C A P I T U L O
Cadena respiratoria
y fosforilacin oxidativa
Kathleen M. Botham, PhD, DSc y Peter A. Mayes, PhD, DSc
IMPORTANCIA BIOMDICA
Los organismos aerobios pueden captar una proporcin m ucho m a
yor de la energa libre disponible de los sustratos respiratorios que
los organismos anaerobios. La mayor parte de este proceso tiene
lugar dentro de las mitocondrias, que se han denom inado las cen
trales de energa de la clula. La respiracin est acoplada a la gene
racin del intermediario de alta energa, ATP, por medio de fosfori
lacin oxidativa. Diversos frmacos (p. ej., amobarbital) y venenos
(p. ej., cianuro, monxido de carbono) inhiben la fosforilacin oxi
dativa, por lo general con consecuencias mortales. Se han sealado
varios defectos hereditarios de las mitocondrias, que afectan com
ponentes de la cadena respiratoria y la fosforilacin oxidativa. Los
pacientes m uestran miopata y encefalopata, y suelen tener acido-
sis lctica.
ENZIMAS ESPECFICAS ACTAN COMO
MARCADORES DE COMPARTIMIENTOS
SEPARADOS POR LAS MEMBRANAS
MITOCONDRIALES
Las mitocondrias tienen una membrana externa permeable a casi
todos los metabolitos, y una membrana interna selectivamente
permeable, que encierra una matriz (fig. 13-1). La m embrana exter
na se caracteriza por la presencia de diversas enzimas, entre ellas la
acil-CoA sintetasa y glicerolfosfato aciltransferasa. La adenilil cina-
sa y la creatina cinasa se encuentran en el espacio intermembrana.
El fosfolpido cardiolipina est concentrado en la m embrana inter
na, junto con las enzimas de la cadena respiratoria, ATP sintasa y
diversos transportadores de membrana.
LA CADENA RESPIRATORIA OXIDA
EQUIVALENTES REDUCTORES Y ACTA
COMO UNA BOMBA DE PROTONES
Casi toda la energa que se libera durante la oxidacin de carbohi
dratos, cidos grasos y aminocidos queda disponible dentro de las
m itocondrias como equivalentes reductores (H o electrones) (fig.
13-2). Note que las enzimas del ciclo del cido ctrico y de la
(3-oxidacin (caps. 22 y 17) estn contenidas en mitocondrias, junto
con la cadena respiratoria, que rene y transporta equivalentes re
ductores, y los dirige hacia su reaccin final con oxgeno para for
m ar agua, y la m aquinaria para la fosforilacin oxidativa, el proceso
mediante el cual la energa libre liberada se atrapa como fosfato de
alta energa.
Los componentes de la cadena
respiratoria estn contenidos en cuatro
complejos protenicos grandes insertos
en la membrana mitocondrial interna
Los electrones fluyen por la cadena respiratoria a travs de un in
tervalo redox de 1.1 V desde NAD+/NADH hacia 0 2/2H 20 (cuadro
12-1), y pasan por tres complejos protenicos grandes: NADH-Q
oxidorreductasa (complejo I), donde se transfieren electrones
desde NADH hacia la coenzima Q (Q) (tambin llamada ubiqui-
nona); Q-citocromo c oxidorreductasa (complejo III), que pasa
los electrones hacia el citocromo c, y citocromo c oxidasa (comple
jo IV), que completa la cadena, pasa los electrones hacia 0 2 y hace
que se reduzca a H 20 (fig. 13-3). Algunas sustancias con potencia
les redox ms positivos que NAD+/NADH (p. ej., succinato) pasan
electrones hacia Q por medio de un cuarto complejo, la succinato-
Q reductasa (complejo II), en lugar de m ediante el complejo I. Los
cuatro complejos estn embebidos en la m em brana mitocondrial
interna, pero Q y citocromo c son mviles. Q se difunde con rapi
dez dentro de la membrana, m ientras que el citocromo c es una
protena soluble. El flujo de electrones a travs de los complejos I,
III y IV da por resultado el bombeo de protones desde la matriz a
travs de la m em brana m itocondrial interna hacia el espacio inter
m em brana (fig. 13-7).
Las flavoprotenas y las protenas hierro-
azufre (Fe-S) son componentes de los
complejos de la cadena respiratoria
Las flavoprotenas (cap. 12) son com ponentes de im portancia de
los complejos I y II. El nucletido flavina oxidado (FMN o FAD)
puede reducirse en reacciones que involucran la transferencia de
dos electrones (para form ar FM NH 2 o FADH2), pero tambin pue
den aceptar un electrn para formar la sem iquinona (fig. 12-2). Las
protenas hierro-azufre (protenas hierro no hem, Fe-S) se en
cuentran en los complejos I, II y III, los cuales pueden contener
uno, dos o cuatro tomos de Fe enlazados a tomos de azufre inor
gnico, o por medio de grupos de cistena-SH a la protena, o am
bos (fig. 13-4). Las Fe-S participan en reacciones de transferencia
de un solo electrn en las cuales un tomo de Fe pasa por oxidorre-
duccin entre Fe2+ y Fe3+.
103
104 SECCIN II Bioenergtica y el metabolismo de carbohidratos y lpidos

do ctrico (fig. 17-3) y a continuacin los electrones se pasan por

m edio de varios centros Fe-S hacia Q (fig. 13-5). El glicerol-3-fos-
Las enzimas de la membrana interna fato (generado en la desintegracin de triacilgliceroles o a p artir de
son:
Acarreadores de electrones
la gluclisis, fig. 18-2) y la acil-CoA tambin pasan electrones ha
(complejos I a IV) cia Q m ediante vas diferentes en que participan flavoprotenas
ATP sintasa
Transportadores de membrana
(fig. 13-5).

Las enzimas de la matriz mitocondrlal

son:
Enzimas del ciclo del cido ctrico
El ciclo Q acopla la transferencia
Espacio
Enzimas de p-oxldacin de electrones al transporte de protones
Piruvato deshldrogenasa

brana
en el complejo III
Los electrones se pasan desde Q H 2 hacia el citocromo c por medio
del complejo III (Q-citocromo c oxidorreductasa):

Q H2 + 2 C it cmldado + 2H+matrlz

Q 2 C it Cre(ucd0 + 4 H eSpac0 ntermembrana

Membrana externa
Las enzimas en la membrana externa
son: Se cree que el proceso incluye citocromos c bL y fcH, y un Fe-S
Acll CoA sintetasa
Glicerolfosfato acil transferasa Rieske (un Fe-S poco com n en el cual uno de los tomos de Fe est
enlazado a dos grupos de histidina-SH ms que a dos grupos de
FIG URA 13-1 Estructura de las m em branas m itocondriales. cistena-SH) (fig. 13-5), y se conoce como el ciclo Q (fig. 13-6).
Note que la m em brana Interna contiene m uchos pliegues (crestas). Q puede existir en tres formas, la quinona oxidada, el quinol redu
cido o la semiquinona (fig. 13-6). Esta ltim a se forma de modo
transitorio durante el ciclo, una vuelta del cual origina la oxidacin
de 2QH2 a Q, lo que libera 4H + hacia el espacio intermembrana, y la
reduccin de una Q a QH2, lo que hace que 2H + sean captados desde
Q acepta electrones mediante
la m atriz (fig. 13-6). Note que aun cuando Q acarrea dos electrones,
el complejo I y el complejo II los citocromos acarrean slo uno; de esta manera, la oxidacin de
La NADH-Q oxidorreductasa o complejo I es una protena grande, un QH 2 est acoplada a la reduccin de dos molculas de citocromo
en forma de L, de mltiples subunidades, que cataliza la transferen c mediante el ciclo Q.
cia de electrones desde NADH hacia Q, junto con la transferencia de
cuatro H + a travs de la membrana:
El oxgeno molecular se reduce hacia agua
NADH + Q + 5H+mat,2 - 4
por medio del complejo IV
NAD + QH, + 4H +espacio
, intermembrana
El complejo IV (citocromo c oxidasa) oxida el citocromo c reducido,
En un inicio los electrones se transfieren desde NADH hacia FMN, con la reduccin concomitante de 0 2 hacia dos molculas de agua:
despus hacia una serie de centros Fe-S, y por ltim o hacia Q (fig.
4 C it C ,educido + 0 2 + 8 H +matrz
13-5). En el complejo II (succinato-Q reductasa), se forma FADH2
durante la conversin de succinato en fum arato en el ciclo del ci 4Ct Coxidado + 2H 20 + 4H +espad0ntermembrana

A lim ento

G rasa -

Carbohidrato -

Protena

de equivalentes reductores

FIG URA 1 3 -2 Participacin de la cadena respiratoria de las m itocondrias en la conversin de la energa

proveniente de alim entos en ATP. La oxidacin de los principales alim entos conduce a la generacin de equivalentes
reductores (2H) que son recolectados por la cadena respiratoria para oxidacin y generacin acoplada de ATP.
 CAPTULO 13 Cadena respiratoria y fosforilacin oxidativa 1 05

Succinato Fumarato

Complejo 1 Complejo III Complejo IV

NADH-Q Q-cit c Cite
oxidorreductasa oxidorreductasa oxidasa

FIG URA 13 _3 Perspectiva general del flu jo de electrones a travs de la cadena respiratoria. (Q, coenzima Q o
ubiquinona; cit, citocrom o.)

Esta transferencia de cuatro electrones desde el citocrom o c hacia
0 2 com prende dos grupos hem , a y a}, y Cu (fig. 13-5). Los elec
trones se pasan inicialm ente a un centro de Cu (CuA), que contie
ne tomos 2Cu enlazados a dos grupos protena cistena-SH (que
semejan una Fe-S), luego en secuencia hacia hem a, hem a 3, un
segundo centro de Cu, CuB> que est enlazado a hem a 3, y por
ltim o a 0 2. De los ocho H + elim inados de la m atriz, cuatro se
usan para form ar dos molculas de agua, y cuatro se bom bean
hacia el espacio interm em brana. De este m odo, por cada par de
electrones que pasa por la cadena desde NADH o FADH2, el com
plejo IV bom bea 2H + a travs de la m em brana. El 0 2 perm anece
estrecham ente unido al com plejo IV hasta que se reduce por
completo, y esto m inim iza la liberacin de interm ediarios en p o
tencia perjudiciales, com o aniones superxido, o perxido, que se
form an cuando el 0 2 acepta uno o dos electrones, respectivam en
te (cap. 12).

Pr Pr
\ X
Cis Cis

s \
Fe Pr
Cis
\
Cis Cis
\
Pr Pr

Pr Pr
\ /
Cis Cis
\ /

\ /
Fe;
F : Fe
/ Cs) V \
/ Cis
Pr \
/ \ Pr
Cis Cis
C
/ \
Pr Pr
B

FIG URA 1 3 -4 Protenas hierro-azufre (Fe-S). (A) La Fe-S ms sim ple con un Fe unido por cuatro cisternas.
(B) Centro de 2Fe-2S. (C) Centro de 4Fe-4S. ( , azufre inorgnico; Pr, apoprotena; Cis, cistena.)
106 SECCIN II Bioenergtica y el metabolismo de carbohidratos y lpidos

Glicerol-3-fosfato

(?) 'I' (4<)

Espacio
ntermembrana

Membrana
mitocondrial
rt
Hem a + a3
I------
C iti) *'
Cit c i
Complejo I
Fe-S-

interna CuACuB FAD

Complejo IV Complejo I

Matriz f \
mitocondrial I \
NADH + H+ NAD Fumarato Succinato
I \
V20 2 + 2H+ H20
Piruvato
Ciclo del cido ctrico
Cuerpos cetnicos

Acil CoA

FIG U R A 1 3-5 Flujo de electrones a travs de los com plejos de cadena respiratoria, que muestra los puntos de entrada de equivalentes
reductores desde sustratos im portantes. Q y cit son com ponentes m viles del sistema segn se indica por las flechas punteadas. El flu jo a travs
del co m p le jo III (el ciclo Q) se m uestra con m ayor detalle en la figura 13-6. (Fe-S, protena hierro-azufre; ETF, flavoprotena transferidora de electrn;
Q, coenzima Q o ubiquinona; cit, citocrom o.)

EL TRANSPORTE DE ELECTRONES
MEDIANTE LA CADENA RESPIRATORIA
CREA UN GRADIENTE DE PROTN
QUE IMPULSA LA SNTESIS DE ATP
El flujo de electrones por la cadena respiratoria genera ATP por m e
dio del proceso de fosforilacin oxidativa. La teora quimiosmti-
ca, propuesta por Peter Mitchell en 1961, postula que los dos proce
sos estn acoplados mediante un gradiente de protn a travs de la
membrana m itocondrial interna, de manera que la fuerza motriz
de protn causada por la diferencia de potencial electroqumico
(negativa en el lado de la matriz) impulsa el mecanismo de sntesis
de ATP. Como se mencion, los complejos I, III y IV actan como
bombas de protones. D ado que la m embrana m itocondrial interna
es impermeable a iones en general, y en especial a protones, stos se
acumulan en el espacio intermembrana, lo que crea la fuerza m otriz
de protn predicha por la teora quimiosmtica.
Una ATP sintasa ubicada en la membrana
funciona como un motor rotatorio
para formar ATP
La fuerza motriz de protn impulsa una ATP sintasa ubicada en la
m em brana que en presencia de P + ADP forma ATP. La ATP sinta
sa est embebida en la m embrana interna, junto con los complejos
de la cadena respiratoria (fig. 13-7). Varias subunidades de la prote
na forman una estructura parecida a bola alrededor de un eje cono
cido como Fj, que se proyecta hacia la m atriz y contiene el m ecanis
mo de fosforilacin (fig. 13-8). Ft est fijo a un complejo de protena
de m em brana conocido como F0, que tambin consta de varias
subunidades protenicas. F0 abarca la m embrana y forma un canal
de protones. El flujo de estos ltimos a travs de F0 hace que rote, lo
que impulsa la produccin de ATP en el complejo F[ (flgs. 13-7 y
13-8). Se cree que esto ocurre por medio de un mecanismo de cam
bio de unin en el cual, a medida que el eje rota, la conformacin de
las subunidades (3 en Fj cambia desde una que se une con firmeza al
ATP hacia otra que libera ATP y se une a ADP y P, de m odo que
puede formarse el siguiente ATP. Los estimados sugieren que por
cada NADH oxidado, los complejos I y III translocan cuatro proto
nes cada uno, y el complejo IV transloca dos.
LA CADENA RESPIRATORIA
PROPORCIONA LA MAYOR PARTE
DE LA ENERGA CAPTADA DURANTE
EL CATABOLISMO
El ADP capta, en forma de fosfato de alta energa, una proporcin
im portante de la energa libre derivada de los procesos catablicos.
El ATP resultante se ha denom inado la moneda de energa de la
clula porque pasa esta energa libre para impulsar los procesos que
requieren energa (fig. 11-6).
Hay una captacin directa neta de dos grupos fosfato de alta
energa en las reacciones glucolticas (cuadro 18-1). En el ciclo del
cido ctrico se captan dos fosfatos de alta energa ms por mol de
glucosa durante la conversin de succinil CoA en succinato. Todas
estas fosforilaciones sobrevienen en el nivel de sustrato. Por cada
mol de sustrato oxidado m ediante los complejos I, III y IV en la
cadena respiratoria (es decir, por medio de NADH), se form an 2.5
mol de ATP por cada 0.5 mol de 0 2 consumido; esto es, la propor
cin P :0 = 2.5 (fig. 13-7). Por otra parte, cuando un mol de sustra
to (p. ej succinato o 3-fosfoglicerato) se oxida por medio de los
complejos II, III y IV, slo se form an 1.5 mol de ATP; es decir, P :0
= 1.5. Estas reacciones se conocen como fosforilacin oxidativa en
el mbito de la cadena respiratoria. Al tom ar en cuenta estos valo
res, se estima que cerca de 90% de los fosfatos de alta energa pro
ducidos a partir de la oxidacin completa de 1 mol de glucosa se
 CAPTULO 13 Cadena respiratoria y fosforilacin oxidava 107

O
CH3
ch 3
I
[C H 2C H = C C H 2]nH

QH2: forma reducida (quinol) (Q H 2) Q: form a por completo oxidada 'Q : form a sem iquinona (radical libre)
(quinona)

Espacio Cit 0
intermembrana f 2H+ Cito
,_____ 1 k A

\
C it C1 QH2 ^ ^ Q<_________ __
Membrana A *--- * .----------- -
mitocondrial
interna
t_ J L
v------Fe-S J
-----> - b H ----- > b H -< ---- b L Fe-S C it e.

Matriz
mitocondrial

FIGURA 13-6 El ciclo Q. D urante la oxidacin de Q H 2 a Q, se dona un electrn a cit c por m edio de una Fe-S de Rieske y
cit c y el segundo a una Q para form ar la sem iquinona m ediante cit b L y cit b H, con liberacin de 2H + hacia el espacio
interm em brana. A continuacin ocurre un proceso similar con una segunda Q H 2, pero en este caso el segundo electrn se
dona a la sem iquinona, lo que la reduce a Q H 2, y 2H + son captados desde la m atriz. (Fe-S, protena hierro-azufre; Q, coenzim a
Q o ubiquinona; cit, citocromo.)

(2 h ly /^j+\ (h ^) Desacopladores

yA @
Espacio
intermembrana
++++ + + I ++++++
i
Complejo

Com plejo
- X
Membrana I III
mitocondrial Q ......
interna
t v

Matriz
mitocondrial
NADH + H NAD 1/20 2 + 2H H20
ADP + Pi ATP
Com plejo

r
Succinato Fumarato

FIGURA 13-7 La teora quim iosm tica de la fosforilacin oxidativa. Los com plejos II, III y IV actan com o
bom bas de protn, lo que crea un gradiente de protn a travs de la m em brana, qu e es negativa en el lado de la
matriz. La fuerza m otriz de protn generada im pulsa la sntesis d e ATP conform e los protones fluyen de regreso hacia
la m atriz por m edio de la enzim a ATP sintsa (fig. 13-8). Los desacopladores au m entan la perm eabilidad de la
m em brana a iones, lo que colapsa el gradiente de protn al perm itir que el H+ pase sin atravesar la ATP sintasa y, as,
desacopla el flu jo de electrn a travs de los com plejos respiratorios, de la sntesis de ATP. (Q, coenzim a Q o
ubiquinona; cit, citocromo.)
108 SECCIN II Bioenergtica y el metabolismo de carbohidratos y lpidos

ADP + P

FIGURA 13-8 M ecanism o de produccin de ATP por la ATP

sintasa. El com p lejo enzim tico consta de un subcom plejo F0 q u e es
un disco de subunidades de proteina "C". Hay una subunidad y fija en
Dentro
form a de un "eje doblado". Los protones que pasan por el disco de
M em brana unidades " C h a c e n rotar el disco y la subunidad y fija. La subunidad y
mitocondrial se adapta dentro del subcom plejo F, de tres subunidades a y
interna tres subunidades (3, qu e estn fijas a la m em brana y no rotan. Las
subunidades p captan de m anera secuendal ADP y P para form ar
Afuera ATP, que se expulsa a m edida qu e la subunidad y rotatoria saca cada
subunidad p a la vez y cam bia su conform acin. De este m odo, se
generan tres molculas d e ATP por cada revolucin. En aras d e la
claridad, no todas las subunidades que se han identificado se
muestran; p. ej., el "eje" ta m b in contiene una subunidad.

obtiene mediante fosforilacin oxidativa acoplada a la cadena res
piratoria (cuadro 18-1).
El control respiratorio asegura un aporte
constante de ATP
La disponibilidad de ADP puede controlar el ndice de respira
cin de las mitocondrias, lo cual se debe a que la oxidacin y fos
forilacin estn firmemente acopladas; esto es, la oxidacin no
puede proceder por la cadena respiratoria sin fosforilacin con
comitante de ADP. En el cuadro 13-1 se muestran las cinco condi
ciones que controlan el ndice de respiracin en las mitocondrias.
Casi todas las clulas en el estado en reposo se encuentran en es
tado 4, y la disponibilidad de ADP controla la respiracin. Cuan
do se realiza trabajo, el ATP se convierte en ADP, lo que permite
que ocurra ms respiracin que, a su vez, reabastece las reservas
de ATP. En ciertas condiciones, la concentracin de fosfato inor
gnico tambin puede afectar el ndice de funcionamiento de la
cadena respiratoria. A medida que se incrementa la respiracin
(como durante ejercicio), la clula se aproxima al estado 3 o el
estado 5 cuando la capacidad de la cadena respiratoria queda sa
turada o la P 0 2 disminuye por debajo de la K m para el hem a3.
Tambin existe la posibilidad de que el transportador de ADP/
ATP, que facilita la entrada de ADP citoslico a la mitocondria, y
la salida de ATP desde esta ltima, se conviertan en el limitante
de la velocidad.
De este modo, la manera en la cual los procesos oxidativos bio
lgicos permiten que la energa libre resultante de la oxidacin de
alimento quede disponible para ser captada es por pasos, eficiente y
controlada, en lugar de explosiva, ineficiente e incontrolada, como
en muchos procesos biolgicos. La energa libre restante que no se
capta como fosfato de alta energa se libera como calor. Esto no
necesita considerarse desperdicio, porque asegura que el sistema
respiratorio en conjunto sea lo bastante exergnico como para que
se saque de equilibrio, lo que permite el flujo unidireccional conti
nuo y suministro constante de ATP. Tambin contribuye al mante
nimiento de la temperatura corporal.

MUCHOS VENENOS INHIBEN

CUADRO 13-1 Estados de control respiratorio LA CADENA RESPIRATORIA
Condiciones que limitan el ndice de respiracin Gran parte de la informacin acerca de la cadena respiratoria se ha
obtenido por medio del uso de inhibidores y, a la inversa, esto
Estado 1 Disponibilidad de ADP y sustrato
ha proporcionado conocimiento respecto del mecanismo de accin
Estado 2 Disponibilidad slo de sustrato de varios venenos (fig. 13-9), mismos que se clasifican como inhi
Estado 3 La capacidad de la cadena respiratoria en s, cuando todos bidores de la cadena respiratoria, inhibidores de la fosforilacin oxi
los sustratos y los componentes estn presentes en dativa y desacopladores de esta ltima.
cantidades que originan saturacin Los barbitricos, como el amobarbital, inhiben el transporte
Estado 4 Disponibilidad de slo ADP de electrones mediante el complejo I al bloquear la transferencia
desde Fe-S hacia Q. En dosificacin suficiente, son mortales in vivo.
Estado 5 Disponibilidad de nicamente oxgeno
La antimicina A y el dimercaprol inhiben la cadena respiratoria en
 CAPTULO 13 Cadena respiratoria y fosforilacin oxidativa 109

Maionato
C o m p le jo II

Succinato

H2S
CO
CN~
C om plejo IV |

hem a hem a3
NADH- Cit. c - -Oo
Cu Cu

i"
Desacopladores Desacopladores i *9

Oligomicina Oligomicina mmm

ADP + P ATP ADP + P, ATP ADP + P| ATP

FIGURA 13-9 Sitios d e inhibicin ( ) de la cadena respiratoria por frmacos, sustancias qum icas y antibiticos
especficos. (BAL, dim ercaprol; TTFA, un ag ente qu elante de Fe. Las otras abreviaturas significan lo mismo que las de la
figura 13-5.)

el complejo III. Los venenos clsicos H2S, monxido de carbono y

Membrana
cianuro inhiben el complejo IV y, en consecuencia, pueden suspen
Afuera mitocondrial Dentro
interna der por completo la respiracin. El malonato es un inhibidor com
petitivo del complejo II.
El atractilsido inhibe la fosforilacin oxidativa mediante la
inhibicin del transportador de ADP hacia dentro de la mitocon-
dria, y de ATP hacia afuera de ella (fig. 13-10). El antibitico oligo
micina bloquea por completo la oxidacin y fosforilacin al blo
quear el flujo de protones por medio de la ATP sintasa (fig. 13-9).
Los desacopladores disocian la oxidacin en la cadena respira
toria, de la fosforilacin (fig. 13-7). Estos compuestos son txicos in
vivo, lo que hace que la respiracin se torne incontrolada, puesto
que el ndice ya no queda limitado por la concentracin de ADP o
P. El desacoplador que se ha usado con mayor frecuencia es el 2,4-
dinitrofenol, pero otros compuestos actan de manera similar. La
termogenina (o la protena desacopladora) es un desacoplador fi
siolgico que se encuentra en el tejido adiposo pardo que funciona
para generar calor corporal, en particular para el recin nacido y
durante la hibernacin en animales (cap. 25).

LA TEORA QUIMIOSMTICA PUEDE

FIGURA 13-10 Sistemas de transporte de la m em brana
m itocondrial interna. T ra n s p o rta d o r d e fosfato, sim porte piruvato,
transportador de dicarboxilato, transportador de tricarboxilato,
transportador de a-cetoglutarato, transportador d e nucletido
adenina. La N -etilm aleim ida, hidroxicinam ato y atractilosida inhiben ( )
los sistemas indicados. Tam bin hay sistemas transportadores para
gluta m ato /a sp a rta to (pero no se m uestran aqu) (fig. 13-13), glutam ina,
ornitina, am inocidos neutros y carnitina (fig. 22-1).
EXPLICAR EL CONTROL RESPIRATORIO
Y LA ACCIN DE DESACOPLADORES
La diferencia de potencial electroqumico a travs de la membrana,
una vez establecida como resultado de translocacin de protn,
inhibe el transporte adicional de equivalentes reductores por la
cadena respiratoria, a menos que se descargue por translocacin
retrgrada de protones a travs de la membrana mediante la ATP
sintasa. Esto, a su vez, depende de la disponibilidad de ADP y Pj.
Los desacopladores (p. ej dinitrofenol) son antipticos (cap.
15) y aumentan la permeabilidad de la membrana mitocondrial in
terna lipoide a protones, lo que reduce el potencial electroqumico y
suscita cortocircuito de la ATP sintasa (fig. 13-7). De este modo, la
oxidacin puede proceder sin fosforilacin.
110 SECCIN II Bioenergtica y el metabolismo de carbohidratos y lpidos

LA IMPERMEABILIDAD RELATIVA
Membrana
DE LA MEMBRANA MITOCONDRIAL Afuera mitocondrial Dentro
interna
INTERNA REQUIERE TRANSPORTADORES
DE INTERCAMBIO
Sistemas de difusin de intercambio que incluyen protenas trans
portadoras que abarcan la membrana estn presentes en la misma
para intercambio de aniones contra iones OHT y cationes contra io
nes H+. Esos sistemas se necesitan para captacin y salida de meta-
bolitos ionizados, mientras que preservan los equilibrios elctrico y
osmtico. La membrana mitocondrial interna es libremente per
meable a molculas pequeas no cargadas, como oxgeno, agua,
C 0 2, NH3 y cidos monocarboxlicos, como 3-hidroxibutrico, ace-
toactico y actico. Los cidos grasos de cadena larga se transportan
hacia las mitocondrias por medio del sistema de carnitina (fig. 22-
1), y hay tambin un acarreador especial para el piruvato que com
prende un simporte que utiliza el gradiente de H+ desde afuera hacia FIGURA 13-11 C om binacin de transportador d e fosfato con
el transportador de nucletido ad enina en la sntesis de ATP. El
dentro de la mitocondria (fig. 13-10). Sin embargo, los aniones di-
sim porte H+/P m ostrado es equivalente al an tip o rte P/OH~ m ostrado en
carboxilato y tricarboxilato y los aminocidos requieren sistemas
la figura 13-10.
transportadores o acarreadores especficos para facilitar su paso a
travs de la membrana. Los cidos monocarboxlicos penetran con
mayor facilidad en su forma no disociada y ms liposoluble. antiporte Ca2+/H +. La liberacin de calcio a partir de las mitocon
El transporte de aniones dicarboxilato y tricarboxilato est es drias se facilita por intercambio con Na+.
trechamente enlazado con el de fosfato inorgnico, que penetra con
facilidad como el ion H2P 0 4~ en intercambio por OH". La captacin
neta de malato por el transportador dicarboxilato necesita fosfato Los ionforos permiten que cationes
inorgnico para intercambio en la direccin opuesta. La captacin especficos penetren en las membranas
neta de citrato, isocitrato o ds-aconitato por el transportador tricar
Los ionforos son molculas lipoflicas que forman complejos con
boxilato requiere malato a cambio. El transporte de a-cetoglutarato
cationes especficos y facilitan su transporte a travs de membranas
tambin exige un intercambio con malato. El transportador de nu-
biolgicas, por ejemplo, valinomicina (K+). En realidad, los desaco
cletido adenina permite el intercambio de ATP y ADP, no as de
pladores clsicos como el dinitrofenol, son ionforos de protn.
AMP. Es vital para permitir que el ATP salga de las mitocondrias
hacia los sitios de utilizacin extramitocondrial y que ocurra el re
greso de ADP para la produccin de ATP dentro de la mitocondria Una transhidrogenasa translocadora
(fig. 13-11). Dado que en esta translocacin se eliminan de la matriz
de protn es una fuente de NADPH
cuatro cargas negativas por cada tres introducidas, el gradiente elec
troqumico a travs de la membrana (la fuerza motriz de protn) intramitocondrial
favorece la exportacin de ATP. El Na+ puede intercambiarse por La transhidrogenasa enlazada con energa, una protena de la
H+, impulsado por el gradiente de protn. Se cree que la captacin membrana mitocondrial interna, acopla el paso de protones por el
activa de Ca2+ por mitocondrias ocurre con una transferencia de gradiente electroqumico desde afuera hacia dentro de la mitocon
carga neta de 1 (uniporte de Ca+), posiblemente por medio de un dria, con la transferencia de H desde NADH intramitocondrial ha-

FIGURA 13-12 Transbordador d e glicerofosfato para la transferencia de equivalentes reductores desde el

citosol hacia la m itocondria.
 CAPTULO 13 Cadena respiratoria y fosforilacin oxidativa 111

Membrana
Citosol interna Mitocondria

FIGURA 13-13 Transbordador de m alato para la transferencia de equivalentes reductores desde el citosol
hacia la m itocondria. transportador de alfa-cetoglutarato, transportador d e gluta m ato /a sp a rta to (note el
sim porte protn con glutam ato).

ca NADPH para enzimas intramitocondriales como glutamato des- Procesos que

requieren energa v.
hidrogenasa e hidroxilasas incluidas en la sntesis de esteroide. (p. ej., contraccin muscular) X
ATP ADP

La oxidacin de NADH extramitocondrial

est mediada por transbordadores
de sustrato
El NADH no puede penetrar en la membrana mitocondrial, sino que
se produce de manera continua en el citosol por la 3-fosfogliceralde-
hdo deshidrogenasa, una enzima en la secuencia de gluclisis (fig.
18-2). Empero, en condiciones aerbicas, el NADH extramitocondrial
no se acumula, y se cree que la cadena respiratoria lo oxida en las mi-
tocondrias. La transferencia de equivalentes reductores a travs de la
membrana mitocondrial requiere pares de sustrato, enlazados por
deshidrogenasas idneas a cada lado de la membrana mitocondrial.
En la figura 13-12 se muestra el mecanismo de transferencia usando el
transbordador de glicerofosfato. Puesto que la enzima mitocondrial
est enlazada a la cadena respiratoria por medio de una flavoprotena
ms que por NAD, por cada tomo de oxgeno consumido slo se
forman 1.5 mol de ATP en lugar de 2.5. Si bien este transbordador est
presente en algunos tejidos (p. ej., cerebro, msculo blanco), en otros
(p. ej., msculo cardiaco) es deficiente. Por ende, se cree que el sistema
del transbordador malato (fig. 13-13) es de utilidad ms universal. La
complejidad de este sistema se debe a la impermeabilidad de la mem
brana mitocondrial al oxaloacetato, que debe reaccionar con el gluta
mato para formar aspartato y a-cetoglutarato mediante transamina-
cin antes de transporte a travs de la membrana mitocondrial y
FIGURA 13-14 El transbordador de creatina fosfato del corazn y
el msculo estriado. El transbordador perm ite el transporte rpido de
reconstitucin hacia oxaloacetato en el citosol.
fosfato de alta energa desde la m atriz m itocondrial hacia el citosol. (CKa,
creatina cinasa relacionada con requerim ientos grandes de ATP, p. ej.,

El transporte de ion en las mitocondrias
est enlazado con energa
Las mitocondrias mantienen o acumulan cationes como K+, Na+,
Ca2+, Mg2+ y P. Se supone que una bomba de protn primaria im
pulsa el intercambio de catin.
contraccin muscular; CKc, creatina cinasa para m antener el equilibrio
en tre creatina y creatina fosfato y ATP/ADP; CKg, creatina cinasa que
acopla la gluclisis con la sntesis de creatina fosfato; CK,,,, creatina
cinasa m itocondrial qu e m edia la produccin de creatina fosfato a partir
de ATP form ado en la fosforilacin oxidativa; P, protena poro en la
m em brana m itocondrial externa.)
112 SECCIN II Bioenergtica y el metabolismo de carbohidratos y lpidos
El transbordador de creatina fosfato
facilita el transporte de fosfato de alta
energa desde mitocondrias
Este transbordador (fig. 13-14) incrementa las funciones de la crea
tina fosfato como un amortiguador de energa al actuar como un
sistema dinmico para la transferencia de fosfato de alta energa
desde mitocondrias en tejidos activos como el corazn y el msculo
estriado. Una isoenzima de la creatina cinasa (CKm) se encuentra
en el espacio intermembrana mitocondrial, catalizando la transfe
rencia de fosfato de alta energa hacia creatina desde ATP que surge
a partir del transportador de nucletido adenina. A su vez, la creati
na fosfato se transporta hacia el citosol por medio de poros de pro
tena en la membrana mitocondrial externa, y queda disponible
para la generacin de ATP extramitocondrial.
ASPECTOS CLNICOS
La enfermedad conocida como miopata mitocondrial mortal in
fantil con disfuncin renal comprende disminucin grave o falta
de casi todas las oxidorreductasas de la cadena respiratoria. En el
sndrome MELAS (del ingls mitochondrial encephalopathy, lactic
acidosis and stroke, mitencefalopata, acidosis lctica y apopleja mi-
tocondriales) es una enfermedad hereditaria debida a deficiencia de
NADH-Q oxidorreductasa (complejo I) o citocromo oxidasa (com
plejo IV). Se produce por una mutacin del DNA mitocondrial, y se
cree que est involucrada en la enfermedad de Alzheimer y la dia
betes mellitus. Diversos frmacos y venenos actan por inhibicin
de la fosforilacin oxidativa.
RESUMEN
Casi toda la energa liberada a partir de la oxidacin de carbohidratos,
grasas y protenas se pone a disposicin en las mitocondrias como
equivalentes reductores (H o e"), los cuales se encauzan hacia la
cadena respiratoria, donde pasan por un gradiente redox de
acarreadores hacia su reaccin final con oxigeno para formar agua.
Los acarreadores redox estn agrupados en cuatro complejos de
cadena respiratoria en la membrana mitocondrial interna. Tres de los
cuatro complejos tienen la capacidad para usar la energa liberada en el
gradiente redox para bombear protones hacia el exterior de la
membrana, lo que crea un potencial electroqumico entre la matriz y el
espacio de la membrana interna.
La ATP sintasa abarca la membrana y acta como un motor rotatorio
usando la energa potencial del gradiente de protn o fuerza motriz de
protn para sintetizar ATP a partir de ADP y P. De este modo, la
oxidacin est estrechamente acoplada a la fosforilacin para satisfacer
las necesidades de energa de las clulas.
Dado que la membrana mitocondrial interna es impermeable a
protones y otros iones, los transportadores de intercambio especiales
abarcan la membrana para permitir que iones como OH, ATP4-,
ADP3 y metabolitos, pasen sin descargar el gradiente electroqumico a
travs de la membrana.
Muchos venenos bien conocidos, como el cianuro, suspenden la
respiracin mediante inhibicin de la cadena respiratoria.
REFERENCIAS
Hinkle PC et al: P/O ratios of m itochondrial oxidative
phosphorylation. Biochem Biophys Acta 2005; 1706:1.
Mitchell P: Keilins respiratory chain concept and its chemiosmotic
consequences. Science 1979;206:1148.
Schultz BE, Chan SI: Structures and proton-pum ping strategies of
m itochondrial respiratory enzymes. A nnu Rev Biophys Biomol
Struct 2001;30:23.
Smeitink J et al: The genetics and pathology of oxidative
phosphorylation. Nat Rev Genet 2001;2:342.
Tyler DD: The M itochondrion in H ealth and Disease. VCH Publishers,
1992.
Wallace DC: M itochondrial DNA in aging and disease. Sci Am
1997;277:22.
Yoshida M et al: ATP synthasea marvellous rotary engine of the cell.
Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:669.