Miller Fleming2015

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Misterios pendientes de la Biología Molecular: El papel de los metabolitos de poliamina en
la célula
Leonor MillerFleming, Viridiana OlinSandoval, Kate Campbell, Markus
ralser
IIP: S00222836(15)003605 doi:
DOI: 10.1016/j.jmb.2015.06.020 YJMBI
Referencia: 64789
Aparecer en: Revista de Biología Molecular
Fecha de recepción: 21 de marzo de 2015
Fecha revisada: 12 junio 2015
Fecha de aceptación: 29 junio 2015
Cite este artículo como: MillerFleming, L., OlinSandoval, V., Campbell, K. & Ralser, M., Restantes misterios de
la biología molecular: el papel de los metabolitos de poliamina en la célula, Journal of Molecular Biology ( 2015),
doi: 10.1016/j.jmb.2015.06.020
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MANUSCRITO ACEPTADO
Misterios pendientes de la biología molecular: el papel de los metabolitos de poliamina
en la celda
Leonor MillerFleming1+, Viridiana OlinSandoval1+, Kate Campbell1 y Markus Ralser1,2
1
MANUSCRITO
Departamento de Bioquímica y Centro de Biología de Sistemas de Cambridge, Universidad de
Cambridge CB2 1GA, Reino Unido
2
Instituto Francis Crick, Laboratorio Mill Hill, The Ridgeway, Mill Hill NW71AA, Londres
+ Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo
A quién debe dirigirse la correspondencia
M Ralser, mr559@cam.ac.uk, Tel ++44 1223 761346
ACEPTADO
1
MANUSCRITO ACEPTADO
Abstracto
Las poliaminas (PAs) espermidina, espermina, putrescina y cadaverina, son un componente esencial
clase de metabolitos que se encuentran en todos los reinos de la vida. En esta revisión exhaustiva,
discutir su metabolismo, sus diversas funciones intracelulares, así como su inusual y
características reguladoras conservadas. Estos incluyen la regulación de la traducción vía upstream open
marcos de lectura, la lectura excesiva de codones de parada a través del cambio de marco ribosómico, la existencia
de una antizima y un inhibidor de antizima, degradación proteasomal independiente de ubiquitina,
MANUSCRITO
proteólisis inducida por metabolitos, un complejo sistema de transporte de membrana bidireccional y un
modificación postraduccional única hipusinación que se cree que ocurre en un solo
solo proteína eIF5A. Muchas de estas características están ampliamente conservadas, lo que indica el metabolismo de PA.
es a la vez concentración crítica y evolutiva antigua. Cuando el metabolismo de PA se interrumpe, un
gran cantidad de procesos celulares se ven afectados, incluyendo la transcripción, traducción, gen
regulación de la expresión, autofagia y resistencia al estrés. Como resultado, el papel de las AP ha
se ha asociado con el crecimiento celular, el envejecimiento, el rendimiento de la memoria, enfermedades neurodegenerativas
ACEPTADO
enfermedades, trastornos metabólicos y cáncer. A pesar de los estudios exhaustivos que abordan las AP,
sin embargo, falta un concepto unificador para interpretar su papel molecular. el preciso
La función bioquímica de las poliaminas es, por lo tanto, uno de los misterios restantes de la célula molecular.
biología.
2
MANUSCRITO ACEPTADO
Reflejos
• Las poliaminas (PA) son esenciales en todos los reinos de la vida.
• Las AP están estrictamente reguladas por una serie de mecanismos específicos y poco comunes
• Los AP se identifican regularmente en estudios "ómicos" como asociados con el estrés, el envejecimiento
y enfermedades como el cáncer
• Aún se desconoce una propiedad unificadora de las AP para explicar su esencialidad
MANUSCRITO
Palabras clave
poliaminas, antizima, cambio de marco ribosomal, estrés, traducción, cáncer,
neurodegeneración, Sadenosilmetionina descarboxilasa, ornitina descarboxilasa,
espermidina/espermina acetiltransferasa, lisina descarboxilasa, poliamina oxidasa, hipusina,
eIF5A
ACEPTADO
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MANUSCRITO ACEPTADO
abreviaturas
PA – Poliamina
Spm – Espermina
Spd – espermidina
Put – Putrescina
Cad – Cadaverina MANUSCRITO
1,3DAP – 1,3diaminopropano
LC – Cromatografía Líquida
LCMS/MS: cromatografía líquidaespectrometría de masas en tándem
Orn Ornitina
ODC Ornitina descarboxilasa
ACEPTADO
dcAdoMet – SadenosilLmetionina descarboxilada
SpdS espermidina sintasa
SpmS espermina sintasa
ADC Arginina descarboxilasa
LDC Lisina descarboxilasa
uORF: marco de lectura abierto aguas arriba
AZ – Antizima
AZi Inhibidor de antizimas
UTF de 5': región no traducida de 5'
eIF factor de iniciación de la traducción eucariota
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MANUSCRITO ACEPTADO
IRES sitio interno de entrada al ribosoma
AdoMetDC Sadenosilmetionina descarboxilasa
AdoMet – Sadenosilmetionina
PAO Poliamina oxidasa
FAD Dinucleótido de flavina y adenina
APAO Poliamina oxidasa acetilada MANUSCRITO
SpmO Espermina oxidasa
DAO – Diamino oxidasa
SSAT: espermidina/espermina acetiltransferasa
PRE: elemento sensible a la polimaína
Nrf2: factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2
ACEPTADO
PTS – Sistema de transporte de poliaminas
LAT transportador de aminoácidos de tipo L
DFMO – difluorometilornitina
ER receptor estrogénico
ERE elementos de respuesta del receptor estrogénico
SD – Shine Dalgarno
ROS – Especies reactivas de oxígeno
MPT transición de permeabilidad mitocondrial
GSH – glutatión reducido
FDA Administración de Alimentos y Medicamentos
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MANUSCRITO ACEPTADO
EP – Enfermedad de Parkinson
AD – Enfermedad de Alzheimer
αsyn – αsinucleína
TG – Transglutaminasa
MANUSCRITO
ACEPTADO
6
MANUSCRITO ACEPTADO
1. Introducción
Las poliaminas (PA) son pequeños policationes alifáticos ampliamente distribuidos en la naturaleza. ellos fueron los primeros
descrita en 1678 por Antonie Van Leuvenhoek en fluido seminal, resultando en nombrar dos de sus
miembros espermina (Spm) y espermidina (Spd) (perspectiva histórica revisada en [1,2]).
Los PA están presentes en todos los organismos vivos, siendo los PA más comunes Spm, Spd y
putrescina (Put) [3], seguida de cadaverina (Cad) y 1,3diaminopropano (1,3DAP) (Fig.
MANUSCRITO
1). Sin embargo, entre especies, la concentración y composición de AP varía. Por ejemplo,
Escherichia coli contiene altas concentraciones de Put, mientras que en muchas otras bacterias y
eucariotas, Spd y Spm están presentes en concentraciones más altas (revisado en [4,5]). en hongos,
No se ha detectado Spm, excepto en el subfilo Saccharomycotina [5]. Canalla,
a pesar de estar caracterizado en bacterias y plantas, es de baja a nula abundancia en la mayoría de los otros
especies (revisado en [4,6,7]). La ubicuidad de las AP en las células implica que su existencia es importante;
cuando se agotan los PA de la célula, se produce una enorme cantidad de procesos biológicos.
demostrado estar afectado.
ACEPTADO
2. Biosíntesis de poliaminas (PAs)
Los PA se derivan predominantemente de los aminoácidos ornitina (Orn) y metionina,
mientras que la arginina y la lisina sirven como fuentes secundarias alternativas de estos metabolitos (Fig.
2). La ruta de biosíntesis canónica comienza con la descarboxilación de Orn, por ornitina
descarboxilasa (ODC), para formar Put. Spd y Spm se forman a partir de Put mediante la adición de
grupos aminopropilo. Estos son donados por el derivado de metionina: S descarboxilado
adenosilmetionina (dcAdoMet) producida por la Sadenosilmetionina descarboxilasa
(AdoMetDC). Estas últimas reacciones están mediadas por espermidina y espermina sintasas.
(SpdS y SpmS) respectivamente (revisado en [4,6,7]). Orn y Put pueden ser alternativamente
sintetizado a partir de arginina a través de arginasa y arginina descarboxilasa (ADC) respectivamente (Fig.
7
MANUSCRITO ACEPTADO
2) (revisado en [4,6,7]). Sin embargo, hay excepciones en las que la vía canónica no es
completamente presente, aquí los organismos utilizan vías alternativas para compensar esta ausencia.
Tal es el caso de Arabidopsis thaliana y Trypanosoma cruzi que carecen de un gen ODC
[8,9]. A. thaliana sintetiza Put únicamente a través de la ruta ADC [9], mientras que T. cruzi (el insecto
form) capta Put y Cad presentes en las excretas del insecto [10,11].
La poliamina menos común, Cad, es el producto de la descarboxilación de la lisina. lisina
Se han identificado descarboxilasas (LDC) en bacterias (E. coli, Vibrio sp., Lactobacillus
MANUSCRITO
sp.), cianobacterias y plantas (es decir, leguminosas, solanáceas y gramíneas) [12–15],
mientras que para hongos y células animales no se ha descrito ningún gen LDC . No obstante, Cad tiene
todavía se ha detectado en algunos de estos últimos organismos [16,17]. ODC fue sugerido como el
enzima responsable de sintetizar Cad en estos casos [16,18–20], pero otra biosíntesis
caminos siguen siendo plausibles. Se plantea la hipótesis de que Cad podría ser la molécula de partida para un
vía alternativa a Put, Spd y Spm debido al hecho de que los derivados de Cad, N1
(aminopropil)Cad y N1 ,N'(bis aminopropil)Cad se han detectado en E. coli y hongos
[18,19,21].
ACEPTADO
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MANUSCRITO ACEPTADO
3. El intrigante ajuste fino de los niveles de poliamina
Los niveles intracelulares de PA están estrechamente regulados en su biosíntesis, catabolismo y/o transporte.
Las enzimas en el metabolismo de la PA se controlan a través de procesos altamente especializados y no convencionales.
mecanismos a nivel de transcripción, traducción y degradación de proteínas, que involucran
varios bucles de retroalimentación controlados por concentraciones de PA. Estas características antes mencionadas son
altamente conservado en todos los reinos de la vida, lo que indica que la regulación de los niveles de PA es
MANUSCRITO
altamente crítico para la célula.
3.1. Control transcripcional y traduccional de la ornitina descarboxilasa (ODC)
ODC es en muchas especies el factor limitante para la biosíntesis de Put, Spd y Spm y similares
los metabolitos de PA, sus concentraciones intracelulares también están estrictamente controladas. ODC puede alterar
su actividad en respuesta a muchos tipos diferentes de perturbaciones celulares. Por ejemplo, ODC
la actividad se induce en respuesta a los estímulos de crecimiento, y también tiene una actividad elevada en las células
ACEPTADO
infectados por virus y en condiciones de enfermedad como el cáncer [2228].
La regulación de ODC comienza en la transcripción. Mejor estudiado en mamíferos, el promotor Odc
contiene varios elementos que responden a varios estímulos, como factores de crecimiento, hormonas
y promotores de tumores [2932]. Para la traducción de ODC, la regulación depende en gran medida de PA
concentración (Fig. 3A). Un aumento en los niveles de PA intracelular conduce a la traducción de ODC
represión, mientras que una disminución provoca la activación de la traducción. Hasta ahora, no está bien.
entendió cómo se produce esta represión y activación de la traducción por parte de las AP.
En los mamíferos, los ARNm de ODC tienen una región no traducida (UTR) 5' larga que contiene un
fuerte estructura secundaria (revisado en [33]). La 5'UTR contiene dos elementos adicionales
que causan una reducción en la eficiencia de la traducción del ARNm de ODC: un uORF funcional pequeño (Fig.
3A) y una secuencia rica en GC [34–36]. La traducción de ARNm de ODC de mamíferos también puede ser
mediado por un sitio interno de entrada al ribosoma (IRES). Esto permite iniciar la traducción incluso
cuando la traducción dependiente de cap está bloqueada, como por ejemplo en la mitosis [37].
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MANUSCRITO ACEPTADO
También se controla la facturación de ODC. ODC es de corta duración con una vida media de menos de
una hora [38,39]; en eucariotas, la degradación de ODC ocurre a través del proteasoma 26S, sin embargo
este proceso es independiente de la ubiquitinación (Fig. 3B) [40]. Como la mayoría de las proteínas están ubiquinadas
antes de la degradación de proteínas, esta característica de la degradación de ODC es relativamente inusual [41]. Otro
Las proteínas que se degradan de esta manera independiente de la ubiquitina en los eucariotas incluyen
timidilato sintasa, una enzima humana responsable de la conversión de desoxiuridina
monofosfato a monofosfato de desoxitimidina y Rpn4, una Saccharomyces cerevisiae
MANUSCRITO
factor de transcripción que activa genes proteasómicos (revisado en [41]). una similitud
entre estas proteínas que puede explicar su degradación independiente de la ubiquitina, es la
presencia de un dominio no estructurado reconocible por el proteasoma [41].
La degradación de ODC depende de una proteína activada por PA: antizima (AZ), un “anti
enzima para ODC” [42–44]. AZ tiene una alta afinidad por los monómeros ODC y el resultado
interacción inhibe la dimerización de ODC y por lo tanto la actividad [43]. Además, AZ provoca una
cambio conformacional en ODC que conduce a la exposición del Cterminal no estructurado de ODC que
luego es reconocido por el proteasoma [43]. Por lo tanto, AZ puede considerarse como un catalizador para
ACEPTADO
Degradación de ODC [41,45–47].
A diferencia de otros organismos, la región de ODC expuesta y reconocida por el
proteasoma en S. cerevisiae, es el Nterminal [48]. A pesar de la divergencia de secuencias en
diferentes especies, la degradación de ODC sigue siendo independiente de la ubiquitinación y
acelerado por AZ. Además, esto indica que es probable que este tipo de regulación sea óptimo
para la regulación ODC [41].
3.2. La regulación de la síntesis de poliaminas a través de los niveles de Antizima (AZ)
Aparte de ODC, AZ facilita la degradación de otras proteínas como la Aurora humana
Una quinasa, a través del proteasoma de manera independiente a la ubiquitina [49]. Esta enzima es
conservado de bacterias a humanos, pero no se describe en plantas [5052]. Los niveles AZ son
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MANUSCRITO ACEPTADO
controlado por un mecanismo de traducción inusual y altamente conservado. Está codificado por dos
Se requieren ORF adyacentes y desplazamiento de marco ribosómico para generar un producto funcional. Este
el cambio de marco consiste en que los ribosomas alcanzan el último codón del primer ORF (un codón de parada),
cambiando un nucleótido y continuando leyendo el segundo ORF en el marco +1. De este modo,
el codón de parada UGA se lee en exceso (Fig. 3C). El cambio de marco ribosómico +1 en el codón de terminación
está notablemente bien conservada en muchos eucariotas, mientras que otras características de la secuencia
evolucionado de forma independiente [51]. Todavía no está claro cómo ocurre mecánicamente este cambio de marco, cómo
MANUSCRITO
es inducido y además, por qué se requieren mecanismos tan costosos para controlar la abundancia de AZ.
La eficiencia del cambio de marco ribosómico está controlada por los niveles de PA y, por lo tanto,
AZ es el centro de un circuito de retroalimentación homeostático. Cuando los niveles de PA son altos, la eficiencia de
aumenta el cambio de marco ribosómico, lo que resulta en niveles más altos de AZ, una mayor tasa de ODC
degradación y, finalmente, reducción de la biosíntesis de PA [53–55]. En los mamíferos, esta retroalimentación
loop también conduce a una menor captación de PA del entorno extracelular [5355]. Si
Los PA regulan el cambio de marco ribosómico AZ directa o indirectamente aún no está claro. Un estudio reciente
ACEPTADO
en S. cerevisiae reveló que en ausencia de PA, el polipéptido AZ naciente inhibe su
propia síntesis, además, cuando los PA están presentes, pueden interactuar con el péptido naciente y
prevenir la inhibición de la síntesis de AZ (Fig. 3C) [56]. Los PA también se unen a la AZ de los mamíferos,
lo que sugiere que este es un mecanismo conservado [56].
Además, AZ está regulada por un inhibidor de AZ (AZi) (Fig. 3B). AZi es similar a ODC,
pero catalíticamente inactivo [57]. AZ tiene más afinidad con AZi que con ODC; su posterior
la interacción permite que ODC se dimerice, se active y escape a la degradación (Fig. 3B). Ambos de la A a la Z
y AZi se degradan por la degradación del proteasoma dependiente de ubiquitina, por lo tanto, la actividad de ODC
puede ser controlado por ubiquitinación. Curiosamente, en los mamíferos, uno de los tres AZ presentes,
AZ 1, tiene una característica adicional: posee dos codones de inicio alternativos. Estos dos
los codones de inicio dan como resultado dos isoformas de longitud variable. En particular, la isoforma más larga ha demostrado
expresarse en niveles más bajos y está dirigido tanto a la mitocondria [58] como al
núcleo, donde concerta un papel aún desconocido [59,60].
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MANUSCRITO ACEPTADO
3.2. Poliaminas y Sadenosilmetionina descarboxilasa (AdoMetDC)
AdoMetDC cataliza la formación de dcAdoMet [61], que actúa como donante de
grupos aminopropilo para la síntesis de Spd y Spm a partir de Put. Esta enzima se expresa
a niveles bajos, y de esta manera no agota la concentración de Sadenosilmetionina
(AdoMet) que es esencial para las reacciones de transferencia de metilo [61]. AdoMetDC se sintetiza como un
proenzima inactiva. Para activarse, la proenzima se somete a una serinólisis interna,
MANUSCRITO
que provoca la escisión de la proenzima en dos subunidades: α y β, y también da como resultado la
formación de un grupo piruvoilo en el extremo N de la subunidad α (Fig. 4A) [62]. en mamíferos
y la levadura, Put estimula el autoprocesamiento y la activación de AdoMetDC [63–65].
Los principales reguladores de AdoMetDC son los niveles de PA. Mientras que Put regula positivamente
AdoMetDC, Spd y Spm regulan negativamente la enzima (revisado en [61]). Aumentos en
Se ha demostrado que los niveles de AdoMetDC están asociados con la estimulación del crecimiento, por ejemplo, durante
tratamiento hormonal, regeneración tisular y diferenciación celular [66–68]. A pesar de
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la regulación de la transcripción de AdoMetDC aún no está clara, se sabe que la traducción está mediada por
uORF. El uORF de mamíferos que precede al ORF de AdoMetDC se encuentra en 14
nucleótidos aguas abajo de la tapa 5' y codifica un hexapéptido: MAGDIS [69]. Durante
traducción de MAGDIS, cuando el tRNA final (para la serina) se encuentra con el ribosoma, provoca una
puesto ribosomal cerca del sitio de terminación uORF, lo que hace que el codón de inicio AdoMetDC
inaccesible (Fig. 4B) [70]. La estabilidad del péptido de ARNt unido es específica para el péptido
secuencia, y además esta estabilidad aumenta con niveles más altos de Spd y Spm [70,71].
En las plantas, hay dos uORF que se superponen en un nucleótido, el 5' "pequeño" y el 3'
"pequeño". El uORF pequeño de 3' reprime la traducción del ORF de AdoMetDC y también se ve afectado
por niveles de PA. Se plantea la hipótesis de que, en bajas concentraciones de PA, el diminuto uORF de 5' es
traducido y es capaz de inhibir la traducción del uORF pequeño 3'. Esta inhibición permitiría
ribosomas para alcanzar el codón de iniciación de AdoMetDC e iniciar su traducción [72]. En lo alto
concentraciones de PA, el uORF pequeño de 3' se traduce y posteriormente bloquea el acceso a
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MANUSCRITO ACEPTADO
ORF de AdoMetDC. Esto se debe a que el uORF diminuto de 5' es omitido por la traducción
complejo de iniciación o, debido a un cambio de marco del ribosoma 1 que permite la traducción de los dos
ORF [72].
Similar a ODC, la vida media de AdoMetDC es corta (menos de 1 hora) y en casos extremos
al igual que en Crithidia fasciculata, el recambio se produce en 3 minutos [73]. Facturación de AdoMetDC
acelera cuando las concentraciones de Spd y Spm son altas [67]. Degradación de AdoMetDC
por poliubiquitinación a través del proteasoma se acelera cuando su grupo piruvoyl es
MANUSCRITO
transaminado y transformado en alanina por su sustrato AdoMet [74]. Este
Se sugiere la transformación para inducir un cambio conformacional en esta enzima, haciendo que su
sitio de ubiquitinación más accesible y, por lo tanto, más propenso a la degradación [61,74]. Además,
Además de la transaminación que promueve la degradación de AdoMetDC, esta reacción también ha demostrado
inactivar su función [74].
3.3. Controlando los niveles de PA a través del catabolismo
ACEPTADO
Además de su síntesis, los PA pueden oxidarse y/o acetilarse para mantener su capacidad celular.
actividad o concentración (Fig. 2). La regulación de la concentración de PA está mediada por PA oxidasas
(PAOs) que se pueden clasificar en función de su cofactor, flavina adenina dinucleótido (FAD)
o cobre. Dentro de las enzimas que contienen FAD se encuentran la poliaminooxidasa acetilada (APAO)
[7577], la PA oxidasa, PAO, [7,78,79] y la espermina oxidasa, SpmO [7,80,81]. El
Los sustratos de PAO y APAO son PA no acetilados o acetilados respectivamente, O2 y
H2O. La mayoría de los PAO producen PA más pequeños, un aminoaldehído y H2O2 (Fig. 2). Una excepción es
diamino oxidasa (DAO), una enzima que contiene cobre que además de H2O2 produce
amoníaco (fig. 2) [8285]. Los aminoaldehídos producidos pueden ser precursores de amino
ácidos como βalanina, ácido gammaaminobutírico (GABA), así como para varios
alcaloides (revisado en [7]).
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MANUSCRITO ACEPTADO
La acetilación de Spm o Spd es catalizada por la espermidina/espermina
acetiltransferasa (SSAT) [86–89]. Cuando se activa SSAT, conduce a la acetilación de PA que
posteriormente reduce su carga positiva, impidiendo su interacción con otras moléculas
[90]. Estos metabolitos acetilados luego se excretan (revisado en [90]) u oxidados por el
APAO dependiente de FAD mencionado anteriormente. Estas reacciones forman así un ciclo que permite que la
cell para regular rápidamente las concentraciones celulares de Spd y Spm [90].
Sin embargo, las células también han adaptado otros mecanismos para regular su concentración en este
MANUSCRITO
etapa [86,90]. En las células humanas, el gen SSAT contiene un elemento sensible a PA (PRE) en
la región reguladora 5´ que permite que la transcripción sea regulada por la concentración de PA [91].
Además, se encontró que Nrf2 (factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2) se une
constitutivamente a PRE y cuando los niveles de PAs son altos este complejo interactúa con otro
proteína, factor 1 modulado por PA, para activar la transcripción de SSAT [92,93]. Este mecanismo fue
sólo se encuentra en las células tumorales que son sensibles a los análogos PA sintéticos, es decir, las células que responden
a estos compuestos mediante la regulación positiva de SSAT y, en consecuencia, aumentando el catabolismo de PA.
ACEPTADO
Esto indica que diferentes tipos de células regulan SSAT de manera diferente [9193].
La expresión de SSAT también se puede modular durante el procesamiento del ARN mediante métodos alternativos.
empalme Durante el empalme, el intrón entre el exón 3 y el 4 podría conservarse. este intrón
contiene múltiples paradas de codón, lo que hace que esta variante de empalme sea propensa a la degradación por
descomposición del ARNm sin sentido [94]. En presencia de altos niveles de AP o sus análogos, el
se reduce la formación de este empalme alternativo, lo que conduce a una mayor acetilación de PA. Allá
hay evidencia de que esta variante de empalme puede dar lugar a una proteína SSAT truncada [86,95].
De hecho, la traducción SSAT puede aumentar drásticamente en presencia de PA o PA
análogos sintéticos [96,97]. A diferencia de otras enzimas de la vía PA, el 5' o 3'
Las UTR no parecen tener el mismo papel destacado en la regulación traslacional de SSAT
[96,97]. No obstante, se pueden encontrar uno o dos uORF dependiendo de la especie [98].
Recientemente, un estudio que utilizó una línea celular de riñón embrionario humano reveló que estos uORF eran
capaz de reprimir la traducción SSAT [99]. Además, la región de iniciación del ARNm de SSAT
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MANUSCRITO ACEPTADO
contiene un bucle de tallo que está estabilizado por una isoforma específica de una proteína llamada nucleolina
[99]. Esta interacción posteriormente da como resultado la represión de la traducción SSAT (Fig. 5A). PA en
los niveles altos promueven la autocatálisis de la nucleolina, lo que probablemente provoca una reducción en la
estabilidad del bucle de tallo de SSAT y, a su vez, alivia la represión de la traducción (Fig. 5B) [99].
Esto conduciría entonces a un aumento en el catabolismo de PA y al restablecimiento de los niveles de PA.
Finalmente, para la degradación, SSAT es poliubiquitinado y luego degradado por el proteasoma 26S.
[100]. SSAT tiene una vida media muy corta de aproximadamente 20 minutos [99], que puede ser
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extendido en presencia de un análogo de Spm, como N 1N 12 bis(etil)espermina [99].
3.4. Control de los niveles de PA a través del transporte
El transporte de PA se había detectado en casi todos los organismos modelo. En bacterias y solo
eucariotas celulares, los sistemas de transporte de membrana están bien descritos (Fig. 2). Importaciones de E. coli
PA principalmente por dos transportadores de tipo ABC (cassettes de unión ATP), PotABCD y PotFGHI,
que son Spdpreferencial y Putspecific respectivamente [101,102]. Además, hay dos
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captadores/antiportadores conocidos como PotE (Orn o Lys/Put) y CadB (Lys/Cad) que captan Orn o
Lys y excretan Put o Cad, respectivamente [103105]. Estos transportadores son inducidos bajo
condiciones ácidas y también tienen un papel importante en la respuesta de la célula al estrés ácido
[104,105]. En E. coli, los estudios también han demostrado que un exportador de Spd (MdtJI) es importante para PA
homeostasis ya que es capaz de rescatar una cepa knockout de SSAT de la toxicidad causada
por altos niveles de Spd [106].
La levadura, un organismo modelo para eucariotas unicelulares, tiene al menos diez transmembrana
Proteínas capaces de transportar poliaminas. Hay cuatro transportadores en el plasma.
membrana implicada en la captación de PA: Dur3, Sam3, Agp2 y Gap1 [107109]. Dur3 y
Sam3 es predominantemente responsable de la importación de PA [110], mientras que Uga4 domina PA vacuolar
transporte [111]. Por el contrario, la levadura tiene cuatro transportadores (Tpo1Tpo4) que funcionan como PA
bombas de eflujo [7,112–114]. Tpo1 y Tpo4 son responsables del transporte de Spd, Spm
15
MANUSCRITO ACEPTADO
[115] y Put [116], mientras que Tpo2 y Tpo3 solo reconocen Spm [115]. Eliminación de Tpo1, el
transportador de PA mejor estudiado, muestra sensibilidad hacia niveles altos de PA [117], mientras que su
la sobreexpresión aumenta la tolerancia al exceso de suplementos de PA [118]. Finalmente, hay
también un quinto transportador, Tpo5, que se localiza en las vesículas secretoras de Golgi o postGolgi
y es responsable de la excreción de Put y, con menor eficacia, de Spd [114]. transportadores PA
también se han estudiado en T. cruzi y Leishmania major. Aquí transportan Put, Cad y
Spd y comparten 41.3% de identidad [9,119,120]. Como T. cruzi carece de ODC, la importación de PA desde el exterior
MANUSCRITO
fuentes es la única forma en que T. cruzi puede obtener Put o Spd, destacando la esencialidad de PA
transporte de dichos organismos.
Sin embargo, los sistemas de transporte específicos de PA en mamíferos y plantas están menos bien
comprendido. En mamíferos aún no se ha identificado ningún transportador de PA. Se ha sugerido
que tal sistema de transporte de PA implicaría un mecanismo endocítico (revisado en
[103,121]). Además, se ha propuesto que los sistemas de transporte con otras funciones como
como SLC7 (Lys/Arg/Orn permeasas), CCC9 (un transportador de iones inorgánicos) y OCT6
ACEPTADO
(transportador de cationes/aniones/zwitteriones), también podría ser responsable de la absorción de PA (revisado en
[121]). En las plantas, el transporte de PA se ha atribuido al transportador de aminoácidos de tipo L (LAT)
familia [122]. Estos transportadores LAT, en particular RMV1/LAT1/AtPUT3,
PAR1/AtLAT4/AtPUT2 y AtLAT3/AtPUT1 son 6876% similares entre sí y son
localizados en la membrana plasmática, el aparato de Golgi y el retículo endoplásmico, respectivamente
[122].
4. El papel de las poliaminas en la célula.
4.1. Poliaminas en la expresión génica.
Los PA son importantes para la expresión génica debido a su capacidad para unirse a los ácidos nucleicos y
proteínas, por lo que estas moléculas pueden estabilizar y remodelar la estructura de la cromatina (revisado
en [123]). Por ejemplo, el análisis de la estructura de la cromatina de núcleos aislados de U87 MG
dieciséis
MANUSCRITO ACEPTADO
células de tumor cerebral humano, reveló que la adición de Put, después del pretratamiento con un ODC
inhibidor ( difluorometilornitina (DFMO)), aumentó la cantidad de ADN condensado en
estas células en comparación con el tratamiento sin Put [124].
También se ha demostrado que los cambios estructurales del ADN mediados por PA lo hacen más
transcripcionalmente activo. Por ejemplo, PA puede aumentar la afinidad de los mamíferos
receptor estrogénico (ER) por sus elementos de respuesta (ERE) al promover la transición del
BDNA a la conformación ZDNA [125]. También PA puede mediar en la activación de cMYC
MANUSCRITO
transcripción modificando la estructura cuádruple presente en la secuencia reguladora de este
gen en una conformación activa [126]. Los PA también pueden promover la unión entre proteínas.
y ADN. Estudios in vitro utilizando la proteína ICP4 de unión al ADN del virus del herpes simple I,
demostrar que las concentraciones fisiológicas de Spd y Spm aumentaron la tasa de
asociación de esta proteína al ADN [127].
Cuantitativamente, los PA se unen principalmente al ARN, como se muestra en los linfocitos bovinos.
hígado de rata y E. coli (Spd unida a ARN: 57,2 %, 78,3 % y 89,7 % respectivamente; Spm: 65,2 %
ACEPTADO
y 85,2%, respectivamente para hígado de rata y E. coli; Put: 47.9% para E. coli) lo que sugiere que uno de
las principales funciones de las PA están relacionadas con los cambios estructurales en el ARN [128]. Por lo tanto, es altamente
probables PAs tienen un papel esencial en la traducción.
El “módulo PA” es un grupo de genes que aumentan su traducción en el
presencia de AP y en algunos casos se debe a un aumento de sus factores de transcripción
[129,130]. Se han identificado miembros de este módulo en E. coli y eucariotas
individualmente o por "análisis ómicos" de células que contienen diferentes concentraciones de PA [129–
131]. El descubrimiento y análisis de los miembros de este módulo han proporcionado información sobre
los mecanismos por los cuales las AP pueden regular la traducción. Por ejemplo, en E. coli, los PA pueden
promover el inicio de la traducción de ARNm con secuencias distantes de Shine Dalgarno (SD)
(por ejemplo , oppa, rpoN, FecI factor ( 18), Fis) acercando la SD y el codón inicial
juntos posibilitando la formación del complejo de iniciación. Esto fue observado in vitro por
medir el fMettRNA unido a los ribosomas y la sensibilidad de los RNA sintetizados a
17
MANUSCRITO ACEPTADO
ARNasas en presencia y ausencia de PA [131–133]. Además, las AP pueden estimular la
interacción entre los codones iniciales ineficientes UUG y GUG y el fMettRNA que
aumentar la traducción de ARN como cya y cra [128,131,134]. En eucariotas, PA
aumentar la traducción de CCT2, HNRP1 y PGAM1 en células F3A de carcinoma mamario y
COX4 en levadura por "derivación de ribosomas" [130,135]. Este mecanismo de traducción implica la
Ribosoma 40S que pasa por alto las regiones 5'UTR y las estructuras secundarias que generalmente interfieren
con la traducción, para llegar al codón inicial [136].
MANUSCRITO
Los PA también pueden participar en la elongación de los ARNm con codones de parada dentro del
secuencia de codificación. Tal es el caso de E. coli para el factor sigma que regula el estrés general
respuesta, rpoS (σ38). Cuando el ARNm de rpoS tiene un codón de terminación UAG en el 33.
posición y los PA pueden estimular la lectura de este codón aumentando el nivel de su
supresión por GlntRNAsupE [67,137].
Los AP también pueden regular la fosforilación de diferentes factores involucrados en
traducción. Tal es el caso de las células de mamífero NIH3T3 en las que el inhibidor de ODC, DFMO,
ACEPTADO
se demostró que promueve cambios en los niveles de fosforilación del inicio de la traducción
factor eIF2 y la proteína represora de la traducción 4EBP. Este cambio en la fosforilación de
estos factores conducen posteriormente a la inhibición gradual del inicio de la traducción [138].
4.2. Poliaminas en la proliferación celular
La importancia de los AP para el crecimiento y la proliferación celular ha sido reconocida durante décadas. En
1957, Kihara y Snell demostraron que Spm y Spd promueven el crecimiento de Lactobacillus
casei [139]. Posteriormente en la década de los 70, se describió que la concentración de APs en erizo de mar
Los huevos pueden cambiar cíclicamente y aún más cuando se inhibe la biosíntesis de PA, la escisión del huevo es
severamente deteriorado [140,141]. En bacterias, una disminución en las concentraciones de Spd y Put conduce a
una reducción en la tasa de crecimiento [142,143], mientras que en eucariotas esto provoca una detención completa de la célula
proliferación [143–148]. Curiosamente, para S. cerevisiae, Spd o Spd son esenciales solo bajo
18
MANUSCRITO ACEPTADO
condiciones aeróbicas, lo que puede implicar que se requieren diferentes AP en diferentes procesos metabólicos.
condiciones [147]. Aunque el agotamiento de PA conduce a un resultado similar en la proliferación celular para
procariotas y eucariotas, parece que las AP afectan este proceso de múltiples maneras. Uno
La explicación de la participación de los PA en el crecimiento bacteriano es que estimulan la traducción de
factores de transcripción relacionados con el crecimiento, como OppA, Cya y RpoS que pertenecen a la “PA
módulo” [129,130,132]. En eucariotas, otro factor es su supuesto papel en el ciclo celular.
progresión. Aquí, las concentraciones de PA, así como las actividades de ODC y AdoMetDC.
MANUSCRITO
cambia según la fase del ciclo celular [149–154]. Además, las células empobrecidas en PA detienen su
ciclo celular, sin embargo aún se debate si en G1, S o G2, o en todos ellos
[144,145,150,155–160].
Otro papel de las poliaminas en la proliferación de células eucariotas está relacionado con el uso de
Spd para una modificación postraduccional esencial, llamada hipusinación. hasta ahora esto
la modificación solo se ha informado para una proteína: el inicio de la traducción eucariótica
factor 5A (eIF5A) – en un solo residuo de lisina [161–163], revisado en [164]. hipusinación
ACEPTADO
involucra dos reacciones consecutivas que están muy bien conservadas. Primero, desoxihipusina
sintasa (Dys1 en S. cerevisiae y DHPS en humanos) transfiere el resto 4aminobutilo de
Spd al grupo εamino de un residuo de lisina específico en la proteína precursora eIF5A,
generando el intermedio: desoxihipusina. A esto le sigue la conversión de
desoxihipusina a hipusina por desoxihipusina hidroxilasa (Lia1 en S. cerevisiae y DOHH
en humanos) activando eIF5A [165].
La hipusina se ha asociado con la proliferación celular desde eIF5A y su hipusinación
son esenciales para los eucariotas. En la eliminación de la levadura en ciernes de ambos homólogos de eIF5A (Hyp2 y
Anb2) es letal [164,166,167], así como la eliminación de la desoxihipusina sintasa
[168,169]. Expresión de una versión inestable de eIF5A (propenso a la degradación) en una levadura
La cepa eliminada para ambos homólogos de eIF5A mostró que, tras el agotamiento de eIF5A, el ciclo celular es
detenido [170]. La mutación del objetivo de lisina eIF5A de la hipusinación en la levadura también conduce a la pérdida de
viabilidad, lo que confirma que se requiere hipusina para la función esencial de eIF5A. Ha sido
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MANUSCRITO ACEPTADO
propuso que la función principal de Spd en la levadura es como sustrato para la modificación de la hipusina
[171,172]. La ausencia de DOHH es letal para Caenorhabditis elegans y Drosophila
melanogaster [173175]. Además, en ratones, la eliminación homocigótica de eIF5A1 o DHPS
ha demostrado ser inviable [176]. Por el contrario, la inyección de una línea celular de hígado humano, LO2,
transfectados con eIF5A en ratones causaron la formación de tumores [177]. En conjunto, estos
Las observaciones indican que la modificación con desoxihipusina de eIF5A es esencial para la
proliferación y supervivencia de eucariotas.
MANUSCRITO
ACEPTADO
20
MANUSCRITO ACEPTADO
4.3. Papel de las AP en el estrés celular
Las células están continuamente expuestas a diferentes tipos de estrés, ya sea por productos de su propia
metabolismo o por cambios ambientales en los niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS), pH,
osmótica y temperatura. Una extensa literatura ha demostrado que las AP están involucradas en
la respuesta y protección celular a diferentes tipos de estrés. Adicionalmente, es posible
considere que la respuesta al estrés involucra múltiples propiedades de PA. Se suele observar que
Las concentraciones intracelulares de PA cambian durante la exposición al estrés. Además, la modificación de
MANUSCRITO
Las concentraciones de PA ya sea por adición exógena o por métodos químicos o genéticos pueden
influir en la sensibilidad de las células al estrés (revisado en [5,6]). Un ejemplo de esto es el
acumulación de Put durante el estrés osmótico en cultivos de células de hepatoma de rata, así como en plantas.
En rata, este efecto se debe a un aumento en la actividad de ODC causado por una disminución en la estabilidad de
la enzima reguladora de ODC, AZ, (ver sección 3.2) [178]. En las plantas, la acumulación tóxica de
Put ocurre durante el estrés osmótico debido a un aumento en la actividad de ADC [179,180], lo que resulta en
pérdida de clorofila y senescencia [181]. Sin embargo, el tratamiento con Spm protege a las células de
ACEPTADO
estos efectos tóxicos [181] al inhibir la activación postraduccional de la proenzima ADC y
por lo tanto, actividad ADC [182]. Esta modificación mediada por Spm sugiere que ADC es
regulado a nivel postraduccional durante el estrés osmótico [179,181].
Los PA parecen tener funciones paralelas en la célula para la protección contra el estrés. Esto incluye
eliminación de ROS [183–187], unión a proteínas de transporte de membrana [188–190] y
regulación de la expresión de proteínas relacionadas con la respuesta al estrés [191196]. Los PA pueden funcionar
como secuestrantes de ROS, ya que son policatiónicos a pH fisiológico [183–185]. in vitro
Los estudios muestran que los PA pueden funcionar como eliminadores de radicales alquilo, hidroxilo y peroxilo (al
Cad, Put, Spd y Spm) y superóxido (por Spd y Spm) usando fisiológicos
concentraciones [183–185]. De hecho, Spm fue uno de los depuradores de ROS más eficientes [183–
185] capaz de proteger el ADN del estrés oxidativo [183].
Spm previene la inducción de la transición de permeabilidad mitocondrial (MPT) en rata
mitocondrias hepáticas al mantener el estado reducido de glutatión (GSH) y sulfhidrilo
21
MANUSCRITO ACEPTADO
grupos responsables de la inducción de MPT [186]. Por el contrario, un estudio en fibroblastos que carecen
Spm sugiere que este PA y Spd protegen las células del H2O2, pero de una manera diferente.
mecanismo para GSH [187].
Otra función de las AP durante el estrés es regular la expresión de genes
responsable de los mecanismos de respuesta y defensa de la célula. Por ejemplo, en E. coli Put y
Spd regula positivamente la transcripción de factores de transcripción relacionados con el estrés OxyR
(desintoxicación de peróxido), SoxRS (respuesta radical superóxido) y RpoS (estrés general)
MANUSCRITO
(revisado en [197]). Esto conduce a la expresión de genes como ahpC (hidroperóxido de alquilo
reductasa), katG (catalasa/hidroperoxidasa I) y katE (hidroperoxidasa II) [192,193]. En
levadura, la sobreexpresión del exportador de PA, Tpo1, conduce a la sensibilidad al H2O2 y evita
la inducción de proteínas de estrés canónicas, incluidas Sod1, Hsp70, Hsp90 y Hsp104. En
Además de este fenotipo, las células que sobreexpresan TPO1 tienen un efecto celular prolongado inducido por oxidantes.
detención del ciclo, lo que respalda la hipótesis de que estas células son menos eficientes para responder a
estrés. Por lo tanto, parece que una concentración exacta de PA es fundamental para que las células monten el
respuesta general al estrés [191].
ACEPTADO
Consistentemente, Spm parece proteger a Arabidopsis del estrés por choque térmico al
aumentando la expresión de genes relacionados con el estrés por choque térmico [194]. Análisis transcriptómico
también ha revelado información sobre los objetivos de las AP durante la respuesta al estrés, lo que sugiere
nuevos mecanismos por los cuales las AP pueden proteger a las células del estrés. Por ejemplo, el pre
tratamiento de tomates con Spd antes del choque térmico promovió un aumento en la expresión de
genes de transducción de señales (por ejemplo, calmodulina, serina/treonina proteína quinasa) junto con otros
genes relacionados con la vía de biosíntesis de AP, vías hormonales, etc. [195]. Además, el
análisis de datos transcriptómicos de Arabidopsis transgénica, que contiene diferentes intracelulares
concentraciones de Put y Spm, reveló que los PA están involucrados en la señalización de estrés a través de
Ca2+, así como a través de interacciones con vías relacionadas con el ácido abscísico [196].
Los PA también contribuyen a la protección contra el estrés osmótico, al funcionar como "osmolitos"
(revisado en [198]). En E.coli por ejemplo, las células excretan Put para compensar la carga
alteraciones durante este tipo de estrés [199]. Además, poner tratamiento de plantas de tabaco 1 hora
22
MANUSCRITO ACEPTADO
antes de que el estrés osmótico (inducido por polietilenglicol) impida la pérdida de agua de las células [200].
Los PA también pueden contribuir a la homeostasis de Na+ /K+ durante el estrés osmótico al regular la
entrada de Na+ y salida de K+ [201]. Por ejemplo, en plantas, los niveles de Spm alcanzados en
las condiciones de estrés salino modulan la actividad de los canales de Ca2+ , evitando cambios en Na+ /K+
equilibrio [188].
Otra función de las AP durante el estrés puede estar relacionada con su capacidad de unión para
proteinas Put, Cad, Spd y Spm pueden unirse a porinas (OmpF y OmpC) en E. coli, que son
MANUSCRITO
proteínas de membrana que funcionan como canales, inhibiendo la actividad de las porinas [189]. En particular, este
la inhibición ayuda a las células a contrarrestar las condiciones de estrés ácido y osmótico [190,202].
Finalmente, un mecanismo bien descrito en el que una poliamina está involucrada en diferentes
aspectos de la respuesta al estrés es el papel de Cad en E. coli bajo estrés por pH ácido. tan bajo
El pH provoca una activación del factor transcripcional, cadC, del operón cadAB, que
codifica para la lisina descarboxilasa inducible, cadA, y el antiportador lys/Cad, cadB
[203]. El mecanismo propuesto involucrado en la respuesta al estrés ácido incluye (i) la
consumo de un protón por la lisina descarboxilasa para la síntesis de Cad [4], (ii) la
ACEPTADO
excreción de esta diamina por cadB [105] y finalmente (iii) la inhibición parcial de porinas por Cad.
Este último mecanismo ha sido propuesto para controlar la entrada/salida de sustancias para permitir
células para adaptarse al estrés ácido [202]. En conclusión, los AP son importantes para proteger las células.
contra el estrés debido a sus numerosas funciones auxiliares en la respuesta general al estrés.
4.4. PA en enfermedades humanas
Debido a la importancia de los AP en tantos mecanismos moleculares, el número de
enfermedades humanas asociadas con las AP es considerable. La lista continuamente
aumenta a medida que se encuentra repetidamente que los PA están desregulados en estudios de metabolómica. Sin embargo,
hasta ahora, sólo una enfermedad genética, el síndrome de SnyderRobinson, se ha encontrado directamente
23
MANUSCRITO ACEPTADO
vinculado a un defecto genético en la ruta de biosíntesis de PA [204]. Esta enfermedad es una rara X
trastorno de retraso mental relacionado causado por mutaciones en el gen que codifica Spm
gen sintasa. Las mutaciones en esta enzima reducen los niveles de Spm en los linfocitos y
fibroblastos, lo que conduce a relaciones Spd/Spm desreguladas. Además, aparte del retraso mental,
este desequilibrio PA causa muchos síntomas adicionales como osteoporosis, facial
asimetría e hipotonía [204].
Del espectro de trastornos que no se manifiestan por defectos en la síntesis de PA,
MANUSCRITO
sino que implican cambios de concentración en los PA, aquí discutimos el cáncer y
trastornos neurodegenerativos. Se sabe que los AP están asociados con el cáncer desde hace más de
45 años, desde que Russel y sus colegas observaron un aumento de la actividad de la ODC en los tumores [205].
Desde entonces, la creciente evidencia apoya firmemente el papel de las AP en el cáncer. Por ejemplo, las PA
han aumentado la abundancia en la orina y la sangre de muchos pacientes con cáncer en relación con los sanos
individuos [206,207]. Además, la ODC se encuentra aumentada en muchos tipos de cáncer [208]. ODC es un
objetivo del oncogén MYC [209] y es en sí mismo un oncogén potencial ya que su sobreexpresión
ACEPTADO
puede transformar líneas celulares de mamíferos solas o junto con otros oncogenes [210212].
Además, un polimorfismo en el intrón 1 de ODC se considera un factor de riesgo para el cáncer de colon.
[213]. Los modelos de ratones transgénicos que sobreexpresan ODC en la piel mostraron que ODC solo puede
conducir a la formación de tumores cutáneos espontáneos, lo que confirma los resultados celulares in vitro [214].
Los estudios con estos modelos también han demostrado que la reducción de los niveles de AP puede limitar
tumorigénesis [215,216]. Otros jugadores de la vía de la PA también se han asociado con
cáncer. Por ejemplo, se detectaron altos niveles de SpmO en varios tipos de cáncer [217,218],
y estudios in vivo en ratones sugieren que AZ (Fig. 3), puede funcionar como supresor de tumores [219].
A pesar de la fuerte asociación de las AP con el cáncer, los intentos de utilizar esta vía como
blanco terapéutico han fallado hasta ahora. Varios medicamentos dirigidos a diferentes pasos en la AP
Se han desarrollado vías metabólicas, pero su eficacia en el tratamiento del cáncer disminuye en gran medida.
por debajo del éxito clínico. Las pruebas iniciales con DFMO, que inhibe específicamente la ODC, han
se muestra prometedor con el compuesto que parece ser citostático o al menos ralentizar
24
MANUSCRITO ACEPTADO
crecimiento en células de mamíferos; además, DFMO reveló actividad anticancerígena en modelos de ratones
[220,221]. Convenientemente, DFMO ya ha sido aprobado por la Food and Drug
(FDA), para tratar la tripanosomiasis africana (enfermedad del sueño), que ha
facilitó su uso en pruebas más amplias [222]. Sin embargo, ni solo ni en combinación con otros
agentes, tiene aplicaciones clínicas de DFMO demostrado hasta ahora para ser eficaz. Para superar estos
advertencias, actualmente se está realizando un intento de encontrar análogos sintéticos de PA que: (i) no
no sustituir funcionalmente a las AP naturales; (ii) son ocupados por células que compiten con la importación
MANUSCRITO
de AP naturales y (iii) tienen la capacidad de disminuir los niveles de AP aumentando su
catabolismo [223]. Además, a pesar de las observaciones de que los niveles de PA son más altos en sangre y
orina en pacientes con cáncer, aún no se ha confirmado si los AP pueden usarse como
marcador pronóstico [224]. Debido a estos contratiempos, los autores especulan que para desarrollar un
agente terapéutico PA exitoso, primero se requerirá elaborar qué papel biológico
Los PA juegan en el cáncer (y en las células en general), por lo que las funciones relevantes del cáncer pueden ser
dirigido específicamente.
ACEPTADO
Además, los AP se han asociado con el envejecimiento y la neurodegeneración. En
En varios organismos, incluidas la levadura y los humanos, se ha demostrado que los niveles de AP disminuyen
con edad. Sorprendentemente, restaurar sus niveles es beneficioso [225,226]. Por ejemplo,
Spd suplementado aumentó la vida útil de S. cerevisiae, D. melanogaster y humano
células mononucleares de sangre periférica [225]. Recientemente se demostró que la alimentación de D.
melanogaster con Spd impidió el deterioro de la memoria relacionado con la edad, muy probablemente como resultado de
autofagia mejorada [227]. Además, Spm previno la memoria inducida por lipopolisacáridos.
déficit en ratones a través del receptor de glutamato ionotrópico GluN2B [228].
A diferencia de las observaciones realizadas para el envejecimiento, en enfermedades neurodegenerativas como
Parkinson (PD) y la enfermedad de Alzheimer (AD), ciertos PA tienen niveles elevados.
El perfil metabólico de muestras de suero de pacientes con EP sugirió que la alteración de la PA
el metabolismo se puede utilizar para predecir casos de progresión rápida [229]. En otro estudio, PD
se encontró que los pacientes tenían concentraciones más altas de Put, Cad, derivados acetilados de Cad
25
MANUSCRITO ACEPTADO
y Spd (N1acetilCad y N1acetilSpd) y niveles más bajos de Spd en el cerebro espinal
líquido. En los glóbulos rojos de pacientes con EP, los niveles de Put disminuyen y Spd y Spm aumentan
[230]. Similar a estos resultados de la EP, el perfil metabólico de cerebros de pacientes con AD reveló
niveles elevados de Put, Spd, Spm y Spd y Spm acetilados [231].
En estudios in vitro , Spd aceleró el plegamiento incorrecto y la agregación de αsinucleína (αsyn)
(asociado con la EP [232]), mientras que los agregados de amiloideβ (asociados con la EA) fueron
potenciado por Put, Spd y Spm [233]. Además, Spm mejoró la toxicidad αsyn en un PD
MANUSCRITO
modelo de levadura [234]. Además, se pueden incorporar PA junto con residuos de glutamil.
en proteínas, como la tubulina neuronal, por transglutaminasas (TG) formando el irreversible
modificación postraduccional γglutamilamina [235–240]. La actividad anormal de TG es
hipotetizado para contribuir a la patogenia de las enfermedades neurodegenerativas, contribuyendo
a la formación y estabilización de agregados proteicos [235–240].
Si el aumento de los niveles de AF es causa o consecuencia de estas patologías es
aún no está claro. Sin embargo, también se ha demostrado que los PA inducen la autofagia [225,241] y protegen las células
ACEPTADO
del estrés (ver sección 4.3) por lo que potencialmente podrían ser neuroprotectores y esto podría ser
la razón por la cual los PA están aumentados en enfermedades neurodegenerativas. Por otro lado, un
el aumento de PA es citotóxico y puede conducir a una mayor formación de metabolitos tóxicos
incluyendo aldehídos y H2O2 [242,243]. Por último, el aumento de AP en PD y AD podría
deberse simplemente al aumento de los niveles de sus enzimas como resultado del deterioro proteosomal, un
distintivo de estas enfermedades [244]. A pesar de estas observaciones iniciales, estudios adicionales, con
Se requieren modelos in vivo para comprender si la agregación promovida por las AP es
neuroprotector o contribuye a la neurotoxicidad.
26
MANUSCRITO ACEPTADO
5. Observaciones finales
Los PA son una clase fundamental de metabolitos cargados positivamente y, como clase, ubicuos en
naturaleza. Los PA están involucrados en varios procesos celulares, incluida la transcripción, traducción,
protección contra el estrés y el metabolismo, posteriormente se encuentran importantes para el crecimiento,
el envejecimiento y muchas enfermedades como el cáncer y la neurodegeneración. El papel de las AP es
antiguo, y tanto el metabolismo como los niveles de concentración están estrictamente regulados en distintos
etapas La regulación de los niveles de AP involucra múltiples, únicas e inusuales conservadas
MANUSCRITO
mecanismos, lo que implica una importancia fundamental de mantener las poliaminas en el nivel correcto
equilibrio y concentración celular. Un concepto general que unificaría estos hallazgos, por
ejemplo, un proceso químico o físico común que sólo puede operar por la presencia de un
poliamina, sin embargo, aún no se ha presentado. Resolviendo el rompecabezas sobre el papel de
poliaminas podría revelar una característica clave en biología celular y molecular que por ahora
queda por descubrir.
ACEPTADO
27
MANUSCRITO ACEPTADO
Agradecimientos: Agradecemos a Wellcome Trust (RG 093735/Z/10/Z a MR), ERC
(Subvención inicial 260809 a MR) y el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología
(CONACyT) México Beca posdoctoral 232510 a VOS. Markus Ralser es un bienvenido
Trust Research Career Development y miembro del premio WellcomeBeit.
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ACEPTADO
48
MANUSCRITO ACEPTADO
Figuras leyendas
Figura 1. Poliaminas (PA) comunes y biológicamente relevantes. putrescina (poner),
La espermidina (Spd) y la espermina (Spm) son los AP biológicos más comunes seguidos de
Cadaverina (Cad) y 1,3Diaminopropano. (1,3DAP). Bajo pH fisiológico, los AP son
presente en forma catiónica, una condición esencial para la función en las células.
MANUSCRITO
Figura 2. Metabolismo de las poliaminas. Los PA se sintetizan, catabolizan y transportan
según los requisitos de las células. La biosíntesis principal de Spd y Spm implica
síntesis de Put de Orn por ODC y la transferencia de grupos aminopropilo de la
derivado de metionina, dcAdoMet, por SpdS y SpmS. Alternativamente, la arginina se puede utilizar como
un precursor de Put a través de su descarboxilación a agmatina por ADC o por su hidrólisis a Orn por
Arginasa. Los PA pueden ser acetilados por SSAT y/o oxidados por PAO y APAO produciendo un
PA, un amino aldehído y H2O2. Además de los PA antes mencionados, Cad y 1,3DAP
ACEPTADO
también se producen. Cad es el producto de la descarboxilación de lisina por LDC mientras que 1,3DAP es
el producto de la oxidación de Spm y Spd por PAO. Los sistemas de transporte en mamíferos,
se muestran bacterias, plantas, levaduras y tripanosomátidos. Abreviaturas: Spd: espermidina;
Spm: Espermina; Poner: Putrescina; Orn: ornitina; ODC: ornitina descarboxilasa; dcAdoMet:
SadenosilLmetionina descarboxilada; SpdS: espermidina sintasa; SpmS: Espermina
sintasa; ADC: Arginina descarboxilasa; PA: Poliaminas; SSAT: espermidina/espermina
acetiltransferasa; PAO: poliamina oxidasas; APAO: poliamino oxidasa acetilada; Canalla:
cadaverina; 1,3DAP: 1,3diaminopropano; LDC: Lisina descarboxilasa.
49
MANUSCRITO ACEPTADO
Figura 3. Regulación de ornitina descarboxilasa (ODC) y antizima (AZ).
A. La traducción de ODC se reprime en presencia de altos niveles de PA. esto es mediado
por un uORF en el 5 'UTR de ODC mRNA que reduce la eficiencia de traducción de
ODC.
B. Cuando los niveles celulares de PA son bajos, la ODC se encuentra en su forma de dímero activo y produce
puesto adicional. Al aumentar los niveles de PA, AZ se une a ODC y también a
al inactivarlo, promueve la degradación de ODC a través del proteasoma 26S en una ubiquitina
MANUSCRITO
manera independiente. AZ se inactiva al unirse a AZi.
C. Modelo hipotético de regulación AZ. AZ se traduce por dos ORF que son
separados por una terminación de codón. La AZ completa y funcional se traduce por una rara
evento designado cambio de marco ribosómico. Esto se logra cambiando la lectura
marco por un nucleótido en el codón de terminación del primer ORF, lo que permite que el
traducción del segundo ORF. Los PA promueven un aumento en el cambio de marco ribosómico
eficiencia. Aguas abajo del sitio de cambio de marco se localiza un pseudonudo que puede
ACEPTADO
estimular el cambio de marco,
Abreviaturas: ODC: ornitina descarboxilasa; PA: poliaminas; uORF: aguas arriba abierto
marco de lectura; Poner: Putrescina; AZ: antizima; AZi: Inhibidor de antizimas.
Figura 4. Regulación de la adenosilmetionina descarboxilasa (AdoMetDC) en mamíferos
células.
R. AdoMetDC se sintetiza como una proenzima inactiva, que se vuelve activa después de un
serinólisis interna y la consiguiente escisión en dos subunidades: α y β. AdoMetDC
las enzimas se pueden clasificar en diferentes grupos [64]. La clase 1 comprende bacterias y
enzimas arqueales. Las enzimas de este grupo tienen estructuras oligoméricas α/β y son
se dividen en dos subgrupos, según requieran o no Mg2+ como coadyuvante.
50
MANUSCRITO ACEPTADO
factor (1a y 1b respectivamente). Las AdoMetDC de clase 2 incluyen enzimas de plantas,
hongos y mamíferos, y se subdivide en tres grupos: el grupo 2a comprende los
AdoMetDC dimérico α/β de mamíferos y levaduras. En esta clase, Put estimula
AdoMetDC autoprocesamiento y aunque está lejos del dominio catalítico, el
la unión de Put conduce a su activación [66–68]. El grupo 2b incluye plantas monoméricas
enzimas que no requieren Put, sino que contienen dos residuos de arginina que imitan
el papel de poner. El grupo 2c incluye la enzima parasitaria Trypanosoma brucei que es
MANUSCRITO
compuesto por las subunidades α/β y un parálogo catalíticamente muerto llamado prozima
que se requiere para la actividad de AdoMetDC [246]. Las especies en las que la regulación de
El procesamiento y la actividad de AdoMetDC se realiza mediante Put (grupo 2a) tienen niveles más altos de
Spd y Spm que Put, mientras que las especies en las que este tipo de regulación está ausente, Put es
probablemente el AP más abundante [64]. Tras la transaminación, AdoMetDC pierde su función
y es más propenso a la degradación a través del sistema de poliubiquitinación/proteasoma.
La degradación de AdoMetDC se acelera cuando los niveles celulares de Spd y Spm
aumentar.
ACEPTADO
B. Se sabe que la regulación de la traducción está mediada por uORF. El uORF de los mamíferos
se encuentra 14 nucleótidos aguas abajo de la tapa 5 'y codifica un hexapéptido:
MAGDIS. Cuando se sintetiza este péptido, los ribosomas se estancan y bloquean el
acceso al codón de inicio de AdoMetDC. La duración de la parada del ribosoma aumenta con
aumentando en los niveles de Spd y Spm.
Abreviaturas: AdoMetDC: adenosilmetionina descarboxilasa; Poner: Putrescina; Velocidad:
espermidina; Spm: Espermina; uORFs: marcos de lectura abiertos aguas arriba.
Figura 5. Regulación de mamíferos de espermidina/espermina N1acetiltransferasa (SSAT)
A. La presencia de uno o dos uORF y un bucle de tallo en el ARNm de SSAT se estabiliza mediante
una isoforma específica de nucleolina que conduce a la represión de la traducción de SSAT.
51
MANUSCRITO ACEPTADO
B. La traducción de SSAT aumenta con un aumento en la concentración celular de PA o
análogos de megafonía. Como consecuencia, la nucleolina se somete a autocatálisis, lo que provoca
la inestabilidad del bucle del tallo y libera la represión de la traducción. Esto provoca un
aumento del catabolismo de PA y restablecimiento de los niveles de PA.
Abreviaturas: SSAT: espermidina/espermina N1acetiltransferasa; uORF: aguas arriba abierto
marcos de lectura; PAs: Poliaminas.
MANUSCRITO
ACEPTADO
52
MANUSCRITO ACEPTADO
MANUSCRITO
Figura 1
ACEPTADO
53
MANUSCRITO ACEPTADO
MANUSCRITO
ACEPTADO
Figura 2
54
MANUSCRITO ACEPTADO
MANUSCRITO
figura 3
ACEPTADO
55
MANUSCRITO ACEPTADO
MANUSCRITO
Figura 4
ACEPTADO
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MANUSCRITO ACEPTADO
MANUSCRITO
Figura 5 ACEPTADO
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MANUSCRITO ACEPTADO
MANUSCRITO
ACEPTADO
Gráficamente abstracto
58
MANUSCRITO ACEPTADO
Reflejos
• Las poliaminas (PA) son esenciales en todos los reinos de la vida.
• Las AP están estrictamente reguladas por una serie de mecanismos específicos y poco comunes
• Los AP se identifican regularmente en estudios "ómicos" como asociados con el estrés, el envejecimiento
y enfermedades como el cáncer
• Aún se desconoce una propiedad unificadora de las AP para explicar su esencialidad
MANUSCRITO
ACEPTADO
59

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poliaminas, antizima, cambio de marco ribosomal, estrés, traducción, cáncer,

familia [122]. Estos transportadores LAT, en particular RMV1/LAT1/AtPUT3,

(por ejemplo , oppa, rpoN, FecI factor ( 18), Fis) acercando la SD y el codón inicial

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