Introducción

 El retraso mental se define por un cociente de inteligencia general inferior a 70 asociado

con un déficit en las habilidades sociales, de la vida diaria y de comunicación, y se estima
que afecta al 1-3% de la población.

 Las causas del RM son extraordinariamente heterogéneas, desde causas ambientales hasta
cromosómicas y monogenéticas.

 Hasta la fecha, se han identificado y clasificado cerca de 300 genes relacionados con RM
según el síndrome asociado.

 Muchos de esos genes están involucrados en el desarrollo del cerebro, la neurogénesis y

la migración neuronal.
 Introducción

 Las sinapsis pueden detectar e integrar señales de modulación para cambiar su respuesta a una
entrada dada, un fenómeno llamado plasticidad sináptica.

 Desde el descubrimiento de formas a largo plazo de plasticidad sináptica en la década de 1970, se

cree que estas adaptaciones de la fuerza sináptica a la actividad neuronal son cardinales en el
aprendizaje y la memoria.

 Debido a que el déficit de aprendizaje es una característica constante de los pacientes con RM, se
intenta atribuir algunos de los rasgos de RM a alteraciones en las funciones sinápticas.

 Esta hipótesis está respaldada por datos histológicos. De hecho, el análisis post-mortem del tejido
cerebral humano con RM a menudo muestra espinas dendríticas con formas y densidades alteradas.
Función presináptica y plasticidad

El compartimento presináptico asegura la liberación de neurotransmisores en respuesta a un potencial de acción entrante.

Esto requiere la fusión de vesículas sinápticas presinápticas que contienen neurotransmisores con la membrana plasmática, un
fenómeno llamado exocitosis.

Por lo tanto, cada potencial de acción entrante conduce a una respuesta postsináptica correspondiente al producto NPQ real.

Un cambio en la fuerza sináptica, es decir, la plasticidad sináptica, se debe al cambio de uno o más de estos parámetros cuánticos.

Por lo general, es difícil atribuir un cambio de Q o N a un compartimento sináptico particular, mientras que P está puramente
determinada por factores presinápticos.
Un paso clave: la fusión de vesículas
sinápticas
 La composición lipídica de las membranas en los sitios de fusión también es crucial.

 Está controlado por la actividad de la enzima modificadora de lípidos, como la fosfolipasa D

(PLD), que se ha propuesto para proporcionar lípidos fusogénicos clave en el sitio del
neurotransmisor y liberación hormonal.

 Una posibilidad es que el ácido fosfatídico producido localmente por la actividad de PLD1
pueda desempeñar un papel decisivo en las últimas etapas de la fusión de membranas al
cambiar la curvatura de membrana requerida para la fusión de membranas.

 Se predice que dos productos del gen RM, la oligofrenina-1 (OPHN1) y la proteína
ribosómica S6 quinasa (RSK2) son moduladores potenciales de la actividad de PLD1.
 Las Rho GTPasas son reguladores clave de la dinámica del citoesqueleto que se han
identificado en las terminaciones nerviosas presinápticas y son importantes para la
liberación de neurotransmisores.

 Por ejemplo, en las neuronas, se demostró que Rac1 y Rho controlan positivamente
la liberación de neurotransmisores.

 Las mutaciones en ARHGEF6 y OPHN1 conducen a cambios en la PPR.

 Debido a que Rac1 controla la actividad de PLD1, estos defectos genéticos pueden
estar relacionados con la presencia de lípidos inapropiados en los sitios de fusión.
Tráfico y acoplamiento de vesículas
sinápticas
 La GTPasa Rab3 también organiza la liberación de neurotransmisores en las
terminales sinápticas de las Rab3 parece jugar un papel importante en el cebado de
vesículas sinápticas en los sitios de liberación.

 Como la mayoría de las GTPasas, la actividad de Rab3 está regulada por el ciclo de
GDP/GTP y requiere el reciclaje de Rab3 unido a GDP por el inhibidor de
disociación de guanina GDI.a codificada por el gen GDI1.

 En casos humanos, las mutaciones en el gen GDI1 causan XLMR asociado con
ataques epilépticos, lo que sugiere que GDIa podría estar involucrado en la supresión
de la hiperexcitabilidad sináptica, posiblemente controlando la homeostasis sináptica
y, por lo tanto, el equilibrio inhibitorio/excitatorio en las neuronas.
Señalización CA2

 Interleukin 1 receptor accessory protein-like 1 (IL1RAPL1) codifica una proteína de 696

aminoácidos que tiene homología con las proteínas accesorias del receptor IL-1 y se
expresa principalmente en el cerebro.

 IL1RAPL1 se identificó por primera vez como un gen relacionado con la RM a través de
un enfoque de clonación posicional basado en la investigación de deleciones continuas de
genes en familias con RM, hipoplasia suprarrenal, distrofia muscular de Duchenne y
deficiencia de glicerol quinasa.

 Más tarde se demostró que la deleción, la inversión y la mutación de este gen se

encontraron en cerebros de pacientes con XLMR y trastornos del espectro autista lo que
indica que la incapacitación funcional o la expresión anormal de IL1RAPL1 se asoció con
funciones cognitivas.
Plasticidad presináptica a largo plazo

Es probable que existan déficits en la función y la plasticidad presinápticas, y estos

pueden desempeñar un papel en los deterioros cognitivos presentes en los pacientes con
MR.

Hasta la fecha, su contribución puede estar subestimada porque

el enfoque de los estudios fisiológicos se ha limitado al área CA1
del hipocampo.
El compartimento postsináptico

 Algunas observaciones indican que es probable que los compartimentos

postsinápticos se vean afectados en los cerebros con RM.
 Las espinas dendríticas dismórficas se encuentran a menudo en cerebros humanos
con RM post mortem y en neuronas de modelos animales con RM.
 Los cambios morfológicos observados en la forma y la densidad de las espinas
dendríticas en las neuronas MR pueden haber modificado fuertemente las reglas
de aprendizaje asociativo en los contactos sinápticos, llevando una falta de
inducción de LTP en vez de déficits de expresión de LTP.
 FMR1
 El producto FMR1, proteína de retraso mental X
frágil (FMRP), se une al ARNm y permite la
traducción local de los ARNm dendríticos en
respuesta a la actividad sináptica.
 La localización dendrítica del ARNm de FMRP
está relacionada con la activación de los
receptores glutamatérgicos metabotrópicos
(mGluR) y el posterior Ca2+entrada que
conduce a la activación de PKC
 Además, la ausencia de FMRP aumenta la
internalización inducida por mGluR5 del
receptor AMPA en neuronas hipocampales
cultivadas.
 Lo que sugiere que FMRP podría participar en la
expresión de plasticidad dependiente de mGluR.
PAK3
 Las PAK son serina/treonina quinasas
activadas por pequeñas GTPasas de la familia
Rho, a saber, Rac1 y Cdc42. Entre la familia
(PAK 1-4), las mutaciones en el gen PAK3
ligado al X se han asociado con casos de RM
no sindrómica
 En el primer estudio, Boda et al.usó una
sobreexpresión transitoria en cultivos de
cortes organotípicos del hipocampo y mostró
que PAK3 se localiza en las espinas
dendríticas y que la inactivación de PAK3 da
como resultado la formación de una
morfología y función anormales de las
espinas dendríticas
 Las anomalías informadas incluyen una
reducción en el número de espinas maduras y
un aumento en las estructuras similares a
filopodios, así como una reducción de la
actividad sináptica espontánea y una
potenciación defectuosa a largo plazo (LTP)
¿Puede la morfología de la espina
dendrítica afectar la LTP y
viceversa?
 Algunos de los déficits morfológicos observados en las dendritas de las neuronas MR pueden
interferir con las reglas que gobiernan la integración sináptica en las neuronas.
 En algunos modelos de ratones MR, se han observado densidades de espinas dendríticas
disminuidas junto con alteraciones de la morfología.
 Una disminución en la densidad de las espinas dendríticas, asociada con una disminución en el
diámetro del cuello de la espina, tendería a aumentar la resistencia eléctrica longitudinal y
disminuir la difusión (espinas dendríticas similares a filopodios).
 Este efecto sinérgico podría alterar el umbral requerido para que ocurra la LTP. Llevada al
extremo, esta simplificación del árbol dendrítico evitaría que la carga excitadora indujese el
aumento de las células postsinápticas.
conclusiones

 A pesar de 20 años de investigación, todavía no se ha establecido bien un vínculo formal entre la LTP
y el retraso mental. Esta puede ser la consecuencia de la gran variedad de formas de LTP dentro del
cerebro y la disponibilidad relativamente reciente de modelos de ratón MR.

 Sin embargo, varios estudios recientes han descubierto deficiencias en LTP en numerosos modelos
de ratones MR y este número sin duda aumentará con los estudios en curso que utilizan nuevos
modelos de ratones MR ligados al X.

 El punto principal que queda por abordar es determinar la naturaleza exacta del déficit observado.
Conclusiones

 Por lo tanto, los genes relacionados con MR probablemente estén involucrados en

la regulación sutil de la organización y función sináptica.
 Al comprender a nivel molecular las consecuencias de una mutación o la
eliminación de los diversos genes relacionados con MR descritos aquí, sin duda
mejoraremos nuestro conocimiento de la maquinaria finamente sintonizada que
representa una sinapsis en funcionamiento.
 Sin embargo, dada la importancia fundamental de la liberación de
neurotransmisores, es probable que la interrupción de cualquiera de estos
componentes esenciales sea letal.