PRUEBAS DE CALIDAD DE PRODUCTOS PARA MEDICAMENTOS ORALES

Las pruebas de calidad para medicamentos orales se dividen en dos categorías: 1) pruebas
universales que son aplicables a todos los medicamentos orales y que deben estar incluidas en
la monografía, y 2) pruebas específicas cuya inclusión debe considerarse para tipos específicos
de productos orales.

Pruebas Universales para Medicamentos Orales

Los atributos de calidad del producto para formas farmacéuticas orales son importantes para
asegurar que los productos comercializados cumplan con los requisitos mínimos de calidad.
Las pruebas universales deben aplicarse a todas las formas farmacéuticas orales y deben
incluir Descripción, Identificación, Contenido (prueba de Valoración) e Impurezas (orgánicas,
inorgánicas y disolventes residuales).

DESCRIPCIÓN

La descripción tiene un carácter general y no constituye una norma por sí misma. Esta
comunica la aparición de un artículo que cumple con los estándares de la monografía.

IDENTIFICACIÓN

La prueba de identificación se define en Advertencias Generales, 5.40 Identidad. Se incluye en

una monografía para ayudar a confirmar que el artículo contiene el fármaco declarado
mediante una identificación positiva del fármaco o fármacos en un medicamento. Un método
para confirmar la identidad consiste en comparar el tiempo de retención de la muestra con el
obtenido en inyecciones estándar en un procedimiento cromatográfico de valoración. Otros
métodos que a menudo se usan para confirmar ortogonalmente la identidad del ingrediente
activo son: Prueba de Identificación por Cromatografía en Capa Delgada (201 ), Pruebas de
Identificación Espectrofotométrica (197), Espectroscopía de Resonancia Magnética Nuclear
(761 ), Espectroscopía en el Infrarrojo Cercano (1119) y Espectroscopía Raman (1120), entre
otros. El procedimiento analítico debe ser capaz de distinguir entre el ingrediente activo y
todos los excipientes que están presentes o de los productos de degradación potenciales que
pudieran estar presentes. Se debe tener cuidado de asegurar que el sistema cromatográfico
separa el artículo de otros fármacos, impurezas y aditivos estrechamente relacionados. La
absorción en el infrarrojo y en el ultravioleta también pueden usarse para la identificación (ver
el capítulo (197)), cuando se haya demostrado que el procedimiento es selectivo para el
fármaco mediante un estudio de validación o verificación apropiado. Los resultados de la
prueba de identificación deben compararse con los resultados obtenidos de un Estándar de
Referencia adecuado preparado de manera similar.

VALORACIÓN

La valoración es una prueba específica e indicadora de la estabilidad para determinar la

potencia (contenido) del medicamento. Cuando se justifica una valoración no específica (p.ej.,
volumetría), se debe asegurar mediante otros procedimientos analíticos de sustento la
capacidad de detectar cualquier especie interferente. En general, la aceptación a priori de una
variación de± 10% en los límites de un atributo de calidad (p.ej., valoración) a partir de la
cantidad declarada esperada (100%) en

84 (2) Medicamentos Orales-Pruebas de Calidad / Requisitos Generales USP 40

la mayoría de los casos pretende tomar en cuenta la variabilidad de la fabricación y la
estabilidad durante la vida útil, y se basa principalmente en la noción de que tal variación en
un atributo de calidad tiene poca probabilidad de ocasionar un impacto adverso perceptible en
el resultado clínico deseado. Los criterios de aceptación de 95,0%-105,0% se usan con
justificación (p.ej., para medicamentos con un índice terapéutico estrecho). También se
aceptan las valoraciones de actividad y las valoraciones de contenido absoluto siempre que se
justifique.

IMPUREZAS

El fármaco y los excipientes usados en la fabricación del medicamento pueden presentar

impurezas del proceso, subproductos sintéticos y otras impurezas inorgánicas y orgánicas. Los
límites de dichas impurezas están indicados en las monografías del fármaco y de los
excipientes. Existe la posibilidad de que ocurra degradación durante la fabricación del
producto y durante su vida útil, la cual, entre otros factores, puede resultar de la degradación
del fármaco o de interacciones entre el fármaco y los excipientes. Los procedimientos y
criterios de aceptación deben limitar específicamente los materiales tóxicos. Ver los requisitos
específicos en las Advertencias Generales, 5.60 Impurezas y Sustancias Extrañas. [NOTA-Para
información adicional, ver Impurezas en Fármacos y Productos Farmacéuticos (l 086).]

Pruebas Específicas para Tabletas

Además de las Pruebas Universa/es para Medicamentos Orales descritas anteriormente, se

deben considerar las siguientes pruebas específicas para tabletas, dependiendo de la
naturaleza del fármaco y de la formulación.

CONTENIDO VOLÁTIL

La prueba y el método específico dependen de la naturaleza del artículo. Se debe tener

consideración especial a las formas farmacéuticas cuyo contenido de agua puede ser un
atributo potencial de calidad y a los productos en los que se emplean disolventes para la
fabricación del medicamento. Cuando la presencia de humedad u otro material volátil pueda
tornarse crítica, los analistas deben determinar la cantidad de disolventes volátiles no unidos o
de materia volátil de cualquier tipo separado mediante Pérdida por Secado (731) u otra técnica
adecuada (p.ej., actividad del agua). Para sustancias que parecen contener agua como el único
componente volátil, el procedimiento provisto en Determinación de Agua (921) puede ser
apropiado. Para los medicamentos, los analistas también deben consultar Disolventes
Residuales (467).

DESINTEGRACIÓN

La desintegración es un atributo esencial de los sólidos orales, excepto para aquéllos

destinados a ser masticados antes de tragarlos y para los productos de liberación retardada o
prolongada. Esta prueba mide el tiempo que tarda en desintegrarse la unidad de dosificación
en un medio acuoso y se describe en detalle en Desintegración (701 ). Para algunas formas
farmacéuticas (p.ej., tabletas efervescentes, tabletas de desintegración, entre otras) la
Farmacopea Europea describe en gran detalle la prueba de desintegración. La prueba de
desintegración para algunas de las formas farmacéuticas en este capítulo se incluye para
proveer información completa. Para información sobre procedimientos detallados, consultar el
capítulo (701) o la Farmacopea Europea. Siempre que se incluye, la prueba de desintegración
se usa únicamente como una prueba de control de calidad y no como una prueba de
desempeño del producto, y debe cumplir con las especificaciones de la monografía. Una
prueba de desintegración podrá usarse como una prueba de desempeño del producto
únicamente cuando la desintegración se haya correlacionado con la disolución de una forma
farmacéutica (Pauta Q6A de la ICH, disponible en www.ich.org). Para todos los demás casos, se
deberá considerar una prueba de disolución como una prueba de desempeño del producto.

FRIABILIDAD DE LAS TABLETAS

El procedimiento de prueba se aplica a la mayoría de las tabletas comprimidas sin cubierta. La

friabilidad determina la capacidad de las tabletas para soportar las tensiones mecánicas y su
resistencia a la formación de desportilladuras y a la abrasión en la superficie. [NOTA-Para
información adicional, ver Friabilidad de las Tabletas (1216).]

FUERZA DE RUPTURA DE LAS TABLETAS

La fuerza de ruptura de las tabletas mide la integridad mecánica de las tabletas, que es la
fuerza requerida para provocar que fallen (es decir, que se rompan) en un plano específico.
[NOTA-Para información adicional, ver Fuerza de Ruptura de las Tabletas (1217).]

USP 40 Requisitos Generales/ (2) Medicamentos Orales-Pruebas de Calidad 85

UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN

La uniformidad de unidades de dosificación debe demostrarse mediante uniformidad de

contenido o variación de peso. La uniformidad de contenido se basa en la valoración del
contenido individual de fármacos en un número de unidades de dosificación para determinar
si los contenidos individuales son lo suficientemente cercanos a la cantidad declarada. La
variación de peso se puede usar como una alternativa para estimar la uniformidad del
contenido ante ciertas condiciones (ver Uniformidad de Unidades de Dosificación (905))

Valoración de la forma farmacéutica y/o uniformidad del contenido: La valoración del

contenido de ingrediente farma· céutico activo en la forma farmacéutica final comúnmente se
realiza mediante la medición de una muestra retirada a partir de un compuesto homogéneo de
un número de unidades de dosificación individuales (p. ej., tabletas o cápsulas). El resultado
cuantitativo posteriormente se informa corno un "contenido promedio" (expresado corno
porcentaje de la cantidad de ingrediente farmacéutico activo) para la partida analizada. La
uniformidad del contenido puede analizarse usando un método similar a la valoración, pero las
mediciones se llevan a cabo en muestras individuales. El resultado informado se basa
principalmente en la variabilidad de los resultados de valoración entre las unidades de
dosificación individuales analizadas. Los métodos de valoración y la uniformidad de contenido
tienen el propósito de caracterizar el componente "principal" en la muestra en cuestión y se
consideran pruebas de Categoría 1 de acuerdo con las definiciones establecidas en el capítulo
(1225). En la mayoría de los casos, el analito esperado será el ingrediente activo en la muestra,
aunque también existen valoraciones cuantitativas para otros componentes en el compendio.
Para formas farmacéuticas sólidas, la mayoría de los procedimientos de valoración se basan en
HPLC. El análisis con HPLC toma mucho tiempo y a menudo implica el uso de grandes
volúmenes de disolvente para la fase móvil. Sin embargo, la HPLC es altamente lineal y a
menudo se calibra usando matemática univariante (es decir, una variable medida es directa y
únicamente proporcional a la concentración de la muestra). Por el contrario, los métodos
alternativos para la valoración que se basan en espectroscopía (p. ej., espectroscopía en el
infrarrojo cercano y Raman) a menudo ofrecen Ja ventaja de rápidas velocidades de análisis y
no son destructivos. Sin embargo, en muchos casos la señal de analíto puede no presentar el
mismo grado de linealidad o señal-ruido que con el método de HPLC correspondiente.
Además, ninguna variable está directa y únicamente relacionada con la concentración de
interés. Por esta razón, los modelos rnultivariantes, a menudo basados en PLS, comúnmente
se usan en procedimientos espectroscópicos para valoración y uniformidad de contenido. Para
las pruebas de Categoría 1, es crucial demostrar la exactitud, precisión, especificidad,
linealidad e intervalo de resultados durante la validación del procedimiento analítico general.
Cada uno de estas aspectos de desempeño implica consideraciones durante el desarrollo a la
validación del modelo multivariante que son distintas a las relacionadas con las técnicas
univariantes. La mayoría de los métodos espectroscópicos no son cuantitativos en un sentido
absoluto. Por ejemplo, los modelos desarrollados usando datos del infrarrojo cercano o Raman
deben calibrarse con respecto a una técnica de referencia primaria (a menudo espectroscopía
con HPLC o RMN). Debido a la naturaleza no destructiva del infrarrojo cercano y de Raman, es
sencillo analizar un conjunto dada de muestras usando una de estas técnicas y,
posteriormente, analizar de manera subsiguiente el mismo conjunto de muestras mediante
espectroscopía con HPLC o RMN para obtener los valores de contenido de referencia. Este
enfoque es típico para valoraciones de formas farmacéuticas sólidas, no obstante, vale la pena
tener en cuenta que los valores de referencia para valoraciones de algunas formas
farmacéuticas, ingredientes activos farmacéuticos, polimorfos o excipientes pueden derivarse
de otras técnicas tales como datos gravimétricos registrados durante la preparación de la
muestra de calibración. Los modelos quimiométricos se desarrollan mediante una calibración
multivariante usando datos espectrales del infrarrojo cercano o Raman y los valores de
contenido a partir de la técnica de referencia. la exactitud se determina usando la diferencia
absoluta entre las predicciones del modelo y los valores de referencia. La precisión se
determina usando la desviación estándar de los resultados del procedimiento por sí solos, tales
como análisis de determinaciones repetidas de la misma muestra. Por ende, la precisión es una
medida del desempeño para el procedimiento analítico en su totalidad. El modelo mismo será
absolutamente preciso. Esta significa que, dados las mismos datos espectrales, siempre se
generará el mismo resultado numérico. Teniendo en cuenta lo anterior, la precisión puede
verse influenciada por los aspectos específicos de la estrategia del modelado quimiométrico
(p. ej., pre procesamiento, algoritmo de modelado, número de variables latentes) y, por ende,
se debe evaluar la precisión durante el desarrollo del modelo, así como durante la validación.
Es importante tener en cuenta que la exactitud de los modelos quimiométricos no será capaz
de exceder la exactitud de la técnica analítica de referencia usada para calibrar el modelo. Sin
embarga, en algunos casas puede ser posible exceder la precisión de la técnica de referencia.
El intervalo del método será determinado por las muestras de calibración que se usan para el
desarrollar del modelo rnultivariante. De acuerdo con el capítulo (1225), se recomienda que
las muestras de calibración de valoración tengan contenidos de analitos en el intervalo de
80%-120% de Ja cantidad esperada. Para evaluar la uniformidad del contenido, el intervalo
reco· mendado es 70%-1 30% de la cantidad esperada. En algunos casos, tanto los resultados
de la valoración como los de uniformidad pueden obtenerse a partir del mismo conjunto de
mediciones de las muestras. Promediar un número requerido de resultados de valoración de
unidades de dosificación individuales proveerá un valor equivalente al parámetro "contenido
promedio". El cálculo del "valor de aceptación" (ver Uniformidad de Unidades de Dosificación
(905)) usando este resultado medio combinado con la desviación estándar para el mismo
conjunto de resultados de unidades de dosificación individuales proveerá uniformidad en los
resultados de contenido. En este caso, se debe usar un conjunto de calibración individual que
abarque el intervalo más amplia de los dos intervalos recomendados (70%-130%). Cuando no
resulta práctico obtener un intervalo lo suficientemente amplio de valores de contenido en las
muestras de calibración producidas a escala de fabricación comercial, las muestras de
calibración también pueden producirse a una escala menor o en el laboratorio. En este
escenario, se deben extremar las condiciones para replicar las propiedades físicas
representativas de la escala comercial. Asimismo, se debe tener cuidado de verificar que exista
una mínima influencia de las diferentes escalas de producción en los resultados de las
muestras. Pueden requerirse la incorporación de muestras a escala comercial en el proceso de
validación del modelo (y/o procedimiento) para verificar la exactitud y precisión de los
resultados del modelo

1058 (1 039) Quimiometría / Información General USP 40

(y/o procedimiento) contra cualquier diferencia y/o variabilidad en las propiedades físicas. Los
algoritmos de procesamiento matemático (p. ej., normalización, segundas derivadas) deben
optimizarse tanto como sea posible durante el análisis de los datos exploratorios iniciales (ver
Ejemplos de Aplicación Cualitativa) para mitigar la influencia que pudieran tener dichos
factores en la predicción. Por ejemplo, se sabe que el espesor, el tamaño de partícula y las
diferencias en la densidad pueden llevar a cambios en la pendiente espectral y a desviaciones
de la línea base de los espectros del infrarrojo cercano. Dependiendo del efecto específico que
esté presente, una selección inapropiada del procesamiento previo puede no corregir
totalmente las diferencias espectrales, lo que lleva a errores en la predicción. El desempeño
predictivo y el ajuste de los modelos quimiométricos debe demostrarse mediante la linealidad
de una gráfica de los resultados del modelo en función de los valores de referencia o
nominales del analito esperado, .idealmente usando los resultados a partir de un conjunto de
muestras independientes. La señal analítica sin procesar puede demostrar una relación no
lineal con las concentraciones de analito de referencia. Asimismo, se pueden usar múltiples
variables latentes para la construcción del modelo quimiométrico. Sin embargo, el aspecto
clave del modelo que debe demostrarse que varía linealmente con la concentración de analito
es el resultado del modelo, no los datos. Una gráfica de la predicción de residuales en función
de la concentración puede ayudar a revelar cualquier falta de ajuste sistemática.
Cualquierobservación de patrones en esta gráfica de residuales puede indicar la necesidad de
realizar una revisión de; 1) el número de variables latentes incluidas en el modelo, 2) la
matemática del procesamiento previo o 3) el tipo de algoritmo usado para el modelado. La
demostración de la especificidad del procedimiento para la valoración puede basarse en
fuentes probables de interferen~ cia o en la sustitución del material basada en un
entendimiento de las propiedades materiales de los componentes de la muestra y del proceso
de fabricación y/o la cadena de suministro. Una manera de hacerlo sería verific:ar que un
placebo de la unidad de dosificación produce constantemente resultados bajos de la
valoración que están. fuera de la especificac:ión. Otra .estrategia puede ser verificar que
unidades de dosificación de un producto distinto (en especial uno fabricado en la misma
instalación y/o analizado en el mismo laboratorio) resultan en valores de valoración que están
siempre fuera de la especifíca<:ión. Pruebas

DISOLUCIÓN Y EQUIVALENCIA IN VITRO

La prueba de disolución es una poderosa prueba fisicoquímica in vitro que mide la calidad y el
desempeño del producto farmacéutico para una gran variedad de formas farmacéuticas, como
las formas farmacéuticas sólidas orales, formas farmacéuticas transdérmicas, suspensiones y
ciertas formas farmacéuticas semisólidas. Las pruebas de la USP para las formas farmacéuticas
terminadas se pueden dividir en dos tipos: (1) pruebas de calidad del producto farmacéutico y
(2) pruebas de desempeño del producto farmacéutico. Las pruebas de calidad del producto
están previstas para evaluar atributos tales como valoración y uniformidad de contenido; las
pruebas de desempeño están diseñadas para evaluar el desempeño del producto y en muchos
casos se relacionan con la disolución. Para detalles concernientes a la realización de una
prueba de disolución, ver los capítulos generales (711 ), (724), (1088) y (1092) de la USP. La
prueba de disolución in vitro se desarrolló inicialmente como una herramienta de control de
calidad para garantizar la calidad del producto farmacéutico y la uniformidad entre las
partidas. Los procedimientos de las pruebas de disolución se describen en los capítulos
generales (711) y (724) de la USP. El desarrollo del sistema de clasificación biofarmacéutica
(BCS) ofrece una nueva interpretación y poder a la prueba de disolución. El sistema BCS
clasifica un fármaco de acuerdo con su solubilidad y permeabilidad a través de una
biomembrana como la de las células mucosas intestinales. La velocidad de disolución del
fármaco a partir de la forma farmacéutica es importante para sustentar bioexenciones basadas
en el BCS.

USP 40 Información General/ (1090) Evaluación de Desempeño 1405

COMPARACIONES DEL PERFIL DE DISOLUCIÓN

Las pruebas de disolución y liberación de fármacos in vitro pueden relacionarse con el

desempeño del fármaco in vivo, tal como la BD. Las comparaciones de los perfiles de
disolución tienen cada vez más importancia como un medio de documentar los estudios
comparativos de BD, es decir, de BE. Una bioexención es el reemplazo o exención de los
estudios de BE in vivo por una prueba in vitro. Un modelo de enfoque matemático
independiente se usa para comparar el perfil de disolución de dos productos. (1) para
comparar el perfil de disolución entre el producto T (genérico, de múltiples fuentes) y el
producto de referencia R (comparador) en las consideraciones de la bioexención; (2) para
comparar el perfil de disolución entre dos concentraciones de productos de un fabricante
dado; y (3) para SUPAC después de la aprobación del producto. Para comparar el perfil de
disolución, se debe calcular el factor de similitud f2 usando la ecuación

donde Rty Tt son el porcentaje acumulativo del fármaco disuelto en cada uno de los n puntos
de tiempo seleccionados, del producto de referencia y de prueba, respectivamente. Un valor
f2 de 50 o más (50 a 100) garantiza la similitud del perfil de disolución y la igualdad o
equivalencia de las dos curvas y por tanto del desempeño de los dos productos. Como mínimo
se deben usar tres puntos para la comparación del perfil de similitud; no más de un punto
debe exceder el 85%. Para productos que se disuelven muy rápidamente (285% de disolución
en 15 minutos) no es necesario el perfil de comparación.
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