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BASES GENETICAS DEL

DESARROLLO
PROF. CRUZ BRICEÑO
DPTO MORFOLOGIA HUMANA
GENES REGULADORES: Productos funcionan en
el núcleo sobre otro gen. Codifican factores de
transcripción

GENES BLANCO: Aquellos cuya función depende


del producto de otro gen.

GENES INTERRUPTORES ó CONMUTADORES:


Aquellos que dirigen una serie de procesos bajo
una sola señal.
CASCADA REGULATORIA DE GENES DEL
DESARROLLO
A

P(a)

P(b)

P( c )

D
FAMILIAS DE GENES DEL DESARROLLO
1. Factor de transcripcion
2. Cofactor de transcripcion
3. Represor de transcripción
4. Activador del intensificador
5. Silenciador del gen blanco
Genes homeobox
Los genes homeobox codifican una serie de factores de
transcripción que comparten un dominio de 60 aminoácidos
Afectan numerosos procesos del desarrollo embrionario
Existen muchas familias de genes homeobox: ej.
FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN
•Dominios unión al DNA (diferentes
clases)
• GENES HOX Motivo dedo de zinc
Motivo hélice-giro-hélice
• GENES PAX Motivo cremallera de leucina
Motivo puños de cobre

• GENES NOTCH
• GENES WNT
• GENES HEDGEHOG
• GENES SMAD
GENES HOX
Presentes en animales de simetría bilateral
Contiene homeosecuencias de 180 nucleótidos
4 Familias : HOX1 – HOX 4 (HOXA-HOXD) C7p,17q,12q y 2 q
GEN HOX
Implicados en:
- Segmentación cefalocaudal (o anteroposterior)
- Desarrollo de apéndices( extremidades)
- Genitales externos e internos
- Riñones / células sanguíneas
Mutaciones
- Ganancia de función alteraciones anteroposteriores
- Perdida de función Transformacion posterioanteriores

Proteína HOX: homeodominio: H-a-H


60 aa

Unión al ADN
Conservación evolutiva de los genes homeóticos (Hox)

8
Sindactilia en individuos mutantes para el gen Hox 13
(expanción de un tracto de poli Ala)

Heterocigoto Homocigoto (mano y pie)


Mosca mutante para el gen Antennapedia del clúster Hox.
Se observa la presencia de extremidades en lugar de antenas.
GENES PAX
• Compuesto por nueve miembros
• Son homólogos a los genes paired (pair rule )
de Drosophila

• Codifica un dominio Paired box. 128 aa se une


al ADN
• Identificados 9 PAX en humanos y ratones
GEN PAX
• Función en el desarrollo de:
 Órganos de los sentidos
 Sistema nerviosos
 Diferenciación celular: transición de epitelio
mesenquimatosas
• Proteínas PAX pueden actuar:
- Ligarse a promotores
- Interactuar con proteínas intracelulares
- Formar complejo proteínicos represores o
activadores
FUNCIONES DEL GEN PAX3
SE EXPRESA EN: NEUROEPITELIO
DERMOMIOTOMAS
CRESTA NEURAL

Pax 3 EXON 2  Sindrome Waardenburg


MUTACIONES DEL GEN PAX
GEN LOCI ANOMALIA EN DESARROLLO
CROMOSOMA
PAX 2 10q24 Síndrome renal coloboma
(alteraciones renales, retina y
nervio óptico)
PAX 3 2q35 S. de Waardenburg tipo 1
PAX6 11p13 Aniridia (ausencia de iris)
PAX 8 2q12 Gd. Tiroides ausente o ectópica

PAX 9 14q12 Oligodoncia

Síndrome WAGR Sordera sindrómica


Wills-aniridia-genital- Retraso mental hereditaria, asimetría
bilateral,
despigmentación
GEN PAX 6 Y SINDROME WAGR
Deleciones detectadas al
microscopio, fluorescencia
GENES HMG BOX TIPO SRY ó SOX
• Constituyen familia con mas de 50 miembros
• Tienen dominio en común: HMG (grupo de
movilidad alta) 79 aa
• Actúa junto con otros FT
para modificar la expresión
de genes diana
C17 SOX 9regula gen: Colageno tipo II
en tejido esquelético. Crestas
genitales y gonadas inciales
C22 SOX10 S. Waarenburng raro
C3  SOX2 anoftalmia o microftalmia
atresia esofágica e hipoplasia
genital
GENES ZINC FINGER
• Actúan como factores de transcripción
• Ejemplo
• GLI3 (C7) deleciones o translocaciones
cefalopolisindactilia:
afeccion cabeza,manos y pies
• WNT (C11) transtorno en desarrollo
S. Denys-Drash: genitales externo ambiguos,
insuficiencia renal progresiva
• ZIC2 y ZIC3defectos de lateralidad (Alter Izq –Derecha)
y holoprocencefalia
Situs inversus
Otros FACTORES DE
TRANSCRIPCION

Genes POU Genes Lim Genes T-Box Genes Dlx

Deriva de:
Participan en Altamente
- Pit-1 gen exp. alguna fase de Locus brachyury conservado
hipofisis formación de la tiene región establecen el
- Oct .1 Octa -2 prática totalidad conservada T box patrón corporal, ej
del cuerpo Participa en la esbozos de los
- homeosecuencia Falla Lim inducción de la miembros, Actúan
de 75 aa H-bucle-H embriones sin capa mesodérmica en pareja,
Funcion: estadios cabeza y la especifcacion muestran
iniciales de de miembros asociación
segmentación anteriores y estrecha con Hox
posteriores
GENES DE TRANSDUCCION DE
SEÑALES
FACTORES DE CRECIMIENTO
Familias grandes
• Factor de crecimiento transformante
• F. crecimiento fibroblástico
Familias pequeñas
• Factor de crecimiento nervioso
• F. crecimiento epidérmico
• F. de crecimiento similar a la insulina
• Proteinas Hedgehog
Receptor el factor de crecimiento de
fibroblastos
El FGF participa en: División, Migración , Diferenciación
celular
El FGFR contiene
- R. extracelular con 3 dominios tipo Ig
- Segmento TM
- 2 Dominio tirocina cinasa intracelular

GEN LOCI CROMOSOMA SINDROME ANOMALIA EN DESARROLLO

FGFR 1 8p11 Pfeiffer


FGFR 2 10q25 Apert Fusion prematura de suturas
Mutación seg. inter craneales
IgII y IgIII Sindactilia manos y pies
Mutacion Ig III Crouzon Miembros normales
Pfeiffer Pulgares anómalos
FGFR 3 4p16 Crouzon(con acantosis nigricas)

Displasias esqueleticas
FGFR 3 4p16 GlyArg Acondroplasia Extremidades cortas, cabeza
Mutación en TM hipocondroplasia grande.
TGF-β
• Es un dímero unido por enlaces S-S
• Precursor de 390 aa

112 aa
FAMILIA TGF-β
Proto- oncogen RET

• C 10q11.2
• Codifica una tirocinacinasa
Mutaciones
- Con perdida de función enf Hirschsprung
fallo migración de
- células ganglionares
- Células ganglionares a la submucosa y plexos
mioenterico del intestino
- Con ganancia de función: cáncer tiroideo
Gen erizo sónico o sónico Hedgegog
SHH
Son transductores de señales
Tres exones
• 3 variantes
• Erizo sónico SHHtejidos y órganos
• Erizo indico desarrollo cartílago - hueso
• Erizo del deciertocelula de sertoli - neurona

Producto : proteína 462 aa autocatalisis


Peptido 20 kDa  morfogeno
Peptido 25 kDA actividad de clivaje y transferasa
de colesterol
VIAS DE SEÑALIZACION
VÍA DE SEÑALIZACION DE SONIC HEDGEHOG
VIA DE SEÑALIZACION WNT
VIA DELTA NOTCH
INHIBICION LATERAL Y RECPTOR NOTCH

inhibición

Promueve el Diferenciación
desarrollo neuronal secundaria. glias
Via la vitamina a en un célula

Alteraciones en la
organización del
romboencéfalo
LAS EXTREMIDADES COMO MODELO
DE DESARROLLO
En el desarrollo de extremidades se reconocen 4 fases
- Iniciación y Especificación
- Diferenciación tisular y crecimiento

- Iniciación y Especificación

Mecanismo de formación del eje


izquierda derecha por el flujo nodal

Kineseina KIF3A +
dineina
DIFERENCIACION Y CRECIMIENTO

Esbozo o yema de un miembro en el embrión


de:
5ta Semana de desarrollo, con las regiones
especializadas
REA: repliegue ectodoermico apical
ZMP: Zona mesenquimatosa de progreso
ZAP: Zona de actividad polarizada

6ta semana: surcos radiales interdigitales


ZONA DE ACTIVIDAD POLARIZANTE Y VIA SHH-PTCH-GLI

Mecanismo
Señal de
posterioridad a las
células del esbozo
La activación de SHH
dependen de FGF
sintetizado por La REA

SHH se expresa:
ZAP

Notocorda
Encéfalo
INTERACCION REA Y ZAP (ZONA DE ACTIVIDAD POLARIZANTE )
Asociación de los inductores de los ejes
Proximal distal REA
Antero.posteriorZAP
mantienen el desarrollo

Inductores
Mantenimiento
ALTERACIONES DE LA VIA SHH-PTCH-GLI
Deleciones SHH 7q36

Mutación PTCH 9q22

Mutación SMO 7q31

Mutación GLI 7p13


MUTACIÓN EN GLI 3
DESARROLLO DE LAS EXTREMIDADES : COORDINACION DE LOS
TRES EJES 1. Estab lecimeinto de la ZAP
por la REA por FGF8
2. Inducción de FGF (REA) por
SHH (ZAP)  Bloqueo de
BMP que inhibiría a FGF
3. Mantenimiento de SHH por
Wnta
4. Bloqueo de SHH de GLI3
hacia su gradiente represor

Wnt  eje dorso ventral


La deficiencia de Wnt causa
transformaciones de dorsal a
ventral de las regiones de la
extremidad en ratones
EPIGENTICA Y DESARROLLO
EPIGENTEICA
Parte de la genética que estudia los cambios
heredables en la expresión génica, que no se
deben a modificaciones en la secuecnia de DNA,
sino a:
• Alteraciones químicas del DNA ( metilaciones
• Alteraciones de las histonas ( metilaciones,
deacetilaciones y fosforilaciones) y
consiguiente remodelación de la cromatina
Control epigenético en el desarrollo
• Mantenimiento de linaje celulares: Factores
remodeladores de cromatina, enzimas modificadoras
y FT
• Mecanismo de compensación de dosis
• Imprinting autosómico: S, prader willi/
Angelman
• Interferencia por RNA: heterocromatinización y
eliminación cromosómica
RNA y inactivación del X
RNA y fromación de macronucleos e
FUENTES

SOLARI
CARLSON
LODISH-ALBERTS
Scott Glibert