Reconocimiento en el sistema

inmune adaptativo

Nikolaos C. Kyriakidis, PhD

Docente e Investigador
Universidad de las Amé ricas
Quito - Ecuador
 Temas
3.1. Desarrollo de los linfocitos.
3.1.1. Configuración de genes de receptores de antígeno.
3.1.2. Recombinación somática de segmentos genéticos.
3.1.3. Selección negativa; tolerancia central.
3.2. Activación de los linfocitos T
3.2.1. Activación de células dendríticas.
3.2.2. Organización de órganos linfoides secundarios.
3.2.3. Señales de activación para linfocitos T CD4.
3.2.4. Anergia clonal; tolerancia periférica.
3.2.5. Presentación cruzada y activación de linfocitos T CD8.
3.3. Activación de los linfocitos B.
3.3.1. Señales de activación en respuestas T-dependientes.
3.3.2. Señales de activación en respuestas T-independientes.
3.3.3. Secreción de anticuerpos.
3.3.4. Cambio de isotipo.
3.3.5. Hipermutación somática.
Receptores de antígeno en
la inmunidad adaptativa
 Receptores de células T y B
• Los linfocitos reconocen antígenos con un receptor de la membrana celular que recibe el
nombre general de receptor de antígenos

• El receptor de antígenos de los linfocitos T se llama receptor de cé lulas T (TCR)

• El de los linfocitos B se llama receptor de cé lulas B (BCR)

• Los linfocitos T se subdividen en:

 Linfocitos T CD4+ y
 Linfocitos T CD8+
de acuerdo a la expresió n en su membrana de las moléculas CD4 o CD8 que son co-
receptores que está n junto al TCR

• El BCR y el TCR tienen:

i. una porción extracelular
ii. una porción transmembrana y
iii. una porción intracelular

• En el extremo externo de la porción extracelular tienen una región variable en la que se

encuentra un sitio de unión al antígeno. El resto de la proteína es la región constante

• A la porción intracelular se unen proteínas que desencadenan una cascada de señalización

intracelular cuando se une el antígeno y se proporciona co-estimulació n, la cual conduce a la
activación del linfocito
 Distribució n clonal de los
receptores de antígeno
• Cada linfocito virgen tiene un receptor de antígenos específico para un antígeno particular

• A cada linfocito con su receptor particular y su progenie se les conoce como un “clon”, por lo que
se dice que los receptores de antígeno tienen una distribución clonal

• Cada clona se diferencia de las otras clonas solamente en la región variable del receptor, que
contiene el sitio de unió n al antígeno
 TCRs y MHC
• Los receptores de células T difieren de los de células B de modo importante:
 no reconocen ni se unen a antígenos de manera directa, sino que reconocen fragmentos
peptídicos cortos de antígenos proteicos, que está n unidos a proteínas conocidas
como moléculas del MHC sobre la superficie de células

• Las moléculas del MHC son glucoproteínas codificadas en la agrupació n grande de genes
conocida como el complejo principal de histocompatibilidad

• Su característica estructural es una hendidura que corre a través de su superficie exterior, en

la cual pueden unirse diversos péptidos

• Las moléculas del MHC son las proteínas más polimórficas:

 cada tipo de molécula del MHC ocurre en muchas versiones diferentes dentro de la
població n (isoformas)
 la mayoría de las personas es heterocigota para ellas
 es decir, expresan dos formas diferentes de cada tipo de esta molécula
 lo que aumenta el rango de péptidos derivados de agente pató geno a los que pueden
unirse

• Los receptores de cé lulas T reconocen características en los antígenos peptídicos y en la

molécula del MHC al cual se encuentran unidos
 restricción por MHC
 cualquier receptor de células T dado es específico para antígenos peptídicos extrañ os y
para una combinación singular de un péptido y una molécula del MHC particular
TCRs y MHC
Estructura del
BCR
Morfología de las Ig
Regiones Fc y Fab de la molécula de la Ig
 Anticuerpos
• Los anticuerpos IgG tienen un peso molecular de alrededor de 150 kDa

• Está n compuestos de dos clases de cadenas de polipéptidos:

 Una, de casi 50 kDa, se denomina cadena pesada o H
 La otra, de 25 kDa se llama cadena ligera o L

• Cada IgG consta de

 2 cadenas pesadas y
 2 ligeras

• Las dos primeras se unen entre sí por enlaces disulfuro, y cada

cadena pesada se enlaza a una ligera por medio de un enlace disulfuro

• Las dos cadenas pesadas y las dos cadenas ligeras son idénticas, así que cada molécula de
anticuerpo tiene dos sitios de unión a antígenos idénticos

• Se encuentran dos tipos de cadena ligera

 kappa (𝛋) y
 lambda (𝛌)

• Las inmunoglobulinas tienen cadenas kappa o lambda, nunca una de cada una

• La proporción de los dos tipos de cadenas ligeras varía de una especie a otra
 En ratones, la proporció n entre κ:λ es de 10:1, mientras que en seres humanos es de 2:1
 Estructura de los
anticuerpos IgG

Dominio de
inmunoglobulina
(~110aa)
Dominios de inmunoglobulina

ICAM-1

Proteínas de la superfamilia
de inmunoglobulina
 BCRs y anticuerpos
• Las secuencias amino terminales de las cadenas pesadas y ligeras varían mucho entre
diferentes anticuerpos

• Los dominios restantes son constantes entre cadenas de inmunoglobulina del mismo isotipo

• Los dominios variables del grupo amino terminal (dominios V) de las cadenas pesadas y
ligeras (VH y VL, respectivamente) juntos conforman la regió n V del anticuerpo
 Le confieren la capacidad para unirse a antígenos específicos

• Los dominios constantes (dominios C) de las cadenas pesadas y ligeras (CH y CL,
respectivamente) constituyen la regió n C
 Le confieren la diferenciación funcional o efectora
 Los mú ltiples dominios C de cadenas pesadas se enumeran desde el extremo amino
terminal hasta el grupo carboxilo terminal (CH1, CH2, etc.)

• La estructura del BCR es idéntica a la de su anticuerpo correspondiente salvo por una

pequeña porción del grupo carboxilo terminal de la regió n C de la cadena pesada
 En el BCR (mIg) la regió n carboxilo terminal es una secuencia hidrófoba que fija la
molécula en la membrana y una pequeñ a cola intracelular
 En el anticuerpo (sIg) es una secuencia hidrófila que permite su secreció n
Estructura de la IgG
 Regió n bisagra de la molécula de la Ig
• La regió n de la molécula donde se da la unió n de las cadenas pesadas se llama región bisagra
porque es flexible y permite el movimiento de los dos brazos de la proteína que contienen los
sitios de unió n al antígeno
Isotipos de las Inmunoglobulinas
 CDRs
• Dentro de la secuencia de aminoá cidos de la región variable existen 3 regiones
que varían mucho entre una clona y otra
 Regiones determinantes de la complementariedad (CDRs) o regiones
hipervariables porque son las que forman el sitio de unió n al antígeno y
determinan qué antígenos pueden ser reconocidos por la clona por ser
complementarios al receptor
 Cada una tiene una longitud de ~10 aminoácidos
 La regió n variable de la cadena ligera tiene 3 CDRs y la regió n variable de la
cadena pesada otros 3, por lo que cada sitio de unión al antígeno está
formado por 6 CDRs
 diversidad combinacional
CDRs
Estructura de la IgG
Estructura del
TCR
 TCR
• Al igual que el BCR, el TCR es una proteína de membrana que tiene:
i. una porción extracelular
ii. una porción transmembrana y
iii. una porción intracelular

• A diferencia con el BCR, está formado solamente por dos cadenas unidas por enlaces
covalentes:
i. una cadena α y
ii. una cadena β

• Al igual que para el BCR, cada cadena tiene regiones variable y constante

• Las regiones Vα y Vβ contienen 3 CDRs cada una y su unión forma un sitio de unión al
antígeno
}
BCR
vs
TCR
BCR
vs
TCR
 LIGANDOS DE LOS
RECEPTORES DE ANTÍGENOS
 Reconocimiento de antígenos y tolerancia
• Un antígeno es una sustancia que desencadena la formació n de anticuerpos y puede
causar una respuesta inmunitaria

• Puede ser una molécula orgánica o inorgánica, incluyendo cualquiera de los cuatro
tipos de biomoléculas orgá nicas
i. Proteínas
ii. Carbohidratos
iii. Lípidos o
iv. Ácido nucleico

• Se calcula que el sistema inmune puede reconocer >108-109 de antígenos

distintos cada uno con una clona distinta de linfocitos que expresa un receptor
de antígenos con un sitio de unió n al antígeno particular

• Los antígenos propios y los extraños no peligrosos no deben activar la respuesta

inmune adaptativa, sino ser tolerados por el sistema inmune

• Esta propiedad se llama tolerancia inmunológica

• Cuando la tolerancia falla se producen enfermedades autoinmunes y alergias

 Ligandos de TCRs y BCRs
• Un cambio pequeño en un antígeno puede hacer que ya no sea reconocido por un
receptor de antígenos que lo reconocía antes del cambio
 P.ej. una molécula fosforilada reconocida por un receptor de antígenos no se puede
reconocer por el mismo receptor si se desfosforila, sino por el de otra clona
 Lo mismo puede suceder si se cambia un solo aminoácido de una proteína

• Por ende, para que dos moléculas se unan con suficiente afinidad al mismo receptor
de antígenos deben ser muy parecidas

• Si esto sucede se dice que los antígenos tienen una reacción cruzada porque activan a
la misma clona a pesar de no ser el mismo antígeno

• La naturaleza de los antígenos reconocidos por el BCR y el TCR son distintas:

 El BCR reconoce los antígenos en su forma nativa (no procesada y no presentada)
 El TCR reconoce a proteínas cortadas en péptidos y montadas a moléculas
llamadas MHC
 Este ligando se llama complejo péptido-MHC
 El corte de los péptidos se realiza dentro de las APCs y se llama
procesamiento
 Ligandos de BCRs
Antígeno nativo
• El BCR reconoce a los antígenos en su forma nativa o natural, es decir sin haber
sufrido cambios particulares
 Proteínas
 Carbohidratos
 Lípidos
 Á cidos nucleicos

• Solamente una porción del antígeno se une al sitio

de unió n al antígeno del BCR
 epítope o determinante antigénico

• Un antígeno debe tener dos o má s epítopes idénticos para poder unirse a sitios de
unió n al antígeno de al menos dos BCRs adyacentes en la membrana del linfocito

• De esta manera, los BCRs se entrecruzan y esto genera la señ al de activació n

• Cada unió n entre un epítope y un sitio de unió n al antígeno tiene una afinidad

• La suma de las afinidades de todas las uniones se llama avidez

• Mientras má s epítopes idénticos tenga un antígeno, tendrá má s avidez porque hay má s

uniones y se entrecruzan má s BCRs del mismo linfocito B
Ligandos de BCRs
 Ligandos de TCRs
Complejo péptido-MHC
• Los antígenos reconocidos por TCRs son proteínas

• Estas deben ser procesadas a péptidos en otras células

• Para luego salir a la superficie de estas células unidas a proteínas llamadas MHC

• El ligando que reconoce el TCR recibe el nombre de complejo péptido-MHC

Ligandos de TCRs
 Moléculas de MHC
• Reciben su nombre porque se descubrieron como las principales determinantes de la
compatibilidad entre tejidos trasplantados

• De ahí la regió n genética donde se encuentran se la llamó “Complejo Principal de

Histocompatibilidad”

• En el extremo externo de su porció n extracelular tienen una concavidad donde encaja el péptido
del antígeno  hendidura de unión al péptido
Complejos de MHC-péptido
Complejos de MHC-péptido
(habitualmente de 10-20aa)
Variabilidad de las moléculas MHC
Unió n de TCR con el complejo MHC-péptido
Variabilidad genética de las
respuestas inmunes
Variabilidad genética de las
respuestas inmunes
Unió n de MHC con
los co-receptores
 MHC I y II
MHC-I:
• se unen al TCR cuando este está junto al co-receptor CD8
• se expresan en todas las células nucleadas y forman complejos con péptidos provenientes de
proteínas endógenas
 Existen tres tipos de MHC-I:
i. HLA-A (Son las más polimórficas en el ser humano)
ii. HLA-B y
iii. HLA-C

MHC-II:
• se unen al TCR cuando este está junto al co-receptor CD4
• se expresan solamente en:
 El epitelio del timo
 Las células dendríticas
 Los macrófagos y APCs (células presentadoras de antígeno profesionales)
 Los linfocitos B
y forman complejos con péptidos que provienen de proteínas exógenas (endocitadas por las
células que expresan MHC-II)
 Existen tres tipos de moléculas de MHC-II:
i. HLA-DP
ii. HLA-DQ y
iii. HLA-DR
Expresió n de MHC
en diferentes tipos
de células
La ruta de presentació n por MHC I
La ruta de presentació n por MHC II
 Locus genético de MHC

• Los genes de las moléculas de MHC está n en un complejo genético localizado en el

cromosoma 6
 Llamado HLA

• Los genes de las moléculas de MHC son los más polimórficos en el organismo
 Existen miles de alelos distintos en la població n
 La parte de la secuencia de aminoá cidos que varía entre alelos es la que forma
la hendidura de unió n al péptido
 por lo que distintos alelos pueden acomodar distintos péptidos

• La expresió n de los genes de las moléculas de MHC es co-dominante

 se expresan los genes de los dos cromosomas (paterno y materno) a la vez y de manera
equivalente

• Por lo tanto, se expresan dos alelos de cada molécula de MHC

 a menos que se haya heredado el mismo alelo (uno de la madre y otro del padre) en los dos
cromosomas
 Organizació n del locus HLA
• Cada ser humano hereda de cada padre:
– Un gen DPA1 & un gen DPB1
– Un gen DQA1 & un gen DQB1
– Un gen DRA1 & uno o dos genes DRB (DRB1 y DRB3, 4 o 5)
 Locus genético de MHC
• Las personas heterocigotas para el MHC expresan 6 moléculas de MHC-I y al menos 6 moléculas
de MHC-II

• Expresar distintas moléculas de MHC permite presentar una variedad mayor de péptidos a
los linfocitos T porque se dispone de má s hendiduras de unió n al péptido distintas
 se puede responder a una mayor variedad de antígenos

• El grupo de alelos de MHC presentes en un cromosoma suelen heredarse en conjunto y este

conjunto se llama haplotipo
 Si eso pasa, cada persona tiene 2 haplotipos, uno proveniente del padre y otro de la madre
Nomenclatura de HLA