DESARROLLO DE

MEDICAMENTOS
ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN
FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN DE PRODUCTOS

18/NOV/2020
DESARROLLO DE MEDICAMENTOS
 ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN

• ¿QUÉ SON? ¿PARA QUÉ SIRVEN?

Son estudios que se realizan ANTES DE USAR EL PRINCIPIO ACTIVO FARMACÉUTICO (API), dentro de la
formulación de un Producto Farmacéutico, con el propósito de generar un producto farmacéutico con
características de:
• Compatibilidad fármaco(s) y excipiente(s)
• Apropiada relación fármaco(s) y excipiente(s)
• Cumplir y superar las especificaciones farmacopeicas
• Formular un Medicamento Genérico Intercambiable
• Formular un Medicamento Bioequivalente
• Formular un Medicamento que sea capaz de ser estable durante al menos 5 años
• Formular un producto que genere las mínimas reacciones adversas provocadas por la formulación.
ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN

¿Qué implican los estudios de Preformulación?

Objetivo de los estudios de Preformulación: desarrollar una ff elegante (estable, efectiva y segura)
estableciendo su perfil cinético su compatibilidad con otros ingredientes y estableciendo los parámetros fq
del API:
1) Caracterización física y química del API(s)
2) Selección de los excipientes
3) Estudios de compatibilidad fármaco(s)-excipiente(s)
PROTOCOLIZAR
4) Estudios de estabilidad fármaco(s)-excipiente(s)
5) Estudios de compatibilidad de API(s) con los materiales de envase primario.
COMPATIBILIDAD FÁRMACO-EXCIPIENTE:
COMPATIBILIDAD FÁRMACO-EXCIPIENTE:
ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN

• Análisis de Solubilidad:

• Caracterización del API: 1) Constante de ionización - PKa

1) Cristalinidad & Polimorfismo 2) Perfil de solubilidad - pH

2) Higroscopicidad 3) Efecto del ión común - Ksp

3) Caracterización de la partícula fina 4) Solubilización

4) Propiedades de flujo del polvo 5) Disolución

6) Coeficiente de partición

TAREA: Leer y comentar (1 página) el artículo del siguiente link:

https://fisherpub.sjfc.edu/cgi/viewcontent.cgi?article=1213&context=pharmacy_facpub
DIFRACTOMETRÍA DE RAYOS X:
ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN
• Cristalinidad & Polimorfismo:
• Análisis de Estabilidad:
1) Hábito cristalino  Descripción de la apariencia externa del
1) Estabilidad en solución
cristal)
2) Perfil de pH
2) Estructura interna del cristal  arreglo molecular dentro
3) Estabilidad en estado sólido del sólido.
4) Estabilidad a granel 1) Tabular: moderate expansion of two parallel faces

5) Estabilidad en formulación para 2) Platy: plates

toxicología 3) Prismatic: columns
4) Acicular: needle like
5) Bladed: flat acicular

Ref: https://www.researchgate.net/profile/Kailash_Vilegave/publication/286453649_Preformulation_Studies_of_Pharmaceutical_New_Drug_Molecule_Products_An_Overview/links/
566aa22a08aea0892c4a479b/Preformulation-Studies-of-Pharmaceutical-New-Drug-Molecule-Products-An-Overview.pdf
 TRANSFORMACIONES EN ESTADO SÓLIDO:

Link:
https://symbiosisonlinepublishing.c
om/pharmacy-
pharmaceuticalsciences/pharmacy-
pharmaceuticalsciences11.php
ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN
Polimorfos (Fármacos y sus formas polimórficas):
1) Esteroides, como la Progesterona, tiene 5 polimorfos.
2) Barbituratos como la barbitona tiene 2, y la pentobarbitona tiene 3.
3) La Sulfabenzamida tiene 4 polimorfos y 3 solvatos.
4) Cafeína tiene 2 polimorfos.
5) Clorpropamida tiene 3 polimorfos.
6) Clenbuterol tiene 2 polimorfos.
7) Dipiridamol tiene 2 polimorfos.
8) Mebendazol tiene 4 polimorfos
9) Nadoxidina tiene 4 polimorfos.
10) Sulfabenzamida tiene 2 polimorfos
11) Sorbitol tiene 5 polimorfos
ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN

• Efecto de los polimorfos:

• Dependiendo de su estabilidad química y de los cambios en la solubilidad debido al polimorfismo,
puede impactar sobre la biodisponibilidad. Esto se debe a:
a) Polimorfos Estables  Una de las diversas formas polimórficas puede ser más estable que las otras,
por lo que tiene el más bajo estado energético, tiene la menor solubilidad acuosa.
b) Polimorfos Metaestables Representan los estados energéticos más altos, alta solubilidad acuosa,
muestran la mejor biodisponibilidad.
ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN

• PROPIEDADES DE LOS CRISTALES:

A) Características del Cristal y la Biodisponibilidad Se prefiere siempre al polimorfo o la forma cristalina más
soluble.
B) Características del cristal y la estabilidad química  la forma física del fármaco influye en la velocidad de
degradación.
C) Características del cristal y el comportamiento de tableteo  La morfología, la fuerza tensil y la densidad del
polvo influye en el flujo del polvo.
D) Características del cristal y la estabilidad física 
 ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN
TÉCNICAS PARA EL ESTUDIO DE LAS PROPIEDADES DEL
CRISTAL

1. Microscopía 6. Difracción de Rayos X del polvo

2. Microscopía en estado caliente. 7. Espectroscopía IR

3. Análisis Térmico Diferencial (DTA) 8. Dilatometría (Medida altamente precisa de

4. Calorimetría Diferencial de Barrido
(DSC)
5. Difracción de Rayos X del cristal
Cambios dimensionales en sólidos).
9. Análisis Termo-Gravimétrico (TGA)
10. Otros métodos: RMP, RMN,
Microscopía Electrónica de Barrido.

Tarea: Resumen (1 página) y comentarios del Artículo del link:

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.cgd.9b01138
¿POR QUÉ ES IMPORTANTE ESTUDIAR LOS
POLIMORFOS?

1) Degradación Física de Productos Farmacéuticos:

 Pérdida de constituyentes volátiles (mentol, alcanfor, etc)
 Pérdida de agua (Bórax, cafeína)
 Absorción de agua (Cápsulas de gelatina, Cloruro de
calcio)
 Cambios de color (Aspirina-Rosa)
EL MEDICAMENTO DEBERÁ SER ESTABLE
QUÍMICAMENTE, FÍSICAMENTE, TOXICOLÓGICAMENTE
Y TERAPÉUTICAMENTE

• La degradación del fármaco puede ocurrir por:

• Temperatura
• Hidrólisis
• Oxidación
• Fotólisis
• Presencia de iones metálicos
• Higroscopicidad
• Solvólisis
CARACTERÍSTICAS DE LOS EXCIPIENTES
FARMACÉUTICOS (USADOS EN TABLETAS):
Tipo de excipiente Definición
Adsorbente Agente capaz de tomar las
moléculas de otro sobre su
superficie por medios químicos
(quimiosorbción) o físicos.
Antioxidante Agente que inhibe la oxidación y
es usado para prevenir
deterioración de preparaciones
por procesos oxidativos
Colorante Usado para impartir color a la
tableta
Ejemplos
Celulosa pulverizada, carbón
activado.
Ác. Ascórbico, palmitato de
ascorbilo, BHA, BHT, ác. Fosforoso,
monotiogliocerol, propilgalato,
ascorbato de sodio, bisulfito de
sodio, formaldehido sódico,
sulfoxilato, metabisulfito de sodio.
FD&C rojo No. 3, No. 20, FD&C
amarillo No. 6, FD&C azul No. 2,
D&C verde No. 5, D&C naranja
No. 5, D&C rojo No. 8, caramelo,
óxido férrico, rojo
CARACTERÍSTICAS DE LOS EXCIPIENTES
FARMACÉUTICOS (USADOS EN TABLETAS):
Tipo de excipiente Definición Ejemplos
Encapsulante Usado para formar la cápsula para Gelatina, acetato ftalato de
propósito de guardar la sustancia celulosa.
activa o formulación de fármaco
para facilidad de administración.
Plastificante Usado como componente de Ftalato de dietilo, glicerina.
soluciones de película de
recubrimiento para mejorar la
aspersión de recubrimiento de
tabletas, cuentas y gránulos.
Tensoactivo Sustancia que se adsorbe sobre Cloruro de Benzalconio, nonoxilo
las superficies o interfaces para 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80,
reducir la tensión superficial o lauril sulfato de sodio,
interfacial; puede usarse como monopalmitato de sorbitán.
agente humectante, detergente o
emulsificante.
CARACTERÍSTICAS DE LOS EXCIPIENTES
FARMACÉUTICOS (USADOS EN TABLETAS):
Tipo de excipiente Definición
Antiadherente de tabletas Agente que previene el pegado de
los ingredientes de la formulación
a los punzones y matrices durante
la producción de tabletas.
Aglutinante de tabletas Sustancia usada para causar
adhesión de partículas de polvo
en granulaciones de tabletas.
Diluente de tabletas Sustancia inerte usada como
diluente para crear la densidad
deseada, las propiedades de flujo, microcristalina, celulosa
y las características de
compresión en preparación de
tabletas.
Ejemplos
Estearato de magnesio, Talco.
Acacia, ác algínico, CMC sódica,
azúcar compresible, gelatina
etilcelulosa, glucosa líquida,
metilcelulosa, polividona, almidón
pregelatinizado.
Fosfato dibásico de calcio, kaolin,
lactosa, manitol, celulosa
pulverizada, carbonato de calcio
precipitado, sorbitol, almidón.
CARACTERÍSTICAS DE LOS EXCIPIENTES
FARMACÉUTICOS (USADOS EN TABLETAS):
Tipo de excipiente
Azúcar para tableta y excipiente
para recubrimiento por película
Excipiente para compresión
directa de tabletas
Desintegrante de tabletas
Definición
Usado para recubrir una tableta
formada para propósito de
protegerla contra la
descomposición del fármaco por
el oxígeno o la humedad
atmosférica, para proporcionar el
patrón de liberación deseado,
para enmascarar sabor u olor del
API, o para propósitos estéticos.
Usado en formulaciones de
tabletas para compresión directa.
Usado en formas de dosificación
sólida para promover la ruptura
de la masa sólida en pequeñas
partículas que se disuelven o
dispersan más rápidamente.
Ejemplos
Azúcar: glucosa líquida, azúcar en
película, hidroxietilcelulosa,
HPMC, Metilcelulosa, etilcelulosa.
Entérico: acetato ftalato de
celulosa, shellac (35% en alcohol).
Fosfato de calcio dibásico.
Ác algiínico, CMC Ca, Celulosa
microcristalina, polacrilina
potásica, alginato de sodio,
almidón glicolato de sodio,
almidón.
CARACTERÍSTICAS DE LOS EXCIPIENTES
FARMACÉUTICOS (USADOS EN TABLETAS):
Tipo de excipiente Definición Ejemplos
Deslizante de tabletas Agente usado en formulaciones Sílica coloidal, almidón de maíz
de tabletas y cápsulas para talco.
mejorar las propiedades de flujo
de la mezcla de polvos.
Lubricante de tabletas Sustancia usada en formulaciones Estearato de calcio, estearato de
de tabletas para reducir la fricción magnesio, aceite mineral, ácido
durante la compresión de esteárico, estearato de zinc.
tabletas.
Opacante de tabletas Usado para rendir un Dióxido de titanio
recubrimiento opaco de tabletas;
puede usarse solo o en
combinación con colorante.
Agente pulidor de tabletas Usado para impartir un brillo Cera de carnauba, cera blanca.
atractivo a las tabletas recubiertas
DILUENTES COMÚNMENTE USADOS EN
TABLETAS:
DILUENTE COMENTARIOS
Lactosa Disponible como anhidra o monohidrato; material anhidro usado para
compresión directa debido a su superior compresibilidad.
Celulosa Originalmente excipiente para compresión directa, ahora frecuentemente
microcristalina incluido en granulaciones debido a su excelente compresibilidad.
Dextrosa, Glucosa Diluente para compresión directa, frecuentemente usado en tabletas masticables
Sacarosa Fue ampliamente usado como edulcorante/diluente en tabletas efervescentes y
en tabletas masticables; menos popular ahora debido a la cariogenicidad.
Almidón y sus Material versátil que puede ser usado como diluente, aglutinante, y
derivados desintegrante.
Carbonato de calcio Material quebradizo
Fosfato de dicalcio Excelentes propiedades de flujo; material quebradizo
Carbonato de Diluente para compresión directa
magnesio
AGENTES AGLUTINANTES COMÚNMENTE
USADOS EN TABLETAS:
Tipo de PROPORCIÓN COMENTARIOS
GRANULANTE COMÚN (%)
Almidón 5-25 Una vez fue el aglutinante más comúnmente usado; el almidón
tiene que ser preparado como pasta, lo cual consume tiempo.
Polividona (PVP) 2-8 Disponible en un rango de pesos moleculares/viscosidades; soluble
en agua y en etanol.
Hidroxipropilmetilc 2-8 Los grados de menor viscosidad son ampliamente usados.
elulosa (HPMC)
Metilcelulosa 1-5 ------
Almidón 0.1-0-5 Soluble en agua fría es más fácil de preparar que el almidón.
pregelatinizado
Acacia 1-5 Requiere preparación como pasta antes de usar; puede causar
prolongada desintegración si se usa muy concentrada.
AGENTES DESINTEGRANTES
COMÚNMENTE USADOS EN TABLETAS:
Tipo de GRANULANTE PROPORCIÓ COMENTARIOS
N COMÚN
(%)
Almidón 5-10 Probablemente funciona por absorción; hinchazón mínima a T°
corporal.
Celulosa microcristalina Acción fuertemente absorbente; pierde acción desintegrante cuando
es altamente comprimida.
Probably works by wicking; swelling minimal at body
Resina de intercambio temperature Tendencias fuertemente absorbentes con algo de acción de
iónico insolubles hinchazón.
Almidón glicolato 2-8 Polvo de libre flujo que se hincha rápidamente en contacto con agua.
sódico
Croscarmelosa sódica 1-5 Hincha en contacto con el agua.
Gumas – agar, guar, <5 Hincha en contacto con agua; forma geles viscosos que pueden
xantana retardar la disolución, podría usarse en concentración limitada.
Ác algínico, alginato de 4-6 Hincha como las gomas, pero forma geles menos viscosos.
sodio
Crospovidona 1-5 Actividad altamente absorbente.
AGENTES LUBRICANTES COMÚNMENTE
USADOS EN TABLETAS:
Tipo de LUBRICANTE PROPORCIÓN COMENTARIOS
COMÚN (%)
Deslizantes
Talco 1-5 Polvo fino, cristalino; ampliamente usado como lubricante y
diluente.
Dióxido de silicio 0.1-0.5 Tiene pequeño tamaño de partícula y gran área superficial por
fumada: Aerosil, Cab- buena fluidez; usado como adsorbetne, antiempaquetado, agente
O-Sil, Syloid Probably works bydesintegrante
wicking; swelling minimal at body
y deslizante.
temperature
Almidón 1-10 Principalmente usado como aglutinante, desintegrante, y diluente
pero también usado como deslizante.
Lauril sulfato de sodio 0.2-2 Tensoactivo aniónico, lubricante y agente humectante.
Estearato de magnesio 0.2-2 Hidrofóbico, props variables entre proveedores.
Silicato de calcio 0.5-4 Hidrofóbico.
Fumarato estearil de 0.5-2 Menos hidrofóbico que los estearatos metálicos, parcialmente
sodio soluble.
PEG 4000 y 6000 2-20 Solubles, actividad lubricante más pobre que los ésteres de ác
grasos
Lauril sulfato de sodio 1-3 Soluble, también actúa como agente humectante.
AGENTES LUBRICANTES COMÚNMENTE
USADOS EN TABLETAS:
Tipo de LUBRICANTE PROPORCIÓN COMENTARIOS
COMÚN (%)
Lubricantes de enlace:
Estearato de magnesio 0.2-2 Hidrofóbico, props variables entre proveedores.
Silicato de calcio 0.5-4 Hidrofóbico.
Fumarato estearil de 0.5-2 Menos hidrofóbico que los estearatos metálicos, parcialmente
sodio soluble.
PEG 4000 y 6000 2-20 Solubles, actividad lubricante más pobre que los ésteres de ác
grasos
Lauril sulfato de sodio 1-3 Soluble, también actúa como agente humectante.
Lauril sulfato de 1-3 Actúa como agente humectante.
magnesio
Benzoato de sodio 2-5 Soluble
AGENTES LUBRICANTES COMÚNMENTE
USADOS EN TABLETAS:
Tipo de LUBRICANTE PROPORCIÓN COMENTARIOS
COMÚN (%)
Lubricantes Fluidos:
Aceite mineral ligero 1-3 Hidrofóbico, puede ser aplicado a otras formulaciones o al
herramental.
Aceite vegetal 1-5 Hidrofóbico, usado a mayores concentraciones como agentes de
hidrogenado liberación controlada.
Ácido esteárico 0.25-2 Hidrofóbico
Gliceril behenato 0.5-4 Hidrofóbico, también usado como agente para liberación
controlada.
 AGENTES POLÍMEROS COMÚNMENTE
USADOS PARA EL RECUBRIMIENTO DE
TipoNÚCLEOS
de Polímero DECOMENTARIOS
TABLETAS:
Metilcelulosa (MC) Soluble en agua fría, fluidos GI, y un intervalo de disolventes orgánicos.

Etilcelulosa (EC)
Hidroxietilcelulosa (HEC)
Metilhidroxietilcelulosa (MHEC) Soluble en agua y en fluidos GI; tiene propiedades formadoras de película similares a la
Hidroxipropilcelulosa (HPC)
Hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMC)
Carboximetilcelulosa sódica
(NaCMC)
Soluble en disolventes orgánicos, insoluble en agua y en fluidos GI; usado solo en
formulaciones de liberación modificada y en combinación con celulosa soluble en agua
para las formulaciones de liberación inmediata.
Soluble en agua y en fluidos GI.
HPMC pero es menos soluble en disolventes orgánicos, lo cual limita su popularidad
cuando el disolvente orgánico fue la norma.
Soluble en agua fría, fluidos GI y disolventes polares; llega a hacerse pasta cuando se
seca, así que es inapropiada para uso solo, frecuentemente usada en combinación con
otros polímeros para optimizar la adhesión de recubrimiento.
Soluble en agua fría, fluídos GI, alcoholes, y en hidrocarburos halogenados; excelente
formador de película y el polímero más ampliamente usado; puede ser usado con
lactosa para mejorar su adhesividad.
Soluble en agua y disolventes polares.
 AGENTES POLÍMEROS DE RECUBRIMIENTO
ENTÉRICO COMÚNMENTE USADOS PARA EL
RECUBRIMIENTO DE NÚCLEOS DE TABLETAS:
Tipo de Polímero Perfil de solubilidad COMENTARIOS

Shellac Arriba de pH 7 Material de recubrimiento entérico original, originalmente usado

Acetato Ftalato de Celulosa
(AFC)
Polivinilacetatoftalato (PVAP)
en tabletas recubiertas con azúcar; podría requerirse alto pH para
la disolución y la liberación del fármaco; producto natural que
exhibe variabilidad lote a lote.
Arriba de pH 6 Alto pH requerido para la disolución como desventaja; forma
películas quebradizas, así que debe combinarse con otros
polímeros.
Arriba de pH 5 ---

Hidroxipropilmetilcelulosa Arriba de pH 4.5 Perfil de disolución óptimo para recubrimientos entéricos.

ftalato (HPMCF)
Polímeros del ácido metacrílico Varios grados ------
y sus ésteres disponibles con
disolución arriba de
pH 6
GRACIAS POR SU ATENCIÓN!

FIN