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Ontogenia de linfocitos
Linfocitos son las nicas clulas del cuerpo con una alta diversidad de receptores capaces de reconocer a una amplia variedad de antgenos Diversidad generada durante el desarrollo Responder frente a los agentes extraos, con alta especificidad (respetando la integridad de los tejidos propios) y preservando la tolerancia
La inmunidad efectiva requiere de un balance entre la defensa contra los Ag extraos y la no respuesta contra los antgenos propios Preguntas a responder:
A partir de que clula se generan los diferentes linajes? Donde maduran las clulas linfoides? Que factores median este proceso? Cuales son las decisiones que deben tomar los linfocitos? Que factores condicionan la decisin hacia los diferentes linajes?
Ontogenia de linfocitos
Cul es la razn de la existencia de finos mecanismos de regulacin del desarrollo de los linfocitos
Asegurarse de contar con el repertorio de clulas capaces de reconocer a todos los Ag extraos presentes en la naturaleza Asegurarse que el sistema inmunolgico reconozca como propio a los Ag del individuo (TOLERANCIA) Asegurarse que los linfocitos salgan a la periferia con las herramientas bsicas para enfrentarse a los Ag extraos
Ontogenia de linfocitos
Cul es la razn de la existencia de mecanismos finos de regulacin del desarrollo de los linfocitos
Asegurarse que el receptor antignico (BCR, TCR) sean tiles (seleccin positiva) y los receptores potencialmente peligrosos y autorreactivos sean eliminados (seleccin negativa) Asegurarse que los linfocitos puedan comunicarse con las clulas accesorias (muerte por negligencia)
Ontogenias de linfocitos
Elementos que participan
Clula progenitora pluripotencial Mediadores solubles Interaccin entre las clulas linfoides con elementos del microambiente
Receptor de linfocitos T (TCR) Receptor de linfocitos B (BCR) Mediadores solubles (Ej. Interleukinas)
rganos secundarios
Ganglios y amgdalas Bazo MALT
Ontogenia de linfocitos
Clulas hematopoyticas (HSC):
Se alojan en la mdula sea
NK
BCR
TCR
Linfocito B maduro
BCR: Inmunoglobulina (IgM e IgD) + cadenas a y b (comunicacin intracelular) CD19
Ontogenia de linfocitos B
Su desarrollo se inicia en el hgado fetal 8va-9na semana y luego contina en la mdula sea
El repertorio de clulas se genera por recombinaciones de segmentos de los genes del receptor de linfocito B (BCR)
Estn sujetos a mecanismos de seleccin positiva y negativa
Ontogenia: LINFOCITOS B
Ontogenia de Linfocitos B
pro-B:
Reordenamiento gentico de la cadena pesada de las inmunoglobulinas : cadena m
IL-7R
Bisagra
IL-3R
Ontogenia de Linfocitos B
pre-B:
-Expresin de la cadena pesada de la Ig (m), en el citoplasma y membrana (pre-BCR) -Reordenamiento gentico de las cadenas livianas Ig
m CD79 a/b
Linfocito B inmaduro:
Igm
Ontogenia: LINFOCITO B
Emigran de la MO
Tres poblaciones: Foliculares, Zona marginal y peritoneales
Ontogenia:
LINFOCITO B, mecanismos de seleccin
Seleccin positiva Seleccin negativa: Muerte Anergia Re-edicin del BCR Escape de la seleccin negativa por cambio de la especificidad antignica
DESCANSO
Linfocito T maduro
TCR: cadenas a y b (g y d) asociados con CD3 (g,d,e) y otras dos molculas que permiten la comunicacin intracelular
Ontogenia de linfocitos T
Durante la ontogenia de linfocitos T se toman las siguientes decisiones:
Comisionar hacia el linaje linfoide y decidir hacia linfocito T o B Reordenamiento del TCR Escoger entre TCRgd o TCRab Seleccin positiva y negativa Escoger entre CD4 o CD8
Ontogenia:
SERIE LINFOIDE
Ontogenia de Linfocitos T
Clulas Tgd
Comienza a desarrollarse primero que los precursores de linfocitos T ab Sin embargo, predomina desarrollo de Tab Migran para ubicarse en las barreras epiteliales y ah culminan su desarrollo
Ontogenia de Linfocitos T
Timocito temprano: Pro-T:
Reordenamiento de la Cadena b del TCR (receptor del linfocito T) Doble negativo (DN=CD4/CD8-)
1 2 3 4 5 6 n
b/Tdt
1 2
1 2 3 4 n
1er alelo
Regin constante
Ontogenia: REORDENAMIENTO
DEL TCR Y BCR
Reordenamien to de los genes que codifican para la cadena b Dos alelos: el reordenamien to exitoso de uno de ellos inhibe el reordenamien to del otro: EXCLUSIN ALLICA
Ontogenia de Linfocitos T
Pre-T: expresin de la cadena b y formacin de
pre-TCR
La expresin del pre-TCR determina: reordenamiento de la Cadena a del TCR (receptor del linfocito T) Doble negativos (DN= CD4-/CD8-)
1 2 3 4 5 6 n
1 2 3 4 n
1er alelo
Regin constante
Ontogenia: LINFOCITOS T
preTCR:
Es expresado seguido al reordenamiento exitoso de TCRb. Las seales depende de su localizacin constitutiva en microdominios de membrana (raft), enva seales de:
Fosforilacin y degradacin de recombinasas (RAG1 y 2), asegura que no ocurra mas reordenamiento de b (exclusin allica) Favorece reordenamiento de la cadena a
Ontogenia de Linfocitos T
Timocito doble positivo:
CD4
TCR/CD3 TCRab
CD8
Expresan TCR y adems CD4 y CD8 (DP) en la superficie: da paso a los mecanismos de seleccin positiva y negativa y se define el
Ontogenia de Linfocitos T
Control de calidad:
Capaz de interactuar con MHC propia (base de toda respuesta inmunolgica) y de esta manera reconoce los antgenos presentados
Ag
MHC
Ontogenia de Linfocitos T
Linfocito T maduro:
MHC-II
TCR/CD3
MCH-I
TCR/CD3
CD4
TCRab
CD8
Ontogenia de linfocitos T
Seleccin positiva
(rescate de la apoptosis):
Seleccin negativa:
TCR con alta afinidad por el Ag propio o incapaz de interactuar con MHC (I y II) Corteza profunda, unin cortico-medular y mdula Clulas interdigitantes
Resumen
Una vez maduras las clulas migran a travs de las vnulas endoteliales altas hacia los rganos linfoides secundarios
Migracin de leucocitos:
Recirculacin de linfocitos
Quemokinas
Selectinas
Integrinas/ICAM
Migracin celular:
QUEMOKINAS
rganos secundarios
Funcin:
Facilitan el trabajo de los linfocitos Sitios de encuentro entre clulas presentadoras de antgeno (APC) y linfocitos Proveen el microambiente adecuado para la expansin de linfocitos T Optimizan la activacin de linfocitos B naive
rganos secundarios: ndulos linfticos, sitio de activacin de la respuesta inmune Seno Vaso
subcapsular Cpsula Manto Centro germinal
aferente
Folculo primario
Paracorteza
Centro germinal
Apical
Zona clara
Centrocitos
Basal
Zona obscura
Centroblastos
SSC
Corteza
Mdula
CPV
HEV
CRF