Los mucopolisacáridos son polímeros de unidades repetidas de disacáridos, los cuales pueden estar

compuestos de N-acetilgalactosamina o bien de N-acetilglucosamina, estos poseen un carácter

ácido debido a la presencia de grupos carboxilato o sulfato.

La mucopolisacaridosis pertenece a un grupo de enfermedades que se generan por deficiencias

enzimáticas, caracterizadas por la acumulaion lisosomal de sustancias intermedias del metabolismo
de los mucopolisacáridos o glucosaminoglucanos estas son macromoléculas que proporcionan
soporte estructural a la matriz extracelular y son parte importante de los procesos de regulación y
comunicación celular

Entre este grupo se encuentra el síndrome de Sanfilippo que se manifiesta cuando el cuerpo no
presenta o tiene deficiencia de enzimas que son necesarias para descomponer cadenas largas de
moléculas de azúcar heparán sulfato, este síndrome se compone de un grupo de trastornos de
almacenamiento lisosomal causados por una degradación alterada de sulfato de heparán.

La característica principal de este síndrome es la degeneración del sistema nervioso central (SNC),
que produce retraso mental e hiperactividad, que generalmente comienza durante la infancia, aunque
existe cierta heterogeneidad con respecto a la gravedad y la edad de inicio. Por tanto, el objetivo de
esta proyecto, es investigar y estudiar el mecanismo de expresion y regulacion del gen GNS así
como el síndrome que este causa
Esta enzima de tipo lisosomal se encarga de catalizar la hidrólisis de grupos 6-sulfato de unidades de
N-acetil-D-glucosamina 6-sulfato correspondientes a heparán sulfato y queratán sulfato generando
sus correspondientes unidades de monosacáridos así como grupos sulfato.

La deficiencia de esta da como resultado la acumulación de sustrato no degradado y el trastorno de

almacenamiento lisosomal mucopolisacaridosis tipo IIID, esta enzima interfiere en la degradación de
los diferentes mucopolisacáridos presentes en el organismo. El metabolito degradado se encuentra
como constituyente ubicuo en las glucoproteínas y la membrana basal; la presencia del mismo en los
lisosomas induce el acto de la enzima EC 3.1.6.14 para comenzar el catabolismo de este, evitando
así la acumulación de glicosaminoglicanos en los organelos
TERCER DIAPOS

La enzima es codificada por el gen GNS, este gen se encuentra presente en el cromosoma 12 el cual
se encuentra regulado a nivel de estructura de la cromatina, donde esta sufre de alteraciones en
función de los factores de transcripción que se unen a la secuencia genética . La expresión del gen
será inducida en presencia de mucopolisacáridos donde la producción de heparán sulfato provocarán
la activación de esta secuencia genética mediante los mensajeros intracelulares, en este caso Ca +2
pasará de su forma inactiva a activa alterando la estructura de la cromatina mediante la pérdida de la
composición de los nucleosomas haciendo la cromatina más flexible, los factores de la transcripción
(TFIID, TFIIA, TFIIB, TFIIH y TFIIE) se unirán al inicio de la región promotora (caja TATA) con el
desenrollamiento del ADN y la introducción y activación de la ARN polimerasa II (fosforilada por
TFIIH). Tras realizarse la etapa de iniciación y creada la ARNm se continúa con la elongación donde
se adicionan nucleótidos a la hebra de ARNm, asegurándose la ARN polimerasa que la secuencia de
nucleótidos añadida sea la correcta; posterior a ello ocurre la terminación, donde termina la
transcripción de esta molécula mensajera y se separa del ADN.
En función de la presencia de glucosaminoglucanos en los lisosomas, el gen GNS será activado
promoviendo la modificación en la cromatina para que puede comenzar su transcripción y
posteriormente su traducción con la enzima N-acetilglucosamina 6-sulfatasa; en caso contrario, si no
hay sustratos a degradar el gen permanecerá inactivo a través de esta barrera

De acuerdo a estudios se predice que la causa de esta deficiencia se da a nivel postranscripcional,

con la interrupción en la traducción de la proteína (enzima) correspondiente; sin embargo, también
existen casos con mutaciones a nivel de ADN donde se transcribe esta falla al ARNm y
posteriormente una incorrecta expresión del producto biológico.

Mutación a nivel transcripcional

Dentro de la secuencia de ADN en diversos casos se presentan alteraciones en la forma
de pérdida de componentes básicos, entre los que se encuentran nucleótidos, pares de bases (pb) o
inactividad de la sección promotora. La mayoría converge en la expresión incompleta del producto
biológico, ya sea al nivel de la proteína en sí, o al nivel del ARNm que se transcribe o que
posteriormente se traducirá. Por ejemplo una mutacion debida a la pérdida de una región
comprendida entre los exones 2 y 3 del gen GNS, lo cual tendría como consecuencia el empalme
indirecto o incorrecto de los exones correspondientes, de manera que las secuencias a codificar no
serán las deseadas e incluso el error se llevará a nivel de ARNm, tomando en cuenta que se lleve la
transcripción, resultando en un proteína incompleta . Hasta el día de hoy el mecanismo por el
cual ocurre esta eliminación se desconoce, sin embargo, se considera a
través de pruebas que una causa podría ser una superposición de un dinucleótido
en el punto de ruptura.
Mutación a nivel de
traducción
Los primeros estudios de posibles alteraciones dentro de la secuencia genómica GNS determinaron
una mutación en una región específica, el codón 355(Arg) de una región codificante en el exón 9
del ARNm del gen (mutación R355X) mediante una comparación en la secuencia de un paciente con
MPS IIID con la de un sujeto de control (sin enfermedad). La alteración en este codón afecta a nivel
traduccional , puesto que, la cadena mensajera comenzará a ser traducida por el ribosoma
terminando de manera prematura la traducción, lo que implica una traducción incompleta de la
proteína, la cual carece de aproximadamente 40% de los grupos COOH- terminales
que la enzima tendría en condiciones normales.

A pesar de la antigüedad de la enfermedad, no se ha encontrado ninguna cura posible, debido a la

diversidad en de la misma enfermedad. Sin embargo, se han realizado pruebas a nivel genético para
combatir esta enfermedad, un ejemplo es la implementación de terapia de reemplazo enzimático para
proporcionar la forma correcta de la proteína mutada, uso de fármacos chaperonas para corregir el
plegamiento incorrecto de la proteína, terapia con células madre para la regeneración y producción
de la forma correcta de la proteína y terapia génica para proporcionar a las células la forma correcta
del gen mutado