ENSAYO CLÍNICO

Ensayo de tratamiento con antibióticos para el

fenotipo PANDAS / PANS
March 13, 2018.

Propósito
El propósito de este estudio de investigación es saber si el antibiótico azitromicina, un
antibiótico aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos
(FDA, por sus siglas en inglés) para el tratamiento de infecciones, mejora la gravedad de
los síntomas en niños con síntomas compulsivos obsesivos de aparición repentina y grave
conocidos como PANS, Pediatric Acute Síndrome neuropsiquiátrico de inicio, y PANDAS,
trastorno neuropsiquiátrico autoinmune pediátrico asociado con estreptococos. Este estudio
busca comparar los efectos del placebo frente a la azitromicina en la gravedad de los
síntomas del trastorno obsesivo compulsivo (TOC), así como evaluar los factores de riesgo
inmunitario en niños con PANDAS / PANS. Las obsesiones son pensamientos repetitivos,
indeseables o preocupaciones que pueden ser desagradables, tontas o embarazosas. Las
compulsiones son acciones repetitivas o rituales que se realizan para aliviar la ansiedad o
las preocupaciones. Los médicos creen que estos síntomas pueden ser causados o
exacerbados por ciertas infecciones como Streptococcus pyogenes, Mycoplasma
pneumonia, Borrelia burgordfi, etc. Estas infecciones comúnmente causan estreptococos en
la garganta, neumonía y la enfermedad de Lyme, entre otras. Este estudio incluirá un
estudio aleatorizado de 4 semanas, doble ciego, controlado con placebo, de azitromicina
(fase doble ciega). Al final de esta prueba de 4 semanas, el niño será asignado a
azitromicina por 8 semanas (Fase de etiqueta abierta). Al final de estas 12 semanas, una
fase de observación naturalista evaluará las características de los síntomas del niño hasta 40
semanas.

Estado Terminado
Condición PANS
Fase Fase 2
Tipo de Intervencionista
estudio
Título oficial Ensayo de tratamiento con antibióticos para el fenotipo PANDAS
/ PANS
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Detalles adicionales del estudio (según lo proporcionado por el
Centro Clínico de los Institutos Nacionales de la Salud (CC))
Inscripción 47
Fecha de Mayo 2012
inicio
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Descripción detallada
La evidencia acumulada sugiere que un subconjunto de niños con trastorno obsesivo
compulsivo (TOC) tiene un curso de síntomas que se asocia temporalmente con infecciones
(estreptococo del grupo A, micoplasma, borrelia burgordfi, etc.). El propósito de esta
propuesta es probar las hipótesis de que:
1) este subconjunto de niños con TOC conocido como Síndrome neuropsiquiátrico
(PANS) de inicio agudo pediátrico y el subconjunto específico asociado con
Streptococcus, PANDAS (Desorden neuropsiquiátrico autoinmune pediátrico asociado
con estreptococo), experiencia el inicio de los síntomas y las exacerbaciones debidas a
las respuestas autoinmunes / inflamatorias a los desencadenantes infecciosos y,
2) el tratamiento con antibióticos reducirá la gravedad de los síntomas. Los investigadores
han informado una mejoría en los síntomas neuropsiquiátricos de los pacientes que se
presentan con PANDAS después del tratamiento con antibióticos (Murphy &
Pichichero, 2002; Snider, Lougee, Slattery et al., 2005). Las dificultades con el diseño
del estudio y el tamaño pequeño de la muestra de los primeros ensayos con antibióticos
limitan la influencia de sus hallazgos (Kurlan y Kaplan, 2004), aunque
anecdóticamente, muchas familias reportan a menudo mejoras dramáticas en los
síntomas del TOC después de la terapia con antibióticos. 
El estudio propuesto es un estudio doble ciego controlado con placebo de 4 semanas sobre
la eficacia de la azitromicina una vez al día en la gravedad de los síntomas del TOC en
niños de 4 a 14 años que presentan el fenotipo PANS. Se ofrecerá una fase de etiqueta
abierta de 8 semanas a todos los sujetos que completen el ensayo de 1 mes para evaluar la
eficacia y la tolerabilidad a largo plazo (12 semanas de antibióticos en total para los que
están activos, 8 semanas para los que recibieron placebo). Al final de la semana 8, el niño
puede hacer la transición a la mejor práctica de atención clínica (terapia cognitiva
conductual, ensayos de medicamentos adicionales, etc.) si no se remite por completo. Se
evaluará la frecuencia y el momento de cualquier recaída, pero no son las variables de
resultado primarias. 
Las evaluaciones consistirán en:
1) entrevistas de diagnóstico psiquiátrico semiestructuradas y escalas de calificación para
establecer diagnósticos psiquiátricos y monitorear la gravedad de los síntomas
psiquiátricos, en particular el comportamiento y los tics compulsivos obsesivos 
2) cuestionarios de padres e hijos para obtener información sobre infecciones y
correlaciones clínicas de los atributos de PANS
3) exámenes físicos y neurológicos 
4) estudios de laboratorio. 

Objetivo 1 : comparar, de forma controlada aleatoria, placebo versus antibiótico sobre los
cambios en la gravedad general de los síntomas para los síntomas obsesivo-compulsivos en
niños con fenotipo PANS. Se compararán los cambios en la línea de base y el estado clínico
al final del estudio para los brazos del estudio. El criterio de valoración principal será el
cambio en la escala compulsiva obsesiva obsesiva de Yale Brown (CY-BOCS) de los
niños. Las medidas secundarias de interés incluyen medidas de severidad y mejoría en la
Escala de Severidad / Mejora de Impresión Global Clínica, medidas de calidad de vida y
calificaciones semanales de estado de ánimo, ansiedad, Déficit de atención con
hiperactividad y síntomas de tic. 

Hipótesis: los niños que reciben antibióticos mostrarán una mejoría general
significativamente mayor en la gravedad en comparación con el placebo. Los niños que
cumplan con los criterios de PANDAS / PANS y tengan síntomas de TOC actuales de
menos de 6 meses de duración se inscribirán en un ensayo aleatorizado de azitromicina
doble ciego controlado con placebo durante 4 semanas. Los sujetos serán seguidos
semanalmente durante los 3 meses (4 semanas de prueba de tratamiento con antibióticos, 8
semanas de tratamiento de etiqueta abierta). Aunque los ensayos anteriores han tenido
resultados mixtos, estos estudios han reclutado principalmente a sujetos con una duración
más prolongada de la enfermedad y utilizaron dosis profilácticas tradicionales en contraste
con la dosis de tratamiento estándar de este estudio. Dado que las dosis de tratamiento
antibiótico disminuyen la carga antigénica, se puede especular que las dosis a nivel de
tratamiento, en lugar de las dosis profilácticas, pueden atenuar mejor las secuelas
neuropsiquiátricas. Las propiedades secundarias neuromoduladoras o inmunomoduladoras
a dosis más altas de antibióticos también pueden ser un posible modo de acción
terapéutica. También se evaluará el momento de la respuesta al tratamiento y los
moderadores y predictores de la respuesta. 

Objetivo 2: evaluar los factores de riesgo inmunológico en niños con PANDAS /

PANS. Los datos y las muestras biológicas (sangre, cultivos, etc.) de todos los sujetos con
consentimiento para el Objetivo 1 se ingresarán en una base de datos y un repositorio para
evaluar estos fenotipos clínicos. Los sujetos que no califican para la asignación al azar
(alergia a medicamentos o terapia actual con antibióticos a largo plazo) o rechazan la
asignación al azar (por ejemplo, los viajes requeridos para futuras visitas) podrán contribuir
al objetivo 2, es decir, la recopilación de la gravedad de los síntomas de referencia y la
evaluación del marcador inmunológico. 

Hipótesis: se plantea la hipótesis de que los niños con un inicio repentino de TOC y cuyo
curso posterior muestra fluctuaciones dramáticas tendrán evidencia de factores de riesgo
inmunitario que predisponen a esta presentación. Ciertas características de los sujetos,
como la edad, la duración de la enfermedad, las características de los episodios de
exacerbación, el tipo y el número de infecciones previas y los trastornos concomitantes
pueden influir en la respuesta al tratamiento. Se explorarán los marcadores inmunológicos
que pueden ayudar a determinar la patobiología y la respuesta al tratamiento, incluida la
matriz de detección de patógenos para identificar posibles desencadenantes
infecciosos. Conjunto de citoquinas para explorar procesos inflamatorios y ensayos de
anticuerpos específicos para evaluar mediadores potenciales. Para diferenciar a los niños
que pueden beneficiarse más de la profilaxis antibiótica de aquellos que no se benefician, se
explorarán estrategias analíticas para refinar un fenotipo sensible a los antibióticos. Razón
fundamental: en base a las observaciones de la investigación clínica y los pacientes clínicos
que fueron remitidos para PANDAS (60 pacientes por año), los pacientes han tenido una
mejoría cuando se usan dosis más altas de antibióticos, a menudo recaídas en dosis
profilácticas. Las mejores tasas de respuesta han sido los antibióticos diseñados para tratar
los co-patógenos beta-lactamasas como la azitromicina, las cefalosporinas o la
amoxicilina / ácido clavulánico. Las tasas de respuesta observadas suelen ser dentro de las
3 semanas, aunque algunos sujetos parecen tardar más en obtener respuesta. Estas
observaciones merecen un mayor estudio. La azitromicina se eligió debido a la mejor
tolerancia, el régimen de dosificación una vez al día, la cobertura contra otros microbios
implicados en PANS y el bajo riesgo de reacción alérgica o exclusión. 

Aleatorización: la farmacia de investigación proporcionará la medicación del estudio y

el placebo correspondiente. Algunos de los servicios proporcionados incluirán el
cegamiento del medicamento del estudio, el empaquetado y el etiquetado, y la
aleatorización. Los sujetos asignados al azar recibirán antibióticos o placebo en una
proporción de 1: 1. Tanto el investigador como el participante del estudio estarán
cegados a la asignación del tratamiento. La aleatorización no se revelará al investigador
ni a los participantes del estudio hasta que todos los participantes hayan completado el
estudio o en el caso de un evento adverso grave (SAE). 

Dosificación: Se administrará azitromicina o placebo cada 24 horas. El antibiótico se

transferirá a frascos idénticos al placebo y se administrará sin la etiqueta del
fabricante. Las etiquetas serán idénticas a los volúmenes de dosis correspondientes
para cada una. El sabor, el color y la textura se combinarán con la mejor habilidad. Se
les indicará a los participantes y padres que no discutan la medicación real con nadie en
el equipo del estudio, excepto la persona designada que administra la medicación. La
participación en el estudio es totalmente voluntaria. Si en algún momento un
participante desea interrumpir el uso de la medicación del estudio, pueden notificar al
coordinador del estudio y, si la familia está dispuesta, pueden elegir ingresar a la fase
naturalista o interrumpir el estudio. 

Fase de observación naturalista: después de que el sujeto complete la fase activa del
estudio (línea de base hasta el final de la semana 12 según lo determinado por la
elegibilidad del sujeto, la tolerancia a la medicación, etc.), la familia tendrá la opción
de optar o no a un naturalista. seguimiento mensual hasta final de la semana 52. La
familia recibirá una escala mensual de PANS y un cuestionario sobre el tratamiento
actual del niño. Dependiendo de la opción que más les convenga, pueden enviarse por
correo o completar en línea. 

Monitoreo de cumplimiento: La azitromicina, con dosis diarias, tiene tasas de

adherencia más altas que otros antibióticos con dosis más frecuentes. El padre del niño
será educado sobre la dosis óptima y el cumplimiento. Cada dosis unitaria se etiquetará
específicamente con el número de identificación de los participantes. El coordinador
clínico documentará cada lote de medicamento en el registro de dispensación. Cada
lote de medicamentos del estudio incluirá el suministro hasta la próxima visita
programada más una semana para cubrir cualquier dificultad para volver a estudiar en
el intervalo programado. Todos los medicamentos del estudio serán contabilizados a lo
largo del estudio por el investigador o la persona designada. 

Alternativas al final del tratamiento: las opciones de tratamiento estándar no están

disponibles durante las 8 semanas iniciales, después de lo cual las familias tendrán
múltiples opciones para la atención posterior al estudio, si es necesario. Hasta que se
desarrollen mejores pautas, Los niños en el subgrupo PANDAS / PANS también deben
tener la oportunidad de beneficiarse de los tratamientos basados en la evidencia que
pueden disminuir la gravedad de un futuro brote. De nuestro trabajo anterior (Storch,
Murphy, Geffken et al., 2006), creemos que los síntomas restantes del TOC se tratan
mejor con TCC a menos que el niño aún sea demasiado severo para participar en la
terapia. La TCC puede ayudar a los niños a remodelar las respuestas automáticas a las
obsesiones, enseñar habilidades que deberían ser útiles si los síntomas se repiten y
también ayudar a las familias con estrategias conductuales para disminuir el riesgo de
funcionamiento y adaptación interrumpidos. Los niños a menudo reportan sentirse
empoderados por las habilidades de afrontamiento, relajación y resiliencia aprendidas
en la terapia cognitiva conductual (TCC). Los antidepresivos aprobados para el TOC
son una opción a considerar para aquellos que parecen tener un curso crónico estable,
pero muchos jóvenes con una presentación de PANS están incapacitados por estos
síntomas repentinos y graves, y muchos padres se sienten demasiado desesperados
(Murphy, observaciones) para esperar el típico 10-12 semanas para que los SSRI
logren la máxima eficacia. Muchos de estos niños son muy sensibles a las dosis
iniciales habituales (Murphy, Storch y Strawser, 2006), pero se sienten bien cuando
comienzan a tomar una dosis baja (por ejemplo, sertralina a 6,25 mg) y aumentan
gradualmente según sea tolerado. Los pacientes con tics responden bien a una variedad
de agentes farmacológicos basados en la evidencia y tratamientos conductuales si es
necesario debido a la severidad y deterioro de los síntomas. Después del estudio, todos
los sujetos con remisión incompleta serán remitidos para TCC en las clínicas
ambulatorias o en la comunidad según la preferencia de los padres. El equipo de
investigación tiene una experiencia considerable en la aplicación de este enfoque para
el TOC pediátrico (Murphy et al., 2007) y colabora estrechamente con los proveedores
ambulatorios. 

Efectos adversos: se debe hacer todo lo posible para identificar antecedentes de efectos
adversos a los antibióticos antes de la fase de asignación al azar (criterio de
exclusión). En caso de Candidiasis, otro crecimiento excesivo oportunista o reacción
alérgica, se seguirán las recomendaciones del médico de atención primaria (PCP) del
niño. Como este evento adverso es poco probable, excepto durante el tratamiento con
antibióticos, El cegamiento se verá comprometido y el niño se considerará una caída
debido a un evento adverso. Se proporcionarán probióticos de etiqueta abierta a los
sujetos en ambos brazos del estudio en todas las fases que se tomarán diariamente. En
el caso de un SAE, el ciego debe romperse solo si conocer el estado del tratamiento es
importante para el curso del tratamiento. Si en cualquier momento el cegamiento se ve
comprometido, el sujeto saldrá de la parte del estudio de ensayo aleatorizado de control
(ECA). La fecha, la hora y la razón o la situación que rodea el desenfoque se deben
documentar de la manera más completa posible. Todas las SAE también deben
informarse a la junta de revisión institucional (IRB) tan pronto como sea
posible. Pruebas de laboratorio (CBC, panel metabólico, La toxicología de la orina y la
prueba de embarazo [para mujeres post-pubescentes] y un ECG se obtendrán al inicio
del estudio. Cada 2 semanas, se realizarán pruebas de la función hepática para controlar
los riesgos de toxicidad hepática, así como también un ECG para controlar los riesgos
cardíacos (aumento de QTc).
Elegibilidad
Edad mínima elegible para el 4 años
estudio:
Edad máxima elegible para estudio: 14 años
Géneros elegibles para estudio: Todos
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Criterios
Criterios de inclusión: - Edades 4 -14 años. - Presencia de TOC y al menos dos de los
siguientes: 1. Ansiedad, por ejemplo, ansiedad por separación de nuevo inicio 2. Anomalías
sensoriales (defensividad táctil / auditiva / visual o percepciones erróneas visuales) 3.
Regresión conductual (por ejemplo, impulsividad de inicio, hiperactividad, crisis) 4
Deterioro en el rendimiento escolar o en la escritura a mano 5. Labilidad emocional y / o
depresión 6. Síntomas urinarios (micción frecuente o enuresis) 7. Trastornos del sueño
Anorexia: episodio actual OCD de inicio reciente (menor o igual a 6 meses) asociado con la
infección. El inicio de los síntomas parece estar relacionado temporalmente con la
infección o la exposición. Los síntomas son de gravedad moderada con deterioro
significativo (CGI de moderado o peor) y CY BOCS de más o igual a 16. - La disposición
de los padres para acompañar a sus hijos en múltiples visitas de estudio y ser responsable
del cumplimiento de los medicamentos. Criterios de exclusión: - Historia de la fiebre
reumática que incluye la corea de Sydenham (soplo cardíaco, corea franca, EKG PR o
prolongación QTc, reflejos anormales (reflejo de Gordon-Hey)). - Diagnóstico de autismo
(moderado - severo), esquizofrenia, Retraso mental o enfermedad neurológica degenerativa
crónica. - Cualquier enfermedad para la que el tratamiento con antibióticos esté
contraindicado (p. Ej., Enfermedad hepática). - Antecedentes personales de reacción
adversa o alergia a la azitromicina. - Cambios en el tratamiento psicofarmacológico
reciente o planificado (4 semanas para la mayoría de los medicamentos u 8 semanas para
los ISRS). - Tratamiento profiláctico con antibióticos o antecedentes de falta de respuesta
neuropsiquiátrica a un ensayo antibiótico previo. - Actualmente participando en terapia
cognitiva conductual o terapia de reversión de hábitos para el TOC y / o tics. - Peso inferior
a 15 kilogramos. - Terapia simultánea con medicamentos que pueden aumentar los efectos
adversos (p. Ej., Pimozida, citalopram, antidepresivos tricíclicos, etc.). - Cualquier
enfermedad para la que el tratamiento con antibióticos esté contraindicado (p. Ej.,
Enfermedad hepática). - Antecedentes personales de reacción adversa o alergia a la
azitromicina. - Cambios en el tratamiento psicofarmacológico reciente o planificado (4
semanas para la mayoría de los medicamentos u 8 semanas para los ISRS). - Tratamiento
profiláctico con antibióticos o antecedentes de falta de respuesta neuropsiquiátrica a un
ensayo antibiótico previo. - Actualmente participando en terapia cognitiva conductual o
terapia de reversión de hábitos para el TOC y / o tics. - Peso inferior a 15 kilogramos. -
Terapia simultánea con medicamentos que pueden aumentar los efectos adversos (p. Ej.,
Pimozida, citalopram, antidepresivos tricíclicos, etc.). - Cualquier enfermedad para la que
el tratamiento con antibióticos esté contraindicado (p. Ej., Enfermedad hepática). -
Antecedentes personales de reacción adversa o alergia a la azitromicina. - Cambios en el
tratamiento psicofarmacológico reciente o planificado (4 semanas para la mayoría de los
medicamentos u 8 semanas para los ISRS). - Tratamiento profiláctico con antibióticos o
antecedentes de falta de respuesta neuropsiquiátrica a un ensayo antibiótico previo. -
Actualmente participando en terapia cognitiva conductual o terapia de reversión de hábitos
para el TOC y / o tics. - Peso inferior a 15 kilogramos. - Terapia simultánea con
medicamentos que pueden aumentar los efectos adversos (p. Ej., Pimozida, citalopram,
antidepresivos tricíclicos, etc.). Enfermedad del higado). - Antecedentes personales de
reacción adversa o alergia a la azitromicina. - Cambios en el tratamiento
psicofarmacológico reciente o planificado (4 semanas para la mayoría de los medicamentos
u 8 semanas para los ISRS). - Tratamiento profiláctico con antibióticos o antecedentes de
falta de respuesta neuropsiquiátrica a un ensayo antibiótico previo. - Actualmente
participando en terapia cognitiva conductual o terapia de reversión de hábitos para el TOC
y / o tics. - Peso inferior a 15 kilogramos. - Terapia simultánea con medicamentos que
pueden aumentar los efectos adversos (p. Ej., Pimozida, citalopram, antidepresivos
tricíclicos, etc.). Enfermedad del higado). - Antecedentes personales de reacción adversa o
alergia a la azitromicina. - Cambios en el tratamiento psicofarmacológico reciente o
planificado (4 semanas para la mayoría de los medicamentos u 8 semanas para los ISRS). -
Tratamiento profiláctico con antibióticos o antecedentes de falta de respuesta
neuropsiquiátrica a un ensayo antibiótico previo. - Actualmente participando en terapia
cognitiva conductual o terapia de reversión de hábitos para el TOC y / o tics. - Peso inferior
a 15 kilogramos. - Terapia simultánea con medicamentos que pueden aumentar los efectos
adversos (p. Ej., Pimozida, citalopram, antidepresivos tricíclicos, etc.). - Cambios en el
tratamiento psicofarmacológico reciente o planificado (4 semanas para la mayoría de los
medicamentos u 8 semanas para los ISRS). - Tratamiento profiláctico con antibióticos o
antecedentes de falta de respuesta neuropsiquiátrica a un ensayo antibiótico previo. -
Actualmente participando en terapia cognitiva conductual o terapia de reversión de hábitos
para el TOC y / o tics. - Peso inferior a 15 kilogramos. - Terapia simultánea con
medicamentos que pueden aumentar los efectos adversos (p. Ej., Pimozida, citalopram,
antidepresivos tricíclicos, etc.). - Cambios en el tratamiento psicofarmacológico reciente o
planificado (4 semanas para la mayoría de los medicamentos u 8 semanas para los ISRS). -
Tratamiento profiláctico con antibióticos o antecedentes de falta de respuesta
neuropsiquiátrica a un ensayo antibiótico previo. - Actualmente participando en terapia
cognitiva conductual o terapia de reversión de hábitos para el TOC y / o tics. - Peso inferior
a 15 kilogramos. - Terapia simultánea con medicamentos que pueden aumentar los efectos
adversos (p. Ej., Pimozida, citalopram, antidepresivos tricíclicos, etc.). - Actualmente
participando en terapia cognitiva conductual o terapia de reversión de hábitos para el TOC
y / o tics. - Peso inferior a 15 kilogramos. - Terapia simultánea con medicamentos que
pueden aumentar los efectos adversos (p. Ej., Pimozida, citalopram, antidepresivos
tricíclicos, etc.). - Actualmente participando en terapia cognitiva conductual o terapia de
reversión de hábitos para el TOC y / o tics. - Peso inferior a 15 kilogramos. - Terapia
simultánea con medicamentos que pueden aumentar los efectos adversos (p. Ej., Pimozida,
citalopram, antidepresivos tricíclicos, etc.).

Contactos y Ubicaciones
Consulte este estudio por su Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT01617083
Ubicaciones
Centro Rothman de Neuropsiquiatría

Instalaciones San Petersburgo, Florida, 33701, Estados Unidos

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Patrocinadores y Colaboradores
Universidad del sur de la Florida
Más información

Antibiotic Treatment Trial for the PANDAS/PANS

Phenotype
March 13, 2018.

Purpose
The purpose of this research study is to know if the antibiotic azithromycin, an antibiotic
approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for treating infections,
improves symptom severity in children with sudden and severe onset obsessive compulsive
symptoms known as PANS, Pediatric Acute Onset Neuropsychiatric Syndrome, and
PANDAS, Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with
Streptococcus. This study seeks to compare the effects of placebo vs. azithromycin on
Obsessive Compulsive Disorder (OCD) symptom severity as well as to assess immune risk
factors in children with PANDAS/PANS. Obsessions are repetitive, unwanted thoughts or
worries that may be unpleasant, silly, or embarrassing. Compulsions are repetitive or
ritualistic actions that are performed to ease anxiety or worries. Doctors think these
symptoms may be caused or exacerbated by certain infections such as Streptococcus
pyogenes, Mycoplasma pneumonia, Borrelia burgordfi, etc. These infections commonly
cause strep throat, walking pneumonia, and Lyme Disease, among others. This study will
involve a 4 week double-blind, placebo-controlled randomized trial of azithromycin
(Double Blind Phase). At the end of this 4 week trial, the child will be assigned to
azithromycin for 8 weeks (Open Label Phase). At the end of these 12 weeks, a Naturalistic
Observation phase will assess the child's symptom characteristics for up to 40 weeks. The
study hypothesizes that children receiving antibiotic will show significantly greater overall
improvement in severity compared with placebo, and that children with sudden onset of
OCD and whose subsequent course shows dramatic fluctuations will have evidence of
immune risk factors that predisposes to this presentation.

Status Completed
Condition PANS
Phase Phase 2
Study Type Interventional
Official Antibiotic Treatment Trial for the PANDAS/PANS Phenotype
Title
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Further study details (as provided by National Institutes of Health
Clinical Center (CC))
Enrollment 47
Start Date May
2012
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Detailed Description
Accumulating evidence suggests that a subset of children with obsessive compulsive
disorder (OCD) have a symptom course that is temporally associated with infections (group
A Streptococcus, Mycoplasma, Borrelia burgordfi, etc.). The intent of this proposal is to
test the hypotheses that: 1) this subset of children with OCD known as Pediatric Acute
Onset Neuropsychiatric Syndrome (PANS) and the specific subset associated with
Streptococcus, PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated
with Streptococcus), experience symptom onset and exacerbations due to
autoimmune/inflammatory responses to infectious triggers and, 2) antibiotic treatment will
reduce symptom severity. Investigators have reported improvement in neuropsychiatric
symptoms of patients presenting with PANDAS following antibiotic treatment (Murphy &
Pichichero, 2002; Snider, Lougee, Slattery et al., 2005). Difficulties with study design and
small sample size of early antibiotic trials limit the influence of their findings (Kurlan &
Kaplan, 2004) although anecdotally, many families report often dramatic improvements in
OCD symptoms after antibiotic therapy. The proposed study is a 4 week double-blind
placebo-controlled study of the efficacy of azithromycin once daily on OCD symptom
severity in children ages 4-14 years presenting with the PANS phenotype. An 8 week open
label phase will be offered to all subjects completing the 1-month trial to assess longer term
efficacy and tolerability (12 weeks total antibiotics for those on active, 8 weeks for those on
placebo). At the end of week 8, the child can transition to best clinical care practice
(cognitive behavioral therapy, additional medication trials, etc) if not fully remitted. The
rate and timing of any relapse will be assessed but are not the primary outcome variables.
Evaluations will consist of: 1) semi-structured psychiatric diagnostic interviews and rating
scales to establish psychiatric diagnoses and monitor severity of psychiatric symptoms,
particularly obsessive compulsive behavior and tics; 2) parent and child-report
questionnaires to elicit information regarding infections and clinical correlates of PANS
attributes; 3) physical and neurological examinations; and 4) laboratory studies.

Aim 1: To compare, in randomized controlled fashion, placebo vs. antibiotic on changes in

overall symptom severity for obsessive-compulsive symptoms among children with PANS
phenotype. Changes from baseline and clinical status at end of study will be compared for
the study arms. Primary endpoint will be change on the Children's Yale Brown Obsessive
Compulsive scale (CY-BOCS). Secondary measures of interest include severity and
improvement measures on the Clinical Global Impression Severity/Improvement scale,
quality of life measures, and weekly ratings of mood, anxiety, attention deficit
hyperactivity and tic symptoms. Hypothesis: Children receiving antibiotic will show
significantly greater overall improvement in severity compared with placebo. Children that
meet PANDAS/PANS criteria and have current OCD symptoms of less than 6 months
duration will be enrolled in a double-blind placebo-controlled randomized trial of
azithromycin for 4 weeks. Subjects will be followed weekly during the 3 months (4-week
antibiotic treatment trial, 8 weeks open label treatment). Although earlier trials have had
mixed results, these studies have primarily enrolled subjects with longer illness durations
and used traditional prophylactic doses in contrast to the standard treatment dose of this
study. Since treatment doses of antibiotic decrease antigenic load, one can speculate that
treatment level doses, rather than prophylactic doses, may best attenuate neuropsychiatric
sequelae. Secondary neuromodulating or immune modulating properties at higher dose of
antibiotics may also be a possible mode of therapeutic action. The timing of treatment
response and moderators and predictors of response will also be assessed.

Aim 2: To assess immune risk factors in children with PANDAS/PANS. The data and
biological specimens (blood, cultures, etc) for all subjects consented for Aim 1 will, be
entered into a database and repository to assess further these clinical phenotypes. Subjects
that do not qualify for randomization (medication allergy or current long term antibiotic
therapy) or decline randomization (e.g. travel required for future visits) will be permitted to
contribute to Aim 2, i.e. collection of baseline symptom severity and immune marker
assessment. Hypothesis: It is hypothesized that children with sudden onset of OCD and
whose subsequent course shows dramatic fluctuations will have evidence of immune risk
factors that predisposes to this presentation. Certain subject characteristics such as age,
duration of illness, characteristics of exacerbation episodes, type and number of prior
infections, and co-occurring disorders may influence treatment response. Immunologic
markers that may help with determining pathobiology and treatment response will be
explored including pathogen detection array to identify potential infectious triggers,
cytokine array to explore inflammatory processes and specific antibody assay to assess
potential mediators. In order to differentiate those children that may most benefit from
antibiotic prophylaxis from those that do not benefit, analytic strategies to refine an
antibiotic-responsive phenotype will be explored. Rationale: Based on the PI's observations
from research and clinical patients being referred for PANDAS (60 patients per year),
patients have had most improvement when higher doses of antibiotics are used, often
relapsing on prophylactic doses. The best response rates have been antibiotics designed to
treat beta lactamase co-pathogens such as azithromycin, cephalosporins or
amoxicillin/clavulanic acid. Observed response rates are typically within 3 weeks although
some subjects appear to take longer to gain response. These observations deserve further
study. Azithromycin was chosen due to improved tolerance, once daily dosing regimen,
coverage against other microbes implicated in PANS and low risk for allergic reaction or
exclusion. Randomization: Study medication and matching placebo will be provided by the
research pharmacy. Some of the services provided will include blinding of study drug,
packaging and labeling, and randomization. Subjects who are randomized will receive
either antibiotic or placebo in a 1:1 ratio. Both investigator and study participant will be
blinded to the treatment assignment. Randomization will not be revealed to the investigator
or the study participants until all participants have completed the study or in the event of
serious adverse event (SAE). Dosing: Azithromycin or placebo every 24 hours will be
dispensed. Antibiotic will be transferred to identical bottles as placebo and dispensed
,Ñ.without the manufacturer label. Labels will be identical with matching dose volumes for
each. Flavor, color and texture will be matched to best of ability. Participants and parents
will be instructed to not discuss the actual medication with anyone in the study team except
the designated person dispensing the medication. Study participation is entirely voluntary.
If at any time a participant wishes to discontinue the use of study medication, they can
notify the study coordinator and if the family is willing, they can choose to enter the
naturalistic phase or discontinue the study. Naturalistic Observation Phase: After the
subject's completion of the active phase of the study (baseline to end of week 12 as
determined by subject eligibility, medication tolerance, etc), the family will be given the
choice to opt in or opt out of a naturalistic follow up on a monthly basis until end of week
52. The family will be provided a monthly PANS scale and questionnaire regarding the
child's current treatment. Depending on which option works best for them, they can return
by the forms by mail or complete online. Compliance Monitoring: Azithromycin, with daily
dosing, has higher rates of adherence than other antibiotics with more frequent dosing. The
parent of the child will be educated about optimal dosing and compliance. Each unit dose
will be labeled specifically with the participants identification number. The clinical
coordinator will document each batch of medication on the dispensing log. Each batch of
study medication will include supply until next scheduled visit plus one week to cover any
difficulty returning to study in the scheduled interval. All study medication will be
accounted for throughout the study by the investigator or the designee. End of Treatment
Alternatives: Standard of care treatment options are unavailable for the initial 8 weeks, after
which point families will have multiple options for post-study care if needed. Until better
guidelines are developed, children in the PANDAS/PANS subgroup should also be given
the chance to benefit from evidence based treatments that may lessen the severity of a
future flare up. From our previous work (Storch, Murphy, Geffken et al., 2006), we believe
that remaining OCD symptoms are best treated with CBT unless the child is still too severe
to engage in therapy. CBT can help children remodel automatic responses to obsessions,
teach skills that should prove helpful if symptoms do recur and also help families with
behavioral strategies to lessen the risk of disrupted functioning and accommodation.
Children often report feeling empowered from coping, relaxation, and resiliency skills
learned in cognitive behavioral therapy (CBT). Antidepressants approved for OCD are an
option to consider for those that appear to have a chronic stable course but many youth with
a PANS presentation are incapacitated by these sudden and severe symptoms, with many
parents feeling too desperate (Murphy, observations) to wait the typical 10-12 weeks for
SSRIs to achieve full efficacy. Many of these children are highly sensitive to usual starting
doses (Murphy, Storch, & Strawser, 2006) but do well when started on a low dose (e.g.
sertraline at 6.25mg) and gradually increased as tolerated. Patients with tics respond well to
a variety of evidence based pharmacologic agents and behavioral treatments if needed due
to symptom severity and impairment. Following the study all subjects with incomplete
remission will be referred for CBT in the outpatient clinics or the community based on
parent preference. The investigative team has considerable experience in the application of
this approach for pediatric OCD (Murphy et al., 2007) and collaborates closely with
outpatient providers. Adverse effects: Every effort should be made to identify prior history
of adverse effects to antibiotics prior to the randomization phase (exclusion criterion). In
the event of Candidiasis, other opportunistic overgrowth or allergic reaction, the
recommendations by the primary care physician (PCP) of the child will be followed. As
this adverse event is unlikely except during treatment with antibiotics, blinding will be
compromised and the child will be considered a drop due to adverse event. Open label
probiotics will be provided to subjects in both study arms in all phases to be taken daily. In
the event of an SAE, the blind should be broken only if knowing the treatment status is of
significance to the course of treatment. If at any time the blinding becomes otherwise
compromised, the subject will exit the randomized control trial (RCT) portion of the study.
The date, time, and reason or situation surrounding unblinding must be documented as
completely as possible. All SAEs should also be reported to the institutional review board
(IRB) as soon as possible. Laboratory tests (CBC, metabolic panel, urine toxicology and
pregnancy test [for post-pubescent females]) and an EKG will be obtained at baseline.
Every 2 weeks, liver function testing will be done to monitor for hepatic toxicity risks as
well as an EKG to monitor for cardiac risks (increased QTc).
Eligibility
Minimum Age Eligible for Study: 4 Years
Maximum Age Eligible for 14 Years
Study:
Genders Eligible for Study: All
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Criteria
Inclusion Criteria: - Ages 4 -14 years. - Presence of OCD and at least two of the following:
1. Anxieties e.g. new onset separation anxiety 2. Sensory abnormalities
(tactile/auditory/visual defensiveness or visual misperceptions) 3. Behavioral Regression
(e.g. new onset impulsivity, hyperactivity, meltdowns) 4. Deterioration in school
performance or in handwriting 5. Emotional lability and/or depression 6. Urinary symptoms
(frequent urination or enuresis) 7. Sleep disturbances Anorexia - Current episode OCD of
recent onset (less or equal to 6 months) associated with infection - Symptom onset appears
temporally related to infection or exposure - Symptoms are of moderate severity with
significant impairment (CGI of moderate or worse) and CY-BOCS of more or equal to 16. -
Parental willingness to accompany their child for multiple study visits and be responsible
for medication compliance. Exclusion Criteria: - History of Rheumatic Fever including
Sydenham's Chorea (heart murmur, frank chorea, EKG PR or QTc prolongation, abnormal
reflexes (Gordon-Hey reflex)). - Diagnosis of autism (moderate - severe), schizophrenia,
mental retardation or chronic degenerative neurological disease. - Any illness for which
antibiotic treatment may be contraindicated (e.g. Liver disease). - Personal history of
adverse reaction or allergy to azithromycin. - Recent or planned psychopharmacologic (4
weeks for most medications or 8 weeks for SSRIs) treatment changes. - Antibiotic
prophylaxis therapy or history of neuropsychiatric non-response to prior antibiotic trial. -
Currently participating in cognitive behavioral therapy or habit reversal therapy for OCD
and/or tics. - Weight less than 15 kilograms - Concurrent therapy with medications that
may increase adverse effects (eg. pimozide, citalopram, tricyclic antidepressants, etc).
Contacts and Locations
Please refer to this study by its ClinicalTrials.gov identifier: NCT01617083
Locations
Rothman Center for Neuropsychiatry

Facility Saint Petersburg, Florida, 33701, United States

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Sponsors and Collaborators
University of South Florida