Relación entre los niveles de

Anticuerpos NMDA
Séricos y respuesta al tratamiento con
antipsicóticos en el
primer episodio de psicosis

HOSPITAL PSIQUIÁTRICO PADRE BILLINI

CON ASIENTO EN

HOSPITAL DR. FRANCISCO E. MOSCOSO PUELLO

Presentada por: Dr. Josué García R2 Psiquiatría

INTRODUCCIÓN

Los anticuerpos séricos del receptor NMDA han sido detectados

(inconsistentemente) en un subgrupo de pacientes con psicosis, sin embargo la
proporción es variable (entre un 0% y 20%) debido al tipo de análisis utilizado
y a la naturaleza del paciente estudiado. La significación clínica entre los
anticuerpos NMDA séricos con psicosis aun continúa no del todo clara.
 Se ha sugerido que estos podrían demarcar una encefalitis autoinmune de
diagnostico temprano o una forma de encefalitis autoinmune que había sido
diagnosticada erróneamente como un trastorno psicótico primario.

Si, en un subgrupo de pacientes, la psicosis es causada por anticuerpos

NMDA, el tratamiento con antipsicóticos podría ser inefectivo. Reportes de
casos de encefalitis con anticuerpos NMDA describen la pobre respuesta al
tratamiento con antipsicóticos en la fase inicial de la enfermedad.
 En adición, los pacientes con encefalitis por anticuerpos NMDA podrían
ser particularmente sensibles a los efectos adversos de los fármacos
antipsicóticos, como rigidez, rabdomiólisis y el Síndrome Neuroléptico
Maligno.
 Se ha descrito que la inmunoterapia podría ser una alternativa a los
antipsicóticos en los pacientes que resultan seropositivos a los anticuerpos
NMDAR.

El objetivo principal de este estudio fue el de examinar la relación entre

los anticuerpos NMDA séricos con: 1) el perfil de síntomas al momento de la
presentación; y 2) respuesta al tratamiento antipsicótico en un cohorte de
pacientes con su primer episodio de psicosis.
 Además, sometimos a prueba la hipótesis que, en comparación con los
pacientes seronegativos, los pacientes seropositivos mostrarían: 1) una
duración mas corta del episodio psicótico; y 2) una respuesta pobre, pero
mayor frecuencia de efectos adversos.
MATERIALES Y MÉTODOS
SUJETOS

La inclusión requería que los pacientes tuvieran un diagnóstico de primer

episodio psicótico, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo o
esquizofreniforme y eran ingenuos a la medicación antipsicótica o no habían
recibido más de 2 semanas de medicación en el año anterior o no más de 6
semanas en su vida. La inclusión también requirió que el tiempo entre el inicio
de la psicosis y el ingreso al estudio fuera al menos de 2 años.
MATERIALES Y MÉTODOS
INMUNOANÁLISIS

Las muestras de suero se analizaron para detectar anticuerpos IgG

NMDAR utilizando un ensayo basado en células vivas, porque descubrimos
que tenía mayor sensibilidad que un ensayo basado en células fijas, detectando
siete veces más pruebas positivas.
MATERIALES Y MÉTODOS
ANÁLISIS ESTADÍSTICO

El análisis estadístico fue desarrollado utilizando SPSS (versión 23; IBM

Corp.).

Las variables demográficas fueron comparadas entre los pacientes

seropositivos y los seronegativos utilizando ejemplos independientes de
prueba T, la prueba Mann-Whitney U para las variables continuas y χ² y el test
exacto de Fisher para las variables categoriales.
RESULTADOS
PARTICIPANTES Y PREVALENCIA DE ANTICUERPOS
NMDA

Un total de 387 sujetos tuvieron una evaluación de referencia (baseline) y

sus muestras de sangre fueron analizadas. De estos, 15 fueron seropositivos y
372 seronegativos. Estos sujetos fueron incluidos en el análisis de información
demográfica, duración de psicosis no tratada y sintomatología inicial (tabla 1).
Un total de 92 pacientes fueron excluidos del seguimiento, 2 salieron
voluntariamente antes de recibir medicación con Amisulprida.
 Un total de 90 pacientes, iniciaron el tratamiento con Amisulprida, pero
fueron excluidos del estudio, de estos, 4 eran seropositivos para anticuerpos
NMDA. Las razones para las exclusiones fueron: violación del protocolo
(n=1), muerte (n=1), renuncia por aumento de peso y fatiga (n=1), y otros
(n=1).

Los sujetos seropositivos restantes no difirieron del grupo control

seronegativo en cuanto a edad, genero, IMC, estatus tabáquico o uso
recreacional de drogas.
RESULTADOS
ASOCIACIÓN CLÍNICA CON ESTATUS NMDA

En el baseline, los individuos que fueron positivos para anticuerpos

NMDA séricos, no difirieron respecto a aquellos que resultaron seronegativos
en relación a la severidad de los síntomas iniciales.
RESULTADOS
RESPUESTA A LA TERAPÉUTICA CON ANTIPSICÓTICOS

La reducción media en la puntuación total de la PANSS durante el

tratamiento período no fue mayor en sujetos que fueron seropositivos que en
los que fueron seronegativos (p = .098) (Figura 1C), ni fue el puntaje de la
Escala de Impresión Clínica Global a las 4 semanas diferente entre grupos (p
= .075).
 Las puntuaciones de mejora de la Escala de Impresión Clínica Global a las
4 semanas indicaron un mayor grado de mejoría clínica observada en relación
con el valor basal en pacientes seropositivos (2,64 ± 0,67) que en pacientes
seronegativos (3.34 ± 1.04; p = .044).
DISCUSIÓN

La primera hipótesis del estudio fue que los pacientes seropositivos con su
primer episodio de psicosis tendrían una duración relativamente corta de la
misma, basándose en que generalmente la presentación de la encefalitis por
anticuerpos NMDA es subaguda. Esta hipótesis fue apoyada en que: los
sujetos seropositivos tenían una duración significativamente más corta de
psicosis que los seronegativos al momento del baseline.
 La segunda hipótesis, fue que, los pacientes con encefalitis por anticuerpos
NMDA con un primer episodio de psicosis, responderían pobremente a la
utilización de antipsicóticos como medicación. Se demostró, que los pacientes
seropositivos mostraron una mejoría similar a los seronegativos pacientes
después de 4 semanas de tratamiento con Amisulprida, con un 82% de los
pacientes seropositivos alcanzando la remisión en este período corto de
tiempo.
 La buena respuesta fue evidente tanto en la evaluación del investigador y
en las evaluaciones realizado utilizando la Escala de Impresión Clínica
Global, en el que las puntuaciones medias de seropositivos los pacientes
indicaron que habían mejorado mucho, mientras que las puntuaciones medias
de los pacientes seronegativos indicaron un mínimo de mejoría en este grupo.
 Ambos conjuntos de valoraciones se realizaron antes de determinar el
estado de anticuerpos del paciente. Considerando que la Escala de Impresión
Clínica Global de mejora sugiere una respuesta más positiva a cualquier
antipsicóticos en pacientes seropositivos, el más detallado y objetivo PANSS
no pudo mostrar tales diferencias entre los grupos de los pacientes
seronegativos y seropositivos.
 Si bien no hubo diferencia en la frecuencia de efectos adversos entre los
grupos, esta falta de diferencia tal vez deba interpretarse con precaución
debido al número relativamente bajo de pacientes seropositivos y baja
frecuencia de eventos adversos.
 Es más probable que la psicosis asociada con anticuerpos NMDAR remita
espontáneamente (independientemente del tratamiento) que un trastorno
psicótico que no está asociado con autoanticuerpos NMDAR. El curso clínico
de un primer episodio de psicótico es heterogéneo, con algunos pacientes que
experimentaron sólo un episodio y otros con múltiples episodios o una recaída
con secuela de discapacidad y comorbididad.
 También es de gran interés explorar el curso longitudinal de estado
serológico del anticuerpo NMDAR en pacientes seropositivos (y de hecho
seronegativo) al inicio del estudio, con miras a evaluar si el estado serológico
cambia en asociación con respuesta sintomática al tratamiento, estado
funcional o recaída.
 Hay evidencia reciente de que el estado serológico de humanos y animales
fluctúa con el tiempo y que la producción de anticuerpos NMDAR puede
ocurrir como respuesta al estrés crónico. Además, la presencia de anticuerpos
IgG funcionales no mutados sugiere la posibilidad de que estos anticuerpos
puedan constituir parte del repertorio de anticuerpos naturales, potencialmente
sirviendo a una función adaptativa fisiológica.
 Una hipótesis podría ser que los anticuerpos NMDAR en pacientes con
psicosis son una inmunidad secundaria en respuesta a cualquier disfunción
NMDAR no autoinmune que es el principal impulsor de la enfermedad.

Este es el estudio más grande de anticuerpos NMDAR en primer episodio

psicótico. Sin embargo, la prevalencia y, por lo tanto, el tamaño de la muestra
de pacientes seropositivos es bajo.
Un estudio reciente que incluye pacientes enfermos agudos con primer
episodio psicótico, de los cuales muchos eran incapacitados (es decir, que
carecían de capacidad para dar su consentimiento en el momento de la
inscripción y muestreo de sangre), encontraron una tasa algo más alta de
seropositividad de anticuerpos NMDAR, junto con pruebas considerables de
que los anticuerpos fueron clínicamente relevantes en estos pacientes.
CONCLUSIÓN

Este estudio sugiere que en un paciente con psicosis con un resultado

positivo de anticuerpo NMDAR en suero no indica que el tratamiento con
medicación antipsicótica será ineficaz o asociado con aumento de efectos
adversos.
 Esto respalda las pautas recientes para la investigación y el tratamiento de
la sospecha de psicosis autoinmune que proponen que los pacientes que son
psicóticos y se identifican con anticuerpos NMDAR seropositivos debe
someterse a más electroencefalograma, resonancia magnética nuclear y
análisis de líquido cefalorraquídeo para aclarar la importancia clínica del
resultado positivo del anticuerpo.
 Solo en la presencia de anomalías confirmadas en estas modalidades se
consideró probable que la seropositividad del anticuerpo NMDAR sea
realmente indicativo de inflamación activa del SNC y que la inmunoterapia
podría estar indicada.
COMENTARIO
 Marcadores NR2B

Degeneración
Neuronal

Infiltrado de células T

Microgliosis
 ¿Qué pasa en la encefalitis anti NMDAR?
¿Por qué uno de sus síntomas de presentación puede ser la psicosis?

Síntomas psiquiátricos Convulsiones Alteraciones motoras Disfunción autonómica

Disfunción ventilatoria
 Conducta 68%

Psicosis 67%

T. Afectivos 47%

Catatonia 30%
 NO HAY EVIDENCIA QUE APOYE EL USO
PARTICULAR DE ANTIPSICÓTICOS EN ESTOS
TRASTORNOS
GRACIAS POR
SU ATENCIÓN