Qumica de Heterociclos | Heterociclos aromticos con cinco miembros 1

AMPLIACIO N DE QUI MICA

ORGA NICA AVANZADA. QUIMICA DE
HETEROCICLOS

Captulo 2. Heterociclos aromticos con cinco miembros.


Bibliografa
Heterocyclic Chemistry. M. Sainsbury. The Royal Society of Chemistry, !!1. "S#$ !%&'(!(%
)'%).
Heterocyclic Chemistry. *. +. *oule, ,. Mills, -. .. Smith. Stanley Thornes, 1/0. "S#$ !%0(&0%
(!)/%(

Contenido
Heterociclos aromticos con cinco miembros. 1irrol, furano y tiofeno2 3ro3iedades. Sustituci4n
electroflica aromtica. Reacciones de los sustituyentes al5ulicos. Sustituci4n nucleoflica.
Radicales y carbenos, a3erturas de anillo. Sntesis.

2.1. Pirrol, furano y tiofeno: propiedades
6os heterociclos %e7cedentes re3resentati8os son el 3irrol, furano y el tiofeno. 9stos
tres ciclos 3oseen estructuras resonantes con densidad de car:a ne:ati8a sobre los tomos de
carbono y 3ositi8a sobre el heterotomo. ;ado 5ue los com3uestos son aromticos, el
heterotomo 3artici3a, en los tres casos, en la resonancia del ciclo a3ortando dos electrones
de forma similar al e5ui8alente carbociclo ciclo3entadienuro, en un orbital 3 tal 5ue la
hibridaci4n del heterotomo es s3

.



9l 3irrol es isoelectr4nico con el ani4n ciclo3entadienilo 3ero es el<ctricamente neutro debido
a la mayor car:a nuclear del nitr4:eno. 6a otra diferencia res3ecto al ani4n aromtico es 5ue la
3resencia del nitr4:eno rom3e la simetra del anillo y los enlaces no tienen distancias i:uales.



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6a naturale=a del heterotomo modifica el :rado de aromaticidad del ciclo. 9l o7:eno es ms
electrone:ati8o y retiene con mayor fuer=a el 3ar de electrones 5ue a3orta a la aromaticidad
del ciclo 3or lo 5ue es el menos aromtico de los tres. 1or otro lado el tiofeno es el ms
aromtico con una mayor ener:a de resonancia.



9l furano es el ms reacti8o de los tres ciclos mencionados frente a la S
9
+r. 9l furano da
reacciones S
9
+r 3referentemente frente a tiofeno o 3irrol. 6a reacti8idad 5ue 3resenta es
similar a la anilina donde el :ru3o amina act>a como :ru3o electr4n donante y facilita la
reacti8idad frente a electr4filos d<biles como la sal de dia=onio.



2.1.1. Estabilidad en medio cido y bsico.

9l 3irrol 3resenta cierto carcter anf4tero com3ortndose como base y cido d<bil. 6a
3rotonaci4n del nitr4:eno obli:a a los electrones 3 a formar un nue8o enlace $%H con la
3<rdida de aromaticidad del ciclo. 6a des3rotonaci4n :enera la forma ani4nica estabili=ada 3or
la resonancia del ciclo. +l tratarse de un cido d<bil es necesaria una base fuerte como $aH
3ara su des3rotonaci4n.




9n medio cido d<bil, el 3irrol tiende a descom3onerse. + ba?a tem3eratura es 3osible
mantener el 3irrol. Sin embar:o a tem3eraturas su3eriores 3uede darse 3olimeri=aci4n.

N
H
H
+
N
H
H
H
N
H
N N
H
H
H
H
H
N
H
N N
H
H
H
H
N
H
H
H


9l furano tiende a la descom3osici4n r3idamente en medio cido formando deri8ados 1,(%
dicarbonlicos. 9s menos estable al medio cido 5ue el 3irrol.

Qumica de Heterociclos | Heterociclos aromticos con cinco miembros @



6os furanos ,'%disustituidos 3ermiten modificar la 8elocidad de hidr4lisis haciendo al
heterociclo ms estable en medio cido.

2.2. Reacciones de cicloadicin
;ada su aromaticidad reducida relati8a a tiofeno y 3irrol, el furano da con facilidad
reacciones de cicloadici4n A(BC Dla reaccin de Diels-AlderE. 9l aducto con
acetilendicarbo7ilato de dietilo 3uede abrirse en medio bsico o cido 3ara dar fenoles.



6a mayor reacti8idad del furano tambi<n se 8e refle?ada frente a dien4filos en la reacci4n de
;iels%+lder en la 5ue 3artici3a fcilmente. Tambi<n da la reacci4n de cicloadici4n ABC
foto5umica.


9sta reacti8idad no se obser8a en el 3irrol y en el tiofeno ya 5ue 3resentan un mayor ndice
aromtico. Sin embar:o si 3uede obser8arse reacciones de ;iels%+lder si se me?ora el dien4filo
o si se modifica el ciclo como en los si:uientes casos2



6a modificaci4n de las 3ro3iedades del ciclo introduciendo un :ru3o atrayente de electrones
reduce la aromaticidad del sistema y 3or tanto aumenta su reacti8idad frente a dien4filos.


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Heterociclo Energa resonancia Reactividad como dieno
.urano 1'.& FcalGmol +ct>a como dieno
1irrol 1. FcalGmol $o act>a como dieno
e7ce3to con dien4filos muy
fuertes o con sustituyentes
electr4n atrayentes en el
ciclo.
Tiofeno /.! FcalGmol $o act>a como dieno
e7ce3to transformndolo en
sulf47ido o sulfona


2.3. ustitucin !lectrfila "romtica, !"r
Tanto en el 3irrol como en el tiofeno y furano se da 3referentemente en la 3osici4n .
6a 3osici4n @ est acti8ada se:>n las formas resonantes 3osibles 3ero la 3resencia del
hetertomo en 3osici4n 8ecinal tiende a la sustituci4n en C%.

X
E
+
X
E
H
X X
-H+
E
H
E
X
E
+ X
X X
-H+
X = N, O, S
H
E
H
E
E
X
H
E


6a sustituci4n en C% 3osee un intermedio ms estable y 3or tanto la reacci4n es ms r3ida.
6a S
9
+r es re:ioselecti8a en 3osici4n . 6a cantidad formada del 3roducto en C%@ suele ser
inferior al 'H en rendimiento.

9n el caso del 3irrol el ata5ue al tomo de nitr4:eno est inhibido dado 5ue no se 3roduce
deslocali=aci4n de la car:a en el intermedio de reacci4n. 9l 3irrol es muy reacti8o frente a
electr4filos. Con bromo en etanol a !C se 3roduce ,@,(,'%tetrabromo3irrol, con cloruro de
sulfurilo DSI

Cl

E en dietil<ter a !C 3roduce %cloro3irrol.

9l tiofeno es el >nico de los heterociclos de cinco miembros 5ue 3ermite la reacci4n de .riedel%
Cratfs.


6as reacciones de nitraci4n, al5uilaci4n y acilaci4n de .riedel%Cratfs no 3ueden darse
directamente en el 3irrol o furano 3uesto 5ue la 3resencia de un cido fuerte de 6eJis 3ro8oca
la descom3osici4n del ciclo. Sin embar:o, es 3osible lle8ar a cabo estas reacciones en medios
de reacci4n ms sua8es.

1.% Nitracin. Se lle8a a cabo con acetato de nitronio 5ue 3uede sinteti=arse a 3artir de
anhdrido ac<tico y cido ntrico.


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9n el caso del furano, ms sensible a nucle4filos es necesario lle8ar a cabo la reacci4n en
3resencia de 3iridina. Tambi<n tetrafluorato de nitr4nio, cuyo contrai4n no es nucle4filo.



.% Sulfonacin. $o es 3osible utili=ar directamente cido sulf>rico fumante Dol<um, H

SI
(
,
SI
@
E 3or lo 5ue se utili=a N%sulfonato de 3iridinio.




@.% Alquilacin y acilacin. 6a reaccin de Vilsmeier D1ICl
@
, N,N%dimetilformamidaE
3ro3orciona deri8ados formilados en la 3osici4n C%.



X
X = N, O, S
X X
H
O
H
N
POCl
3
O
H
N
P
O
Cl
Cl
Cl
-
O
H
N
P
O
Cl
Cl
Cl
-
Cl
H
N
Cl
H
N
Cl
N
H
Cl
N
H
X
N
H
X
O
H
-Cl
-
H
2
O


;urante la reacci4n se forma una imina 5ue r3idamente hidroli=a 3ara :enerar el
corres3ondiente carbonilo. Kste :ru3o funcional introduce nue8a reacti8idad en la estructura
cclica.
+l tratarse de heterociclos %e7cedentes 3odra 3ensarse en la adici4n a carbonilos
acti8ados con cidos. 9sta reacci4n no se da en furanos. 9l 3irrol reacciona con aldehdos y
cetonas en 3resencia de cido 3ara formar de resinas, 3olmeros lineales. 9n el caso de la
reacci4n con acetona se obser8a la formaci4n de estructuras cclicas aun cuando desde un
3unto de 8ista entr43ico la reacci4n no sea fa8orable.

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9sta reacci4n es muy >til 3ara 3re3arar porfirinas, estructuras com3uestas 3or un anillo
tetra3irr4lico con sustituyentes laterales y un tomo metlico en el centro, unido mediante
cuatro enlaces de coordinaci4n. Se encuentran en la clorofila Dtomo metlico, M:
B
E y en el
:ru3o hemo Dtomo metlico, .e
B
E. 1ara sinteti=ar estas estructuras se debe 3artir de 3irrol
con formaldehido en medio cido o la sntesis 3re8ia de %hidro7imetil3irrol.

6a reaccin de Mannich se da en los tres heterociclos. Se trata de una reacci4n 5ue
consiste en la aminometilaci4n de un com3uesto em3leando como reacti8os formaldehdo Den
:eneral un com3uesto carbonlico no enoli=ableE y amonaco o una amina 3rimaria o
secundaria, y catlisis cida.

S
S S
H
O
H
H
Et
2
NH
HO
H
N
Et
Et
H
H
N
Et
Et
N
Et
Et
N
Et
Et
H
H
+
H
+
-H
2
O
H
H
N
Et
Et -H
+


9l 3roducto final, dial5uilaminometil, 3uede continuar reaccionando en 3resencia de un a:ente
al5uilante. 6a 3resencia del heterotomo tiende a la eliminaci4n del amonio formado Dbuen
:ru3o salienteE. 9l 3roducto de eliminaci4n ti3o Hoffman 3uede adicionar nucle4filos.




9n 3resencia de carbenos, el 3irrol reacciona de3endiendo del disol8ente. 9n medio
no 3r4tico da a lu:ar a 3iridinas mientras en medio 3r4tico se forman %carbo7ialdehidos. 9l
carbeno es una es3ecie 5umica muy reacti8a 3or lo 5ue se adiciona r3idamente a dobles
enlaces. 1uede encontrarse en estado sin:lete D e
%
en un orbital s3

E o tri3lete Dun e% en un
orbital s3

y otro en el orbital 3E. 9l carbeno 3uede formarse a 3artir de cloroformo en medio

bsico DMe
@
CI,E o mediante la descom3osici4n t<rmica o foto5umica de cetenas o
dia=ometano.

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6a reacci4n de sustituci4n electr4fila en anillos sustituidos si:ue siendo re:ioselecti8a en
funci4n de :ru3os electr4n atrayente o donante. 6a 3resencia de :ru3os electr4n atrayente
hace 5ue los ciclos sean menos %e7cedente y 3or lo tanto menos reacti8os frente a
electr4filos.




6os sustituyentes dadores orientan a 3ara y orto mientras los sustituyentes desacti8antes
orientan a meta.



2.#. Reacciones de formacin de aniones
6a 3resencia de bases fuertes 3ermite la formaci4n de es3ecies i4nicas en el anillo con
re:ioselecti8idad en C%. 9n el caso de 3irrol se 3roduce la des3rotonaci4n en el nitr4:eno,
tomo ms electrone:ati8o.



6a diferencia entre el 3irrol, el tiofeno y el furano reside en el 3ar de electrones del nitr4:eno
no in8olucrado en la aromaticidad del ciclo en el ani4n. +un5ue se trata de un cido d<bil D3,a
10.0, inferior a la 3irrolidina, 3,a 0E 3uede des3rotonarse en medio bsico fuerte. 9sto
3ermite la formaci4n de enlaces $%C, $%S y $%Si 5ue 3ueden ser eliminados en ciertas
condiciones actuando como :ru3os 3rotectores.

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Cuando tenemos sales de 6i, $a o ,, Delectr4filos fuertesE se forma una sal i4nica dado 5ue los
electrones se encuentran en el orbital s3

del nitr4:eno. 9n el caso de sales de M:, al ser ms

blando, el ata5ue se da en 3osici4n C%.



9l ani4n del 3irrol 3ude dar la reaccin de carboxilacin de Kolbe con CI

a alta 3resi4n en
una autocla8e.



6os aniones de tiofeno 3ermiten la adici4n de a=ufre al anillo lo 5ue 3ermite
incrementar la 5umica sobre estos ciclos.


6a reacci4n de transhalometilaci4n se da en tiofeno 3ero se obser8an dos
com3licaciones2 mi:raci4n del hal4:eno catali=ada 3or base y a3ertura de ciclo. 6a
isomeri=aci4n se obser8a a tem3eraturas su3eriores a %(!C.


9l tratamiento de 3olihalo:enotiofenos con =inc en medio cido 3roduce la eliminaci4n
selecti8a del %hal4:eno. 9l mecanismo su3uesto de la reacci4n in8olucra una transferencia de
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electr4n desde el metal hacia el tiofeno y 3osterior eliminaci4n del hal4:eno en la 3osici4n
donde se estabili=a la car:a ne:ati8a, normalmente en la 3osici4n C%.



2.$. ntesis de %eterociclos de cinco miembros. Pirrol, furano y tiofeno
6a 3rinci3al ruta sint<tica de 3irrol, furano y tiofeno se basa en la reaccin de aal-
Knorr. + 3artir de la retrosntesis de estos ciclos 3uede a3reciarse como la sntesis 3arte de
com3uestos 1,(%dicarbonlicos.



6a sntesis de tiofenos re5uiere un a:ente sulfurante 5ue suele funcionar tambi<n como
deshidratante, 3or e?em3lo el 3entasulfuro de f4sforo,
1
el reactivo de !a"esson, o sulfuro de
hidr4:eno.


9l reacti8o de 6aJenson act>a como a:ente tionante frente a <steres, amida, cetonas y
aldehdos mediante el intercambio de a=ufre del reacti8o 3or o7:eno del com3uesto. Tambi<n
3ermite la transformaci4n de alcoholes en tioles.



6a sntesis de 1arr%,norr son muy 8erstiles 3uede lle8arse a cabo con cual5uier carbonilo de
al5uilo, arilo y <ster. Sin embar:o est limitada 3or la dis3onibilidad de los deri8ados 1,(%
dicarbonlicos.

1
1entasulfuro de f4sforo es el com3uesto inor:nico con la f4rmula 1
(
S
1!
. 9ste s4lido de color amarillo
es el uno de los dos sulfuros de f4sforo de 8alor comercial. 9l 3entasulfuro de f4sforo se obtiene 3or la
reacci4n de f4sforo blanco l5uido con a=ufre 3or encima de @!!C. 6a 3rimera sntesis de 1
(
S
1!
fue
lle8ada a cabo 3or #er=elius en 1&(@ y utili=aba este m<todo. +lternati8amente, el 1
(
S
1!
se 3uede formar
3or reacci4n de a=ufre elemental o 3irita, .eS

, con ferrof4sforo, .e

1.
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6a sntesis de Knorr es una 8ariante de esta reacci4n 3ara la sntesis de 3irroles donde
se 3arte de %amino cetonas con un ester acti8ado como acetoacetato de etilo. 9l 3roblema de
esta reacci4n es la autocondensaci4n de la amino cetona 3ara dar 3i3era=inas.

O
O
EtO
O
O
EtO
H
2
N
+
3-oxo-butanoato
de etilo
2-amin-3-oxo-
butanoato de etilo
O
O
EtO
N
O EtO
-H
2
O
O
O
EtO
H
N
O EtO
N
HO
EtO
2
C
CO
2
Et
N
EtO
2
C
CO
2
Et
-H
2
O
N
H
EtO
2
C
CO
2
Et
N
N CO
2
Et
EtO
2
C
piperazina


9l deri8ado %formilfurano D%furaldehdoE se sinteti=a industrialmente a 3artir de 3olisacridos
3resentes en la cascarilla de semillas como a8ena, arro= o ma= 5ue al de:radarse 3or acci4n
5umica o bacteriana :eneran 3entosas D3entosanosE. 1or ello el %furaldehdo se encuentra en
sustancias con alto contenido en a=>cares y 5ue han sufrido de:radaci4n t<rmica como mieles
sobrecalentadas 3or lo 5ue se encuentra su?eto a re:ulaci4n su contenido en alimentos.



"ndustrialmente a 3artir de %furaldehdo se obtiene el furano 3or o7idaci4n a cido furoico y
3osterior descarbo7ilaci4n t<rmica.



Tambi<n se utili=a como materia 3rima 3ara obtener otros com3uestos 5umicos como la
furona mediante la adici4n de cianuro s4dico. 9n esta reacci4n el cianuro no act>a como
catali=ador al de3ender la 8elocidad de la reacci4n de la concentraci4n de sustrato y cianuro
Dorden @E.



Itras reacciones >tiles 3ara modificar el %furaldehdo son la reaccin de #anni$aro y la
reaccin de er%in 5ue 3ermiten transformar los sustituyentes en el anillo.

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Problemas
1.% 1ro3oner una ruta sint<tica 3ara la cis%?asmona D@%metil%%D%3entenilE%ciclo3ent%%en%1%
onaE a 3artir de %metilfurano 3or tratamiento con aE #u6iL bE cis%1%bromo%@%he7enoL cE H

SI
(
,
+cIH. 1ro3oner un mecanismo de reacci4n 3ara cada 3aso.

.% 9l tratamiento de %meto7ifurano en cido acuoso 3roduce una me=cla de cido (%hidro7i%
but%%enoico y @%formil3ro3ionato de metilo. *ustificar la 3roducci4n de la me=cla de
3roductos.

@.% 6a reacci4n de 3irrol con hidro7ilamina en en 9tIH y HCl a5 da a lu:ar a la formaci4n de
succinaldehdo. Su:erir un mecanismo de esta reacci4n.

(.% ;educir la estructura del 3roducto De intermedios de reacci4nE formado 3or la secuencia de
reacci4n de 3irrol con los si:uientes reacti8os2 1E $HMe

en HCIH y +cIHL E CH
@
"L @E
3i3eridina en 9tIH y calor. 9l 3roducto final tiene 3or f4rmula molecular C
1!
H
1)
$