ENVEJECIMIENTO Resumen Exposición

DEL SISTEMA
Dr. Fernando Rosales
R1 Geriatría

NERVIOSO
.
 ENVEJECIMIENTO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

El envejecimiento, así como otros órganos también efecto el sistema nervioso. Las
células neuronales sufren daño por acumulación proteica, aumento del estrés oxidativo,
alteración de la homeostasis y mutaciones en los ácidos nucleicos. Como evidencia de cambios
al sistema nervioso se han examinado Cuerpos post mortem los cuales ante análisis muestran
alteraciones de células cerebrales como radicales libres y alteraciones del DNA, específicamente
8 hidroxi-2-deoxiguanosina.
El cerebro es susceptible por el alto contenido de lípidos de la membrana neuronal y del
metabolismo oxidativo de la neurona. Durante el envejecimiento las neuronas se acumulan
proteínas deterioradas, o agregada, así como daño mitocondrial como consecuencia del estrés
oxidativo. la fuente principal de radicales libres es la respiración mitocondrial que lleva al
aumento del calcio intracelular. El aumento de las especies reactivas de oxígeno y el descenso de
los antioxidantes son los principales eventos en este proceso. El daño principalmente se da por la
peroxidación de productos, oxidación de proteínas y alteraciones del ADN nuclear y
mitocondria. En el envejecimiento se asocia a una disminución de antioxidantes en el cerebro y
plasma, Esto es importante debido a que los antioxidantes son una fuente delimitación o
degradación de Radicales libres.
En esta imagen podemos ver cómo el aumento de radicales libres y la reducción de
defensas antioxidantes perturban la regulación del calcio aumentándolo así de forma intracelular
y reduciendo la el consumo de glucosa, liberando citocinas pro inflamatorias y alterando las vías
de transducción de ADN.

Las 3 estructuras alteradas en la célula neuronal son los peroxisomas, mitocondria y el

retículo endoplásmico. Asimismo, los radicales libres alteran la neurotransmisión sináptica al
lesionar y degenerar los axones y árboles dendríticos. Por ello hay disminución de las vainas de
mielina que consecuentemente atribuyen al deterioro de la conducción neuronal.
Los mecanismos de defensa contra radicales libres constan de antioxidantes no
enzimáticos y enzimas antioxidantes como lo son: Glutatión Reductasa, Superoxidasa
Dismutasa, Glioxilasa, Glutatión Peroxidasa y Catalasa las cuales se encuentran comprometidas
debido a la disminución de producción secundaria al envejecimiento. Los radicales libres
inducen la activación de diferentes caminos moleculares, incluyendo la neuro inflamación y la
muerte neuronal. aunado a la toxicidad inducida por glutamato señalización de esparto y
señalización de glucocorticoides. Inicialmente los órganos afectados son la amígdala,
hipocampo y células granulares Que recordando son los encargados de modular la memoria a
largo plazo y el aprendizaje. si consideramos esta alteración aunada a la falta de antioxidantes y
la afección de receptores glutamatérgicos, se logra alterar no sólo la memoria a largo plazo
también la velocidad de transmisión sináptica lo que nos lleva a un deterioro cognitivo inducido
por estrés oxidativo.

RETICULO ENDOPLASMICO

Hace 20 años Peter Walter un investigador de la universidad de San Francisco describe

por primera vez una molécula llamada IRE-1 (enzima que requiere inositol) La cual es encargada
de detectar el aumento de proteínas para así aumentar la producción de retículo endoplásmico,
sin embargo, este se puede sobrecargar dejando así pasar a proteínas mal plegadas
desencadenando una vía apoptótica para así no dañar al organismo. Este proceso ocurre a gran
escala a nivel sistémico, afectando a diferentes zonas cerebrales.
El exceso del mal plegamiento de
proteínas en el retículo endoplásmico genera la
activación de la enzima que requiere inositol
(IRE-1a). Esta a su vez activa el factor 2 asociado
al factor de necrosis tumoral (TRAF2), el cual es
encargado de activar la quinasa reguladora de
apoptosis (ASK1) y así terminar en la quinasa N
terminal (JNK).
Asimismo, la cineasta de retículo
endoplásmico similar a RNA cinasa de proteínas
fosforila al factor de iniciación eucariótico (eIF2)
para una traducción biológica que por medio del
factor activador de transcripción intra nuclear
(ATF4) activa a la proteína homologa para
factores de transcripción (CHOP).
Ambas rutas terminan en el mismo
camino, la liberación de proteínas activadoras de
vías apoptóticas mitocondriales: Bad, Bax, Bid,
Bim. Así señalizando a la mitocondria,
generando la liberación de citocromo C al
citoplasma para activar caspasas 3 y 9 las cuales
se encargan de la inducción apoptótica.
MITOCONDRIA

La mitocondria se encarga de regular la actividad sináptica y despolarización de la

membrana. De las alteraciones en esta destaca el aumento de calcio intracelular, alteración de la
dinámica citoesquelética (despolarización) y la expresión genética. Cabe destacar que la mayoría
de estas mitocondrias se encuentran en las dendritas y axones neuronales y son responsable del
atp para la neurotransmisión y reparación celular.
El aumento en la concentración intracelular de Ca2+ que se produce en la neurona
postsináptica como consecuencia de la actividad nerviosa desencadena una cascada de
señalizaciones que, en última instancia, se manifiesta como cambios en la expresión de genes
específicos. El control de la expresión génica por calcio es un fenómeno altamente regulado y
desempeña un papel vital en la funcionalidad de múltiples procesos nerviosos tales como la
morfogénesis axo-dendrítica, el desarrollo de la sinapsis, la supervivencia neuronal y la
adquisición de las respuestas adaptativas que subyacen a los procesos de aprendizaje y de
memoria que se producen en el cerebro adulto. (Neuroplasticidad)
El aumento de calcio provoca una salida más rápida de potasio lo que disminuye el
potencial de acción y periodo refractario; a dosis tóxicas puede desencadenar en flutter,
fibrilación y facilitar la arritmia por reentrada. Básicamente generando un estado hiperexcitable
al alterar los estados despolarizables de la membrana. Aquí empezamos a ver que las células del
hipocampo son más susceptibles a los cambios del calcio por excitotoxicidad.
Una sobrecarga excesiva de las mitocondrias por el calcio lleva al desacoplamiento de la
función de fosforilación oxidativa, es decir trastorna la función respiratoria de la célula. Lo que
la lleva de igual forma a la apoptosis por otra vía mediada por PARP-1 (poli ADP ribosa
polimerasa 1). Esta situación se da en forma uniforme en todos los tejidos a los cuales se les
depriva significativamente de oxígeno, incluso una forma de definir la muerte tisular

En la figura 3 se muestra como los

radicales libres alteran el ADN nuclear y
aumentan la liberación de calcio
intracelular.
Las polimerasas de poliADPribosa (PARP)
se hiperactivan como respuesta a estrés
oxidativo, así por medio de NAD+ señalan
a la mitocondria para activar proteínas que
inhiban la translocación de ADN nuclear.
Por consecuencia la mitocondria libera el
factor inductor de apoptosis (AIF), el cual
se une al factor inhibidor de migración de
macrófagos (MIF) para así inhibir la
traslocación nuclear y fragmentar el ADN
Llevando nuevamente a la apoptosis.
Otro dato importante es la perdida de
fusión y fisión de la mitocondria que como
consecuencia genera la perdida de la
proteína relacionada con la dinámica -1 (PRD-1) la cual afecta la función de la memoria y
actividad sináptica.
PEROXISOMAS

Los peroxisomas contribuyen también a la homeostasis de radicales libres. Transportando su

catalasa al exterior (citoplasma) para así por autofagia generar nuevos peroxisomas. Sin
embargo, la alteración intraperoxisomal de catalasas genera una disfunción en la limitación de
radicales libres. Generando un aumento de los radicales libres por falta de procesamiento.
Se ha demostrado que la restauración de niveles de catalasa peroxisomal limita la senescencia y
podría considerarse así una mira terapéutica.

CAMBIOS MORFOLOGICOS

 Las placas seniles, también llamadas placas neuríticas o placas amiloides, son depósitos

extracelulares del péptido beta-amiloide que se producen en la materia gris del cerebro.

 Las placas difusas están constituidas por depósitos de amiloide no fibrilar que no alteran
las prolongaciones neuronales, axones y dendritas, y prolongaciones gliales que las
envuelven, ni provocan una respuesta de la glía, por lo que su presencia no suele acarrear
un deterioro cognitivo en la persona portadora.

 Las placas amiloideas contienen un centro más o menos denso; y las las placas compactas
o neuríticas son las que tienen una naturaleza tóxica y son específicas de enfermedades
neurodegenerativas como el Alzheimer, debido a que contienen placas seniles, astrocitos
y microglía activada).

 Los ovillos neuronales son formaciones intraneuronales secundarias a la

hiperfosforilación de proteínas tau formando filamentos helicoidales pareados asociados
a ubiquitina y son reflejo de la destrucción de microtúbulos y neurofilamentos,
manifestando el daño y posterior muerte neuronal.

 Los Cuerpos de Lewy: Inclusiones neurofibrilares citoplasmáticas que se pueden

presentar en algunos trastornos neurodegenerativos, entre ellos tenemos los cuerpos de
Lewy y los cuerpos de Picke.

 La degeneración neuronal, básicamente es inflamación celular a nivel neuronal o células

de la glia, endotelio, epitelio, neumocitos hepatocitos o células renales, asociado a muerte
celular y deterioro cognitivo.

 La distrofia neuro-axonal conduce a una disminución del 10-15% de la masa cerebral

esperada

 Alteraciones hormonales como lo son la disminución de receptores de acetil colina y

dopaminérgico, neuroadrenérgico, serotoninérgico, acetilcolínico y aminérgico
 Finalmente, los cambios del sistema nervioso propiciados por el envejecimiento pueden
afectar también a los ojos (se producen cambios en los músculos de la acomodación, en el
iris, en la retina y en la coroides), la audición y el sentido del equilibrio (pérdida de
sensibilidad a los sonidos de alta frecuencia y deterioro de la capacidad de percepción,
localización y discriminación de los sonidos), y el olfato y el gusto, que pueden verse
mermados.

Como conclusión es importante conocer los factores asociados al envejecimiento del adulto
mayor, de esta forma en la detección oportuna de algún deterioro patológico repentino que nos
permita ayudarle al paciente a alcanzar su potencial físico, social y mental para así continuar su
participación en la sociedad. Los cambios estructurales a nivel de sistema nervioso son
respuestas compensatorias a los cambios adverso en el metabolismo celular. Los cambios
fisiológicos dan lugar a varios iniciadores específicos de enfermedad que incluyen la producción
de Beta amiloide o dopamina para el desarrollo de diferentes demencias.