Objeto de estudio V.

Cuestionario
RECEPTR PARA ANTIGENO, PROTEINAS Y GENES. 1. Qu significa TCR? Receptor de clula T (T-cell receptor). 2. Cules son los tipos de TCR que hay? TCR : se caracteriza por su alto grado de especificidad y por tanto se considera una molcula emblemtica del sistema inmunitario adaptativo. TCR : reconocen clases de antgenos presentes en grupos de patgenos, de modo que participan de manera ms consistente en la inmunidad innata. 3. Haz un cuadro comparativo sealando las diferencias entre los dos tipos de LcT que hay en base a su TCR. TCR Respuesta Adaptativa. Se encuentra en tejidos secundarios. Conformado por cadenas y . Ligadnos pepiticos-MHC TCR Respuesta Innata. linfoides Ubicado en tejidos intraepiteliales. Conformado por cadenas y . Ligando procesado o no procesado.

4. Describe la estructura de los TCR que hay.

5. Ademas del TCR el LcT posee el complejo CD3 Cmo es este estructuralmente? CD3

Complejo de cinco cadenas polipeptidicas invariantes que se relacionan para formar tres dimeros: un heterodimero de cadenas y (), un heterodimero de cadenas y (), y un homodimero de dos cadenas () o un heterodimero de cadenas y (). Cadena CD3-delta. CD3-delta es una glicoprotena constituida por tres dominios bien diferenciados: a) dominio extracelular, que lleva dos oligosacridos unidos; b) un dominio transmembranal, y c) un dominio intracitoplasmtico.

TCR

Cadena CD3-epsilon. Es una protena no glicosilada. Est constituida por tres dominios: a) extracelular, comprendiendo los residuos 1 al 107; b) transmembranal, de marcado carcter hidrofbico, que comprende los residuos 105 a 130. Al igual que ocurre en el caso del CD3-delta, aparece un asprtico en posicin 115, intuyndose que est implicado en una funcin parecida y c) intracelular, constituido por dos porciones claramente diferenciadas. Cadena CD3-gamma Es tambin una glicoprotena de estructura similar a las anteriores y su funcin se cree que es fundamentalmente estructural y/o de interaccin con otros correceptores (CD2, CD4, CD8, etc.). Cadena CD3-zeta. Tiene una estructura distinta de los otros pptidos del complejo CD3, ya que su dominio extracelular es de mucho menor tamao que el extracelular. Es de gran inters sealar las 6 tirosinas en el dominio intracelular, que se fosforilan cuando el receptor de la clula T se activa. El segmento transmembrana de la cadena z tiene una gran homologa con la subunidad g del receptor Fc de la IgE, y es requerido tanto para su expresin como para la transduccin de seal. La subunidad zeta se encuentra asociada al TCR en forma de homodmero zz, o, con menor frecuencia, como heterodmero unido a otra protena, llamada h que proviene del mismo gen que zeta por splicing alternativo. Dentro del dominio citoplasmtico de todas las cadenas que forman el CD3 (g,d,e y en la cadena z) existen unas regiones denominadas ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activating Motif) que son ricas en tirosinas y susceptibles de ser fosforiladas en el proceso de transduccin de seales de activacin hacia el interior celular.

6. Cul es la funcin del CD3? Esencial no solo en la transduccin de seales impartidas por el reconocimiento antignico, sino tambin en el ensamblado y transporte del TCR a la superficie celular. 7. Quines son y para que sirven los correceptores? CD4 y CD8 se clasifican como correceptores con base en sus capacidades de reconocer el complejo pptido-MHC y sus funciones en la transduccin de seales estimuladoras a las clulas T. Los dominios extracelulares e CD4 y CD8 se unen a las regiones conservadas de las molculas MHC en clulas presentadoras de antgeno o clulas blanco.

8. Compara estructuralmente a los correceptores.

CD8 toma la forma de un heterodmero o un homodmero . La molcula CD4 monomrica contiene cuatro dominios del doblez de Ig; cada cadena de la molcula CD8 contiene uno.

9. Culs son y donde estn ubicados los loci que codifican para las cadenas , , y que pueden formar los diferentes TCR?

Los genes que codifican los receptores de clula T y solo se expresan en clulas del linaje de la clula T. Los cuatro loci del TCR (, , y ) estn dispuestos en la lnea germinal en una forma notablemente similar a la organizacin multignica de los genes de inmunoglobulina (Ig). Los genes del TCR funcional se producen por reordenamientos de los segmentos V y J en las familias de cadena y cadena , y en los segmentos V, D, y J en las familias de cadena y cadena . 10. La regin V del TCR estn codificados por un exn V que se compone de tres segmentos genticos Cules son? La cadena , es codificada por segmentos gnicos V, J y C. La cadena , es codificada por segmentos gnicos V, D, J y C. El reordenamiento de los segmentos gnicos de cadena y cadena del TCR conduce a la unin VJ para la cadena y la unin VDJ para la cadena . 11. Esquematiza la organizacin gentica del TCR.

12. Cmo se lleva a cabo el rearreglo gentico para producir cadenas y del TCR? Las regiones variables de los receptores de clula T son, por supuesto, codificados por secuencias VDJ y VJ reordenadas. Al parecer, en genes del TCR la unin combinatoria de segmentos gnicos V genera CDR1 y CDR2, en tanto que la flexibilidad de unin y la adicin de nucletido de regin N genera CDR3. Los genes de TCR reordenados tambin contienen un exn lder (L) corto corriente arriba de las secuencias VJ o VDJ unidas. Los aminocidos codificados por el exn lder se escinden a medida que el polipptido naciente penetra en el retculo endoplasmico. La regin constante de cada cadena de TCR es codificada por un segmento gnico C que tiene mltiples exones,

correspondientes a los dominios estructurales en la protena. El primer exn del segmento gnico C codifica la mayor parte del dominio C de la cadena correspondiente. Despus esta un exn corto que codifica la secuencia conectora, seguido de exones que codifican la regin transmembranal y la cola citoplasmica..

13. Define los mecanismos que generan la diversidad en el TCR? La unin combinatoria de los segmentos gnicos de la regin variable da por resultado un gran nmero de combinaciones gnicas aleatorias para todas las cadenas de TCR. La vinculacin aleatoria de 3 X 103 combinaciones de V con 4.6 X 102 combinaciones de V puede generar 1.4 x 106 posibles combinaciones para el receptor de clula T. La localizacin de secuencias seal de recombinacin (RSS) de un giro (12 pb) y dos giros (23 pb) en el DNA de las cadenas y del TCR difiere de la del DNA de cadena pesada de la Ig. A causa del reordenamiento de las RSS en el DNA de la lnea germinal del TCR, la unin alterna de segmentos gnicos D puede ocurrir en tanto se observe la regla de unin de un giro-dos giros. Es posible que un segmento gnico V se una directamente con un segmento gnico J o uno D y genere una unidad (VJ) o (VDJ) . La variacin en la escisin por endonucleasa conduce a la adicin de ms nucletidos que son palindromicos. Esta adicin de nucletidos de regin P puede ocurrir en genes que codifican todas las cadenas de TCR e Ig. La adicin de nucletidos de regin N, catalizada por una transferasa de desoxinucleotido terminal, produce diversidad de unin adicional. Por este mecanismo pueden aadirse hasta seis nucletidos en cada unin, lo que origina hasta 5461 posibles combinaciones, suponiendo la seleccin aleatoria de nucletidos.

DESARROLLO, ACTIVACION Y FUNCIONES EFECTORAS DEL LcT.

1. Funcin y ubicacin del timo. Es un rgano bilobulado plano situado arriba del corazn. La funcin del timo consiste en crear y seleccionar un repertorio de clulas T que protegern al cuerpo de infecciones. Cada lbulo se integra con dos compartimientos: el externo, o corteza, lo ocupan en gran densidad clulas T inmaduras, llamadas timocitos; el interno, o mdula, aloja escasos timocitos. La funcin del timo consiste en crear y seleccionar un repertorio de clulas T que protegern al cuerpo de infecciones.

2. Cmo llegan las clulas T al timo para desarrollarse? Las clulas T progenitoras comienzan a migrar de los sitios iniciales de la hematopoyesis a las ocho o nueve semanas del embarazo en seres humanos. El desarrollo de las clulas T comienza con la llegada de pequeas cantidades de precursores linfoides que migran desde la sangre hacia el timo, donde proliferan, se diferencian y experimentan procesos de seleccin que dan por resultado el desarrollo de clulas T maduras. 3. Qu es un timocito? Clulas T en desarrollo. 4. La maduracin del timocito se divide en 3 etapas: DN, DP y SP Qu significa cada una de ellas? Los timocitos DN estn divididos en cuatro subpoblaciones de desarrollo DN1-DN4, identificados por la expresin diferencial en su superficie de CD25 y CD44. Durante el desarrollo de los timocitos DN, la citosina IL-7 ha mostrado ser crucial como una molcula pro-supervivencia. Los miembros antiapoptticos de la va intrnseca de la familia Bcl-2 (Bcl2, BclXL, Mc1 y A1), son las molculas efectoras de la sealizacin producida por IL7. Bcl-2 se expresa altamente en el estado DN, y en conjunto con Mcl-1 participan como un factor pro-supervivencia regulado por la sealizacin de la IL-7, que no solo modula la supervivencia en los timocitos, sino de clulas en etapas ms tempranas del desarrollo, como las clulas hematopoyticas pluripotenciales (CHP) y el precursor linfoide comn (PLC). El TCR est constituido por dos cadenas transmembrana ( y ); durante el desarrollo en la etapa de DN, la cadena inicia su reordenamiento y expresin, lo que constituye un punto de control del desarrollo del timocito. Otro elemento de particular importancia durante el desarrollo de los timocitos es la cadena pT, que transitoriamente acompaa a la cadena y ejerce otro punto de control para permitir o no la progresin en el desarrollo y conceder la expresin de la cadena , que formar parte del TCR definitivo. La seleccin de la cadena es un evento clave en el estadio DN3 mediado por la sealizacin del pre-TCR. Sin una buena seal del pre-TCR, la clula DN3 entra en apoptosis, evento que es mediado tanto por la va intrnseca (A1/Bf1-1) como por la extrnseca. La va extrnseca puede mediar la apoptosis en las clulas DN3 que no reciben seal del pre-TCR y dentro de los receptores descritos que participan en esta fase estn: el receptor de muerte 3 (DR3), DR5 y el receptor del TNF 1 (TNFRI), los cuales son expresados en las clulas DN3 y aparentemente median las seales en este etapa de desarrollo.

Los timocitos DP reordenan y expresan su cadena TCR y una vez que es coexpresada para conformar el TCR, son objeto de seleccin positiva y negativa. Solamente los timocitos que expresen un TCR con una afinidad intermedia por el complejo pptido-MHC propio son seleccionados positivamente. Los timocitos que expresen un TCR con baja afinidad o que sean incapaces de interactuar con las clulas epiteliales tmicas, mueren por negligentes para asegurar un repertorio de TCR funcional en la periferia. Los timocitos que expresen un TCR con alta afinidad son objeto de seleccin negativa para ser eliminados como clulas T potencialmente autor reactivas, o sufren un proceso de rescate de la muerte para as formar parte del repertorio de clulas T reguladoras (Treg) naturales (nTreg). En esta fase del desarrollo de los timocitos la molcula BclxL se expresa y ejerce un papel relevante en el control de la sobrevida. La muerte por negligencia contribuye a la mayora de la muerte celular durante el desarrollo de los timocitos. Se estima que el 90% de los timocitos en desarrollo mueren por negligentes. La degradacin de protenas antiapoptticas como Bcl-2 y Bcl-XL y la liberacin del citocromo c en el citoplasma, son los eventos tempranos que conducen a la muerte espontanea de los timocitos por apoptosis (va intrnseca), asociado con la expresin de la protena proapopttica Bim, involucrada en ejecutar la muerte espontnea de los timocitos. Otros miembros proapoptticos de la familia Bcl-2, como Bax y Bak, participan en colaboracin con Bim, como ejecutores en la va intrnseca (4, 5). El resumen de los mediadores de sobrevida/muerte durante la ontogenia de linfocitos T. Timocitos SP .La seleccin negativa elimina a los timocitos que expresen un TCR con alta afinidad, para reducir el riesgo de autoinmunidad en la periferia. Recientemente se ha demostrado que la protena antiapopttica, c-FLIP es requerida para la maduracin de los timocitos brindando proteccin contra la apoptosis en este estadio. Por esto, uno o ms receptores de muerte pueden participar en el proceso de maduracin del timocito hacia SP. Dentro de los receptores de la va extrnseca que participan en la seleccin negativa, se destaca al sistema Fas/FasL, que juega un papel crtico en la seleccin negativa de timocitos semi maduros cuando el TCR recibe seales fuertes

5. Explica el desarrollo de los timocitos donde incluyas los eventos ms importantes que ocurren en cada fase del mismo.

6. Qu significa seleccin postiva, negativa y no seleccin? Seleccin negativa que elimina timocitos que portan receptores de alta afinidad por molculas MHC propias solas o por antgeno propio presentado por MHC propio, lo que causa auto tolerancia Seleccin positiva de timocitos que llevan receptores capaces de unir molculas MHC propias, lo que tiene como resultado restriccin a MHC. Las clulas que fracasan en la seleccin positiva se eliminan dentro del timo por apoptosis.

7. En que fase dentro del desarrollo de los timocitos hay punos de seleccin positiva, negativa y n seleccin? Ambos procesos son necesarios para crear clulas T maduras restringidas a MHC propio y autotolerantes. Como se menciono, 98% o mas de todos los timocitos muere por apoptosis dentro del timo. Al parecer, la alta mortalidad refleja la eliminacin de timocitos que fracasan en la seleccin positiva porque sus receptores no reconocen de modo especifico molculas MHC propias. Estas clulas no reciben estimulacin para proliferar y mueren debido a un proceso que se conoce como muerte por negligencia. 8. Dnde ocurre la activacin de los LcT? La activacin de las clulas T es iniciada por la interaccin del complejo TCR-CD3 con un pptido antignico procesado unido a una molcula MHC clase I (clulas CD8_) o clase II (clulas CD4_) en la superficie de una clula presentadora de antgeno. Esta interaccin, y las seales activadoras resultantes, tambin incluyen varias molculas de membrana

accesorias en la clula T y la clula presentadora de antgeno. La interaccin de una clula T con antgeno precipita una cascada de fenmenos bioqumicos que inducen a las clulas T restante a ingresar al ciclo celular, proliferar y diferenciarse en clulas de memoria o efectoras. 9. La activacin de los LcT requiere de tres seales Cules son? Fosfolipasa C (PLC). Cinasa de protena C (PKC). Factor nuclear B (NF-B). 10. Describe las tres seales que logran activar al LcT. Fosfolipasa C (PLC). La PLC se activa por fosforilacin y tiene acceso a su sustrato por unin a la protena adaptadora relacionada con membrana LAT junto con una cinasa inducible de clula T (ItK). La PLC hidroliza bis fosfato de fosfoinositol, PIP2, un componente fosfolipidico de la membrana, para generar 1, 4,5- trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3 causa una liberacin rpida de Ca2_ del retculo endoplasmico y abre canales de Ca2_ en la membrana celular). El DAG activa la cinasa de protena C, una cinasa multifuncional que fosforila muchos blancos diferentes El ion calcio participa en una gama excepcionalmente amplia de procesos, que incluyen visin, contraccin muscular y muchos otros. Es un elemento esencial en diversas respuestas de las clulas T; su liberacin desde el retculo endoplasmico a fi n de cuentas lleva a la fosforilacin de un importante factor de transcripcin, NFAT, lo que culmina en el transporte de este del citoplasma al ncleo. En el ncleo, el NFAT apoya la transcripcin de genes necesarios para la expresin de las citosinas promotoras del crecimiento de las clulas T, IL-2, IL-4 y otras.

Cinasa de protena C (PKC) La produccin de DAG por PLC_ da por resultado la activacin de cinasa de protena C (PKC). Esto transpone la PKC a balsas lipdicas, donde la enzima inicia una cascada de sucesos que lleva a la activacin del factor de transcripcin NF-_B Factor nuclear B (NF-B) El factor nuclear B es un importante factor de transcripcin inducido por una variedad de seales en muchos tipos celulares, incluidas clulas del sistema inmunitario. Sin embargo, la va que conduce a la activacin del NF-_B en las clulas T es nueva en trminos evolutivos. La activacin de PKC por PLC lleva al ensamblaje de un complejo unido a membrana de protenas que incluye CARMA1, BCL-10 y MALT1. Este complejo, una vez ensamblado, impulsa la activacin de una enzima multiproteinica conocida como IKK (cinasa de inhibidor de B). A su vez, la IKK fosforila el inhibidor de B (IB. El I_B normalmente se encuentra unido a NFB, retenindolo en el citosol, pero al ser fosforilado por la IKK el IB libera al NFB, el cual emigra al ncleo, donde activa la transcripcin gnica. IL-2 es una citocina importante para estimular NF-B.

11. Los cambios insaculares bioqumicos y moleculares que ocurren para la activacin del LcT pueden ser: a) activacin y reclutamiento de PKT, b) metabolismo del inositol e c) via Ras-MAP cinasas. Explica al menos 1 de ellas. Va Ras/cinasa MAP Ras es un componente central de la va de transduccin de seales que se encuentra en muchos tipos de clulas y se conservo a lo largo de la evolucin a travs de una gama de eucariotes que va de levaduras al ser humano. Ras es una protena G pequea cuya activacin por GTP inicia una cascada de cinasas de protena conocida como la va de cinasa de protena activada por mitgeno (cinasa MAP). La fosforilacin del producto final de esta cascada, la cinasa MAP (tambin llamada ERK), permite que active a Elk, un factor de transcripcin necesario para la expresin de Fos (fi g. 10-13). La fosforilacin de Fos por cinasa MAP permite que se relacione con Jun para formar AP-1, que es un factor de transcripcin esencial para la activacin de las clulas T. AP-1 tambin regula la transcripcin de IL-2.

12. Qu son las Citocinas? Las citocinas (tambin denominadas citoquinas) son protenas que regulan la funcin de las clulas que las producen u otros tipos celulares. Son los agentes responsables de la comunicacin, inducen la activacin de receptores especficos de membrana, funciones de proliferacin y diferenciacin celular, quimiotaxis, crecimiento y modulacin de la secrecin de inmunoglobulinas. Son producidas fundamentalmente por los linfocitos y los macrfagos activados, aunque tambin pueden ser producidas por leucocitos polimorfonucleares (PMN), clulas endoteliales, epiteliales, adipocitos y del tejido conjuntivo. Cuentan con actividad: a) Pleiotrpica. Una citocina puede actuar sobre varios tipos celulares y hacerlo de manera diferente. b) Redundante. Distintas citocinas producen efectos similares. c) Sinrgica o antagnica. Cuando al actuar conjuntamente se potencializan o neutralizan sus funciones. 13. Resume las funciones de las citosinas. Regular la fuerza de la respuesta inmune innata. Regular la respuesta inmune especfica, modulando su duracin en el tiempo y su intensidad. Modula el tiempo que dura la respuesta inmune. Regulacin de la hematopoyesis en el sentido de nmero de clulas del sistema inmune, y de la sangre presentes en cada momento. Adems de modular la respuesta inmune, participan en la embriognesis, la hematopoyesis, la angiognesis, la cicatrizacin, el crecimiento y en la interrelacin del eje neuroinmuno-endocrino, entre otras actividades. 14. Cul es la familia de receptores para citosinas? Janus. 15. Las citosinas pueden actuar de forma autocrina, paractina y endocrina a que e refieren? El efecto autocrino es que una clula fabrica una citoquina expresando un receptor para esa misma citoquina, para producir su autorregulacin. El efecto paracrino est pensado para la actuacin de las citoquinas, ya que actan en un microambiente muy pequeo (ganglios, zonas tisulares, zonas esplnicas). Este efecto si bien es propio de las citoquinas, no es exclusivo de stas.

16. Las seales de las Citocinas se traducen por varias formas a travs de sus receptores, una de ellas es la via Janus cinasas (JAK-STAT) o bien l Rap MAP cinasas, explica la primera. Diferentes tirosincinasas de protena inactivas se unen con distintas subunidades del receptor. L cadena del receptor se vincula con una familia novedosa de tirosincinasas de protena, la familia de cinasas Janus (JAK).* La unin de la JAK y la subunidad de receptor ocurre de manera espontnea y no requiere la unin de una citocina. Sin embargo, en ausencia de la citocina, la JAK carece de actividad de tirosincinasa de protena. La unin de citocina induce el enlace de las dos subunidades del receptor de citocina separadas y la activacin de las JAK relacionadas con receptor. La capacidad del IFN, que se une a un receptor de citocina clase II, de llevar a cabo el enlace de las cadenas que unen ligando de su receptor se demostr de manera directa mediante estudios cristalogrficos con rayos X. Las JAK activadas crean sitios de acoplamiento para los factores de transcripcin de STAT mediante la fosforilacin de residuos tirosina especficos en subunidades del receptor de citocina. Una vez que se activan las JAK relacionadas con receptor, fosforilan tirosinas especifi cas en las subunidades del receptor del complejo. Los miembros de una familia de factores de transcripcin conocida como STAT (del ingls signal transducers and activators of transcription, transductores de seales y activadores de la transcripcin) se unen a estos residuos tirosina fosforilados. Los STAT especficos tienen acciones esenciales en las vas de sealizacin de una extensa variedad de citocinas La unin de STAT a subunidades del receptor es mediada por el enlace del dominio SH2 en el STAT al sitio de acoplamiento (unin) creado por la Fosforilacion mediada por JAK de una tirosina particular en subunidades del receptor. Despus de experimentar fosforilacin mediada por JAK, los factores de transcripcin STAT se transponen de los sitios de acoplamiento del receptor en la membrana hacia el ncleo, donde inician la transcripcin de genes especficos. Mientras estn acoplados a subunidades del receptor, los STAT sufren la fosforilacion catalizada por JAK de una tirosina fundamental. A ello le sigue la disociacin de los STAT de las subunidades del receptor y su dimerizacin. Luego los dmeros STAT se transponen al interior del ncleo e inducen la expresin de genes que contienen secuencias reguladoras apropiadas en sus regiones promotoras. 17. Para la activacin de los LcT esencialmente se requeiren la IL-2 para que? Familia de receptores hematopoyticos. Estn relacionados con este proceso, y el ms conocido es el receptor de la EPO. El receptor prototipo es el receptor de IL-2 que es una molcula esencial para dirigir la inmunidad celular. Est formado por tres cadenas: [CD25] [CD122] [CD132] Segn el grado de activacin del linfocito T, podemos encontrar tres isotipos del receptor de IL-2:

Receptor de alta afinidad Cadenas , y Receptor de afinidad intermedia Cadenas y Receptor de baja afinidad Cadena

Cuando a un linfocito le es presentado su antgeno, comienza a expresar el receptor de alta afinidad de IL-2, aadiendo una cadena (CD25), por lo que ante cantidades minsculas de IL-2 produce una reaccin. 18. Como se les llama a las clulas originadas de la proliferacin del linfocito Th activado? Los linfocitos T activados tambin producen la sub-unidad alfa del receptor IL-2 (CD25 o IL-2R), otorgndoles de un receptor plenamente funcional que puede unirse a la IL-2, el cual a su vez activa las vas de proliferacin. En este caso, la IL-2 liberada se acopla a los receptores IL-2 en la misma clula, lo cual potencia el proceso de proliferacin. Este fenmeno en el que clulas liberan citoquinas para alterar su propio comportamiento es conocido como auto-regulacin (o estimulacin autocrina). Es de destacar que esta no es la nica funcin de la IL-2 liberada (p. ej., los linfocitos NK tambin proliferan cuando entran en contacto con esta IL-2), y que la IL-2 tambin puede unirse a otras clulas T en el rea (estimulacin paracrina).

19. La diferenciacin del Tho que tipos celulares orginia? Las clulas T efectoras CD forman dos subpoblaciones que se distinguen por los grupos distintos de citocinas que secretan. Una poblacin, llamada subconjunto TH1, secreta IL2, IFN y TNF. El subconjunto TH1 tiene a su cargo las funciones habituales mediadas por clulas, como la hipersensibilidad de tipo tardo y la activacin de linfocitos T citotoxicos. El otro subconjunto, denominado subconjunto TH2, secreta IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10. Este subconjunto funciona con mayor eficacia como colaborador para la activacin de clulas B. 20. De que depende que se origine Th1 o Th2? La activacin depende de una seal inducida por la inclusin del complejo TCR y una seal coestimuladora inducida por la interaccin de CD28-B7. Estas seales estimulan la entrada de la clula T en la fase G1 del ciclo celular y al mismo tiempo provocan la transcripcin del gen para IL-2 y la cadena _ del receptor de IL-2 de alta afinidad (CD25). Adems, la seal coestimuladora incrementa la vida media del mRNA de IL-2. El aumento de la transcripcin de IL-2, junto con la estabilizacin del mRNA de IL-2, incrementa 100 veces la produccin de IL-2 en la clula T activada. La secrecin de IL-2 y su unin subsecuente al receptor de IL-2 de alta afinidad inducen a la clula T virgen activada a proliferar y diferenciarse. Las clulas T activadas de este modo se dividen dos a tres veces por da durante cuatro a cinco das, lo que crea una extensa clona de clulas progenitoras, que se diferencian en poblaciones de clulas T de memoria o efectoras.

21. Cules son las funciones efectoras de Th1 y Th2? Comprelas El subconjunto TH1 tiene a su cargo muchas funciones mediadas por clulas y la produccin de anticuerpos IgG que promueven la opsonizacin (es decir, anticuerpos que se unen a receptores Fc de alta afinidad de fagocitos e interactan con el sistema de complemento). Este subconjunto tambin interviene en la promocin de inflamacin y lesin tisular excesivas. El subconjunto TH2 estimula la activacin y diferenciacin de eosinofilos, proporciona ayuda a clulas B y favorece la produccin de cantidades relativamente grandes de IgM, IgE e isotipos de IgG que no activan complemento. El subconjunto TH2 tambin sustenta reacciones alrgicas. 22. Cual es el proceso de diferenciacin de los linfocitos Tc? Las clulas T CD4 y CD8 salen del timo y pasan a la circulacin como clulas en reposo en la etapa G0 del ciclo celular. Hay casi el doble de clulas T CD4_ en comparacin con clulas CD8 en la periferia. Las clulas T que no encuentran aun un antgeno (clulas T vrgenes) se caracterizan por cromatina condensada, muy poco citoplasma y escasa actividad transcripcional. Las clulas T vrgenes circulan de modo continuo entre los sistemas sanguneo y linftico. Durante la recirculacin, las clulas T vrgenes residen en tejidos linfoides secundarios, como los ganglios linfticos. Si una clula virgen no encuentra antgeno en un ganglio linftico, sale a travs de los linfticos eferentes que drenan al final en el conducto torcico y pasa de nueva cuenta a la sangre. Se estima que cada clula T virgen circula de la sangre a los ganglios linfticos y repite el ciclo cada 12 a 24 horas. Puesto que solo alrededor de 1 en 105 clulas T vrgenes es especifica para cualquier antgeno determinado, esta recirculacion a gran escala aumenta las posibilidades de que una clula T virgen encuentre un antgeno apropiado. 23. Hay tres mecanismos para eliminar cellas infectadas por parte de los linfocitos T citotoxicos (CTL) a) Degranulacion, b) Via Fas, c) citotoxicidad por Citocinas, explica en que consiste cada una de ellas. a) Degranulacin. Va perforina/granzima. La exocitosis de grnulos libera granzimas y perforina del CTL hacia el espacio entre este ltimo y la clula blanco. La granzima B penetra la clula blanco en dos formas: a travs de poros generados por perforina o por unin a receptores de 6-fosfato de manosa que se endocitan despus. A continuacin se libera la granzima B al citoplasma en un proceso dependiente de perforina. La segmentacin de procaspasa 8 por granzima B activa una cascada de caspasa que causa la muerte apoptsica de la clula, y la interaccin de granzima B con otros blancos puede crear vas de muerte mediadas de manera mitocondrial. b) Va Fas. La fijacin de unidades trimricas de Fas por ligando Fas originado en CTL conduce a la unin de los dominios de muerte de Fas con FADD, lo que a su vez tiene como resultado una serie de reacciones que conducen a apoptosis de la clula blanco. c)Citotoxicidad por citosinas. Estas clulas efectoras tienen capacidades lticas y son crticas en el reconocimiento y la eliminacin de clulas propias alteradas (p. ej., clulas infectadas por virus y tumorales) y son clulas genticamente distintas en las reacciones de rechazo de injertos. En general, los CTL son CD8 y en consecuencia se restringen a MHC clase I.

24. Qu es, como se genera, donde se localiza y como se activan las clulas T de memoria? La poblacin de clulas T de memoria procede de clulas T vrgenes (despus de que estas han encontrado antgeno) y de clulas efectoras (despus de la activacin y diferenciacin antigenicas). Las clulas T de memoria son clulas latentes generadas por antgeno, por lo general de vida prolongada, que responden con reactividad muy elevada a un contacto ulterior con el mismo antgeno y ocasionan una reaccin secundaria. Al parecer, una poblacin expandida de clulas T de memoria permanece mucho despus que disminuye la poblacin de clulas T efectoras. En general, las clulas T de memoria expresan muchos de los marcadores de superficie celular de las clulas T efectoras; no hay marcadores de superficie celular que las identifiquen de manera definitiva como clulas de memoria. Al igual que las clulas T vrgenes, casi todas las clulas T de memoria son clulas en reposo en la etapa G0 del ciclo celular pero, al parecer, tienen requerimientos menos rgidos para la activacin que las clulas T vrgenes. Por ejemplo, las clulas dendrticas activan con mayor frecuencia las clulas TH vrgenes, en tanto que las clulas TH de memoria pueden activarse por accin de macrfagos, clulas dendrticas y clulas B. Se piensa que la expresin de concentraciones elevadas de numerosas molculas de adhesin por las clulas TH de memoria permite que estas clulas se adhieran a una amplia gama de clulas presentadoras de antgeno. De igual modo, las clulas de memoria muestran patrones de recirculacin diferentes respecto de las clulas T vrgenes o efectoras.