcta
formación de órganos y su
funcionamiento durante
etapas criticas del desarrollo
de los mamiferos.
1. El splicing puede producir transcriptos no codificantes carentes de un marco de lectura
abierto funcional.

2. El splicing puede dar lugar a transcriptos no codificantes que modulan la accesibilidad

a la cromatina o que compiten con otros ARN.

3. El splicing puede afectar la estabilidad del transcripto dando lugar a degradación por
secuencias antisentido.

4. El splicing puede alterar la localización subcelular del ARNm maduro, afectando a su

traducción o función.

5. La desintegración de transcritos que contienen codones de parada prematuros.

6. El splicing puede ser sobreestimado como resultado de artefactos de amplificación.

Regulación del Splicing Alternativo
• RBPs:
• SF2/ASF, SRp20, SRp40,SRp55,
SRp75
• Familia de ribonucleoproteínas
heterogenéas (hnRNP)
(PTB,hnRNPA1, hnRNP C, hnRNP D,
hnRNP E, hnRNP F/H, hnRNP G y
hnRNPH)
• RBPs que contienen un motivo de
reconocimiento de ARN (RRM), un
dominio de homología K (KH) y
dominios zinc-fingerde zinc.
• Teniendo en cuenta que las alteraciones del splicing pueden dar lugar
a diversas enfermedades humanas se han hecho esfuerzos para la
comprensión básica de los procesos de splicing alternativo específicos
de cada tejido y de cada célula así como de sus funciones fisiológicas.
 Splicing Alternativo durante el desarrollo del
corazón
• El corazón adulto presenta eventos de RI (intrón retenido) más
frecuentemente que el corazón del feto.
• En el feto, la proliferación celular se ha visto enriquecida en eventos
de splicing alternativo específicos del feto.
• Calcium channel beta2
• (CACNB2)
• tropomyosin 1(TPM1)
• disabled-1 (Dab1)
• RNA-binding family member 1 (PUM1),
• calcium/calmodulindependent protein kinase 2D (CAMK2D)
• anaphase-promoting complex subunit 11 ANAPC11)
Splicing Alternativo Desrregulado en
Cardiopatías Congénitas
 Valvula Bicúspide de la Aorta
• Análisis de isoformas de Fibronectina (FN)
• Se encontró un dominio extra A escencial para la
reparación tisular producido por splicing
alternativo que aumenta el diámetro de la válvula.

Síndrome del Corazón Izquierdo Hipoplásico

(HLHS)
• Análisis de imatriz de exones Affimetrix.
• Se encontró que existen diferencias de
expresión génica y de splicing alternativo en el
miocardio del ventrículo derecho de pacientes
con HLHS en comparación con el grupo control.
• 1800 empalmes diferentes involucrados con el
metablismo celular, citoesqueleto y adhesión.