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Prevención y Rehabilitación

Efectos del cambio de estatinas en el logro de los objetivos de

lípidos: estudio de medición de reducciones efectivas del colesterol
mediante la terapia con rosuvastatina (MERCURIO I)
Dr. Herbert Schuster,aPhilip J. Barter, MD, PhD,bSteen Stender, MD, PhD,CRafael C. Cheung, MD,d
Jacques Bonnet, médico,miJonathan M. Morrell, MB BChir,FClaire Watkins, Licenciatura, Maestría en Ciencias,gramoDavid
Kallend, MBBS,gramoy Ali Raza, MD,gramopara el Grupo de Estudio MERCURIO IBerlín, Alemania, Sydney, Australia, Hellerup,
Dinamarca, Windsor, Ontario, Canadá, Pessac, Francia, Hastings, East Sussex, Alderley Park y Cheshire, Reino Unido

FondoEn un ensayo multinacional (4522IL/0081), evaluamos los efectos del cambio a dosis bajas de rosuvastatina desde dosis comúnmente
utilizadas de atorvastatina, simvastatina y pravastatina sobre el logro de objetivos de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C)
en pacientes de alto riesgo. .

MétodosLos pacientes hipercolesterolémicos (n - 3140) con enfermedad coronaria, aterosclerosis o diabetes tipo 2 fueron asignados
aleatoriamente a rosuvastatina 10 mg, atorvastatina 10 o 20 mg, simvastatina 20 mg o pravastatina 40 mg durante 8 semanas. Los pacientes
permanecieron con estos tratamientos durante otras 8 semanas o cambiaron los tratamientos de atorvastatina 10 mg, simvastatina 20 mg y
pravastatina 40 mg a rosuvastatina 10 mg o de atorvastatina 20 mg a rosuvastatina 10 o 20 mg. La principal medida de eficacia fue la proporción
de pacientes que alcanzaron el objetivo de C-LDL de las Sociedades Europeas Conjuntas. (-116 mg/dL) en la semana 16. Para las medidas de logro
de objetivos de colesterol, los brazos de tratamiento se compararon mediante análisis de regresión logística.

ResultadosSe encontró una mejora significativa en el logro del objetivo de C-LDL en los pacientes que cambiaron a 10 mg de rosuvastatina, en
comparación con los pacientes que permanecieron con 10 mg de atorvastatina (86% frente a 80%,PAG- .05), simvastatina 20 mg (86% frente a 72%,PAG- .
0001), y pravastatina 40 mg (88% frente a 66%,PAG- .0001), y entre los pacientes que cambiaron a 20 mg de rosuvastatina y los que permanecieron con 20
mg de atorvastatina (90% frente a 84%,PAG- .01). Se encontraron resultados similares para el logro de los objetivos europeos combinados de C-LDL y
colesterol total y los objetivos de C-LDL III del Panel de Tratamiento de Adultos del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol. Todas las estatinas
fueron bien toleradas durante 16 semanas.

ConclusionesDemostramos que cambiar a una estatina más eficaz es una estrategia eficaz para mejorar el logro de los objetivos
de lípidos en pacientes que requieren tratamiento hipolipemiante. (Am Heart J 2004;147:705–12.)

El logro de los objetivos de colesterol es un objetivo
importante del tratamiento hipolipemiante en la práctica clínica.
DeaUniversidad Humboldt, Berlín, Alemania,bEl Instituto de Investigación del Corazón,
Sydney, Australia,CHospital Universitario Gentofte, Hellerup, Dinamarca,dRed de
Educación Médica del Suroeste de Ontario, Universidad de Western Ontario, Windsor,
Ontario, Canadá,miInstitut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM),
Pessac, Francia,FThe Conquest Hospital, Hastings, East Sussex, Reino Unido, ygramoAstra-
Zeneca, Alderley Park, Cheshire, Reino Unido.
Con el apoyo de AstraZeneca, Alderley Park, Cheshire, Reino Unido.
Herbert Schuster es el investigador principal del ensayo MERCURY I, patrocinado por
AstraZeneca; también forma parte del Consejo Asesor Internacional de Rosuvastatina.
Philip J. Barter es investigador del ensayo MERCURY I y también forma parte del Consejo
Asesor Internacional de Rosuvastatina. Steen Stender, Raphael C. Cheung, Jacques Bonnet y
Jonathan M. Morrell son investigadores del ensayo MERCURY I. Claire Watkins, David
Kallend y Ali Raza son empleados de AstraZeneca.
Presentado el 16 de mayo de 2003; aceptado el 10 de octubre de 2003.
tice.1,2Sin embargo, muchos pacientes que reciben terapia
hipolipemiante no logran alcanzar sus objetivos de colesterol, y
dicho fracaso es particularmente prevalente en pacientes con
enfermedad coronaria (CHD) o con riesgo elevado de sufrir CHD.
3–5Las estatinas son el tratamiento hipolipemiante más utilizado
y en la práctica clínica se utilizan dosis bajas de estos agentes.4,5
Las estatinas difieren en cuanto a su eficacia para reducir el
colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y, por
tanto, su capacidad para permitir que los pacientes alcancen su
objetivo individual de LDL-C.6 – 8En la práctica clínica, cambiar a
los pacientes de una estatina a otra que sea más eficaz para
reducir el LDL-C es una opción terapéutica para controlar el
colesterol alto en sangre; sin embargo, esta práctica no ha sido
investigada adecuadamente. El estudio Medición de reducciones

Solicitudes de reimpresión: Prof. Dr. Herbert Schuster, INFOGEN, Droysenstr. 1, 10629 Berlín, efectivas en el colesterol mediante la terapia con rosuvastatina
Alemania. (MER-CURY I) se diseñó para evaluar los efectos del cambio de
Correo electrónico: herbert.schuster@infogen.de
estatinas en el logro de los objetivos de colesterol y las
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© 2004, Elsevier Inc. Todos los derechos

mediciones de lípidos en una población grande y bien definida
reservados. doi:10.1016/j.ahj.2003.10.004 de

706Schuster y otros
Figura 1
Diseño de prueba.
pacientes que requieren tratamiento hipolipemiante. Evaluamos
los efectos del cambio de dosis comúnmente utilizadas de
atorvastatina, simvastatina y pravastatina a dosis bajas de
rosuvastatina (con licencia de AstraZeneca, Alderley Park,
Cheshire, Reino Unido, de Shionogi & Co, Ltd, Osaka, Japón), una
nueva estatina que ha demostrado previamente mayores
reducciones de LDL-C y un mejor logro de objetivos de LDL-C en
comparación con estas estatinas.8 –13
Métodos
Diseño de prueba
Este fue un ensayo multicéntrico aleatorizado, abierto, de cinco brazos,
de grupos paralelos y de dos períodos (4522IL/0081) realizado en 224
centros de Europa, Canadá y Australia. Este ensayo fue diseñado y
realizado de acuerdo con la Declaración de Helsinki (versión modificada
en octubre de 2000) y de conformidad con los principios éticos de la
buena práctica clínica. Los comités de ética apropiados o las juntas de
revisión institucional aprobaron el ensayo y todos los pacientes dieron su
consentimiento informado por escrito antes de iniciar cualquier
procedimiento del ensayo.
Después de un período inicial de dieta de 6 semanas durante el cual los
pacientes suspendieron todas las terapias para reducir los lípidos y fueron
instruidos y evaluados para determinar el cumplimiento de la dieta del Paso I
del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol,14Los pacientes
elegibles fueron aleatorizados de la siguiente manera durante 8 semanas
(período 1): rosuvastatina 10 mg (grupo 1), atorvastatina 10 mg (grupo 2),
atorvastatina 20 mg (grupo 3), simvastatina 20 mg (grupo 4) o pravastatina 40
mg. (brazo 5) (Figura 1). Posteriormente, los pacientes del grupo 1 continuaron
Diario americano del corazón
abril de 2004
recibieron rosuvastatina 10 mg durante otras 8 semanas (período 2), y los
pacientes en otros grupos de tratamiento permanecieron con estos
tratamientos durante 8 semanas o cambiaron los tratamientos de
atorvastatina 10 mg, simvastatina 20 mg y pravastatina 40 mg a
rosuvastatina 10 mg o de atorvastatina 20 mg a rosuvastatina 10 o 20 mg.
El protocolo del ensayo original incluía un grupo de tratamiento con 0,3
mg de cerivastatina; sin embargo, después de que la cerivastatina fuera
retirada del mercado aproximadamente 3 meses después del inicio del
estudio MERCURY I, el grupo de cerivastatina fue retirado del ensayo
mediante una enmienda del protocolo. Los pacientes fueron aleatorizados
mediante asignación al tratamiento sobre la base de números
secuenciales de pacientes utilizando un esquema de aleatorización
generado por el software estadístico SAS (versión 6.12, SAS Institute, Cary,
NC). Se utilizó un esquema de aleatorización separado en cada centro,
asignando a los pacientes al tratamiento en bloques equilibrados.
Población de estudio
Los pacientes elegibles para el tratamiento aleatorizado fueron aquellos que
calificaron para la terapia hipolipemiante de acuerdo con las pautas de manejo
del colesterol de las Sociedades Europeas Conjuntas.1Los pacientes tenían
menos de 18 años y antecedentes de enfermedad coronaria u otra enfermedad
aterosclerótica establecida, diabetes tipo 2 o un riesgo de enfermedad coronaria
de -20 % en 10 años.1y tenía niveles de LDL-C en ayunas
- 2,99 mmol/L (-115 mg/dL) y triglicéridos -4,52 mmol/L (-400 mg/dL); Las
mediciones de LDL-C debían estar dentro del 15% entre sí durante el
período inicial. Las mujeres embarazadas o lactantes, las mujeres en edad
fértil que no utilizan un método anticonceptivo confiable y los pacientes
con antecedentes de hipercolesterolemia familiar homocigótica o
hiperlipoproteinemia tipo III conocida no fueron elegibles para este
ensayo. Los criterios de exclusión adicionales incluyeron enfermedad
arterial activa (p. ej., angina inestable, infarto de miocardio, ataque
isquémico transitorio, accidente cerebrovascular o procedimientos de
revascularización coronaria dentro de los 2 meses posteriores a la
detección), hipertensión no controlada, enfermedad hepática activa o
disfunción hepática (transaminasas hepáticas o niveles de bilirrubina - 1,5
veces el límite superior de lo normal), elevación inexplicable de la creatina
quinasa sérica -3 veces el límite superior de lo normal y creatinina sérica
-220 mol/L.
Evaluaciones de eficacia y seguridad.
Los análisis de eficacia se realizaron con datos de la población por
intención de tratar (es decir, todos los pacientes que recibieron
tratamiento aleatorio y tuvieron al menos una medición de lípidos inicial y
posterior durante un período apropiado) y se llevó a cabo la última
observación. La principal medida de eficacia fue la proporción de pacientes
en los grupos de tratamiento que alcanzaron el objetivo de C-LDL de las
Sociedades Europeas Conjuntas de -116 mg/dL (-3,0 mmol/L) a las 16
semanas.1Las medidas secundarias de eficacia incluyeron proporciones de
pacientes que alcanzaron el objetivo europeo de LDL-C a las 8 semanas,
los objetivos europeos combinados de LDL-C y colesterol total (-193 mg/
dL; -5,0 mmol/L) a las 8 y 16 semanas, y niveles nacionales de colesterol.
Programa educativo Panel de tratamiento de adultos III (ATP III) Objetivos
de C-LDL2a las 8 y 16 semanas, así como cambios desde el inicio en plasma
LDL-C, colesterol total, HDL-C, triglicéridos y otras medidas de lípidos a las
8 y 16 semanas. Los valores iniciales de LDL-C y otras medidas de lípidos
se calcularon promediando las mediciones obtenidas en las semanas 2, 1 y
0; Los lípidos se midieron posteriormente en las semanas 8 y 16.
Diario americano del corazón
Volumen 147, Número 4
Las evaluaciones de seguridad estándar incluyeron informes de eventos
adversos, datos de laboratorio clínico, signos vitales y resultados de exámenes
físicos. Se evaluó la seguridad de todos los pacientes aleatorizados que
recibieron al menos 1 dosis del medicamento del ensayo.
Métodos de laboratorio
El análisis de todas las muestras de laboratorio se realizó en 2
laboratorios centrales certificados (Clinical Research Laboratory Europe,
Zaventem, Bélgica, para todos los centros europeos y Medical Research
Laboratories, Highland Heights, Ky, para los centros canadienses y
australianos), que mantienen los Centros para el Control y la Prevención de
Enfermedades. Prevención y estandarización de lípidos parte III del
Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre.15Las muestras de
sangre se obtuvieron tras un ayuno de 12 horas. Los triglicéridos y el
colesterol total se analizaron mediante métodos enzimáticos utilizando un
Hitachi 747 (Boehringer Mannheim Diagnostics, Indianápolis, Indiana)
como se describió anteriormente.dieciséisLas lipoproteínas de muy baja
densidad se separaron de LDL y HDL mediante ultracentrifugación
preparativa a una densidad de 1,006 g/ml (método de cuantificación).17
Los niveles de colesterol y triglicéridos en la fracción
"inferior" (densidad -1,006 g/ml) se midieron directamente. Luego se
aisló el HDL-C mediante precipitación de LDL con heparina/cloruro de
manganeso 2 M.18Los valores de LDL-C se obtuvieron restando el
HDL-C.
análisis estadístico
Para la medida de eficacia primaria y las medidas de eficacia
secundarias que implican el logro de objetivos de colesterol, los brazos de
tratamiento se compararon mediante análisis de regresión logística,
incluidas comparaciones entre brazos para el período 1 y comparaciones
intrabrazo para el período 2. Tratamiento, centro, tratamiento por centro
La interacción (análisis del período 2) y (cuando correspondía) la categoría
de riesgo ATP III se ajustaron como factores en el análisis, y el LDL-C inicial
se incluyó como covariable. Para los análisis del período 2, la respuesta del
período 1 (logro de la meta/no logro) también se ajustó como factor. Los
resultados se muestran como proporciones de pacientes que alcanzaron la
meta con el odds ratio (OR), IC yPAG valor para comparaciones por pares
del análisis de regresión logística.
Las comparaciones entre brazos e intrabrazo del cambio porcentual en lípidos
desde el inicio para los grupos de rosuvastatina y los grupos de comparación se
realizaron mediante modelos de análisis de varianza (ANOVA). Los modelos
incluyeron factores de tratamiento y centro. Los resultados se muestran como
cambios porcentuales de medias de mínimos cuadrados, diferencias en medias
de mínimos cuadrados, IC yPAGvalores de ANOVA. La corrección de Bonferroni19
se aplicó para comparaciones múltiples para medidas de eficacia primarias y
secundarias. Las comparaciones por pares para el logro de objetivos de 16
semanas y los datos de cambio de lípidos se realizaron con un nivel de
significancia bilateral de 0,05, excepto por un nivel de significancia de 0,025 para
las comparaciones por pares dentro del brazo en el brazo 3 (se aplicó la
corrección de Bonferroni). Se realizaron comparaciones por pares para todos los
datos sobre el logro de objetivos y los cambios de lípidos en 8 semanas con un
nivel de significancia bilateral de 0,0125. Los datos de seguridad se resumieron
mediante estadísticas descriptivas.
Resultados
De 6508 pacientes que ingresaron al período inicial de dieta, 3161
fueron asignados al azar al tratamiento del estudio, incluido
Schuster y otros707
21 pacientes asignados al azar a 0,3 mg de cerivastatina que
posteriormente fueron retirados del tratamiento del ensayo. De los
3140 pacientes restantes, 122 pacientes (3,9%) fueron retirados del
ensayo en el período 1 (en la semana 8), lo que representa del 2,6% al
4,9% de los brazos de tratamiento individuales, y 62 pacientes (2,0%)
en el período 2 (en la semana 8). semana 16), que representa del 1,1
% al 3,0 % de los brazos de tratamiento individual. La retirada debido
a un evento adverso fue el principal motivo de retirada en ambos
períodos (69 y 36 pacientes, respectivamente); otras razones
incluyeron la retirada del consentimiento informado (18 y 13
pacientes), el paciente no cumplió con los criterios de elegibilidad (14
y 4 pacientes) y el incumplimiento del protocolo (10 y 2 pacientes).
Para el análisis de eficacia, la población por intención de tratar de
pacientes con al menos una medición de lípidos basal y posbasal en
un período determinado estuvo compuesta por 3056 pacientes para
el período 1 y 2967 pacientes para el período 2. Un total de 3128
pacientes recibieron al menos 1 dosis de la medicación del ensayo y
se incluyeron en el análisis de seguridad.
Los grupos de tratamiento del período 1 estaban bien
equilibrados con respecto a las características demográficas y
basales (Tabla I), incluidos los niveles basales de LDL-C. En términos
de definir la población general de pacientes según equivalentes de
riesgo de enfermedad coronaria o factores de riesgo, el 55,4% de los
pacientes tenía enfermedad aterosclerótica, el 27,2% tenía diabetes
mellitus, el 71,1% eran hipertensos, el 25,5% tenía antecedentes
familiares de enfermedad coronaria o enfermedad vascular
periférica. y el 88,7% eran hombres de -45 años o mujeres de -55
años.
Logro de la meta de colesterol
Al final del período 1 (8 semanas), como se muestra en la Figura 2,
A, rosuvastatina 10 mg (grupo 1) permitió que un número
estadísticamente significativo de pacientes alcanzara el objetivo
conjunto europeo de LDL-C que atorvastatina 10 mg, simvastatina 20
mg o pravastatina 40 mg, y una proporción similar de pacientes en
comparación con atorvastatina 20 mg. Rosuvastatina 10 mg logró
que más pacientes alcanzaran los objetivos europeos combinados de
C-LDL y colesterol total (83%) que atorvastatina 10 mg (69%,PAG- .
0001), atorvastatina 20 mg (77%,PAG- .0125), simvastatina 20 mg
(60%,PAG- .0001), y pravastatina 40 mg (49%, PAG- .0001). De manera
similar, como se muestra en la Figura 2,B, un número
estadísticamente significativo de pacientes que recibieron 10 mg de
rosuvastatina alcanzaron los objetivos de C-LDL de ATP III, en
comparación con aquellos que recibieron 10 mg de atorvastatina, 20
mg de atorvastatina, 20 mg de simvastatina y 40 mg de pravastatina.
A las 16 semanas, un porcentaje estadísticamente significativamente
mayor de pacientes que cambiaron a rosuvastatina 10 mg alcanzaron el
objetivo conjunto europeo de LDL-C, en comparación con los pacientes
que permanecieron con atorvastatina 10 mg, simvastatina 20 mg o
pravastatina 40 mg (brazos de tratamiento 2 a 5). ) (Figura 3,A), y
significativamente más pacientes que cambiaron a rosuvastatina 20 mg
alcanzaron este objetivo, en comparación con los pacientes que recibieron
atorvastatina.
 Diario americano del corazón
708Schuster y otros
abril de 2004

Tabla I.Características demográficas y basales por tratamiento del período 1

brazo 1, brazo 2, brazo 3, brazo 4, brazo 5,

rosuvastatina atorvastatina atorvastatina simvastatina pravastatina
10 mg (n-552) 10 mg (n-539) 20 mg (norte-952) 20 mg (norte-559) 40 mg (n-538)

Masculino* 314 (56,9) 324 (60,1) 563 (59,1) 315 (56,4) 293 (54,5)
Edad (años)† 62,0 (10,7) 61,8 (10,4) 62,2 (10,2) 61,9 (10,6) 62,7 (10,1)
- 65 años* 241 (43,7) 209 (38,8) 402 (42,2) 230 (41,1) 250 (46,5)
Peso (kg)† 79,7 (14,0) 81,3 (15,9) 80,3 (14,0) 80,1 (15,5) 79,4 (16,4)
Índice de masa corporal (kg/m2)† 28,5 (8,8) 28,9 (12,9) 28,3 (4,4) 28,2 (4,5) 28,5 (11,3)
- 30 kg/m2* 153 (27,7) 154 (28,6) 284 (29,8) 155 (27,7) 159 (29,6)
Blanco* 544 (98,6) 536 (99,4) 941 (98,8) 554 (99,1) 530 (98,5)
C-LDL (mg/dL)†‡ 164,9 (31,0) 162,2 (27,7) 167,5 (31,4) 165,5 (29,1) 163,8 (31,0)

* Valores presentados como número (%)

†Valores presentados como media (DE).
‡Los valores iniciales de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) provienen de la población por intención de tratar en el período 1 (n - 3056); todos los demás datos de referencia provienen de la población
aleatoria (n - 3140).

Figura 2 lata 20 mg (brazo 3). La diferencia en el logro de objetivos entre los

pacientes que cambiaron a 10 mg de rosuvastatina y los pacientes
que recibieron 20 mg de atorvastatina (grupo 3) no fue
estadísticamente significativa.
A las 16 semanas en el brazo 2, los objetivos europeos combinados
de C-LDL y colesterol total se alcanzaron en el 80% de los pacientes
que cambiaron a 10 mg de rosuvastatina frente al 73% de los
pacientes que permanecieron con 10 mg de atorvastatina (PAG- .05).
Los resultados a las 16 semanas en los brazos 3 a 5 para estos
objetivos de colesterol fueron los siguientes: el 79% de los pacientes
que recibieron 10 mg de rosuvastatina (PAG-no significativo [NS]) y el
87% de los que recibieron rosuvastatina 20 mg (PAG- .0001) versus el
75% de los pacientes que recibieron 20 mg de atorvastatina; El 80%
de los pacientes que reciben rosuvastatina 10 mg (PAG- .0001) frente
al 61% de los que recibieron simvastatina 20 mg; y el 83% de los
pacientes que recibieron rosuvastatina 10 mg (PAG- .0001) versus el
50% de los que recibieron pravastatina 40 mg.

Como se esperaba, debido a la población predominantemente de

Proporciones de pacientes que alcanzaron el (A) Conjunto europeo y (B) Meta de
ATP III LDL-C en la semana 8 por brazo de tratamiento (población por intención
de tratar; análisis de regresión logística). Importancia definida como PAG- .0125
para todas las comparaciones (IC del 98,75%). R10, rosuvastatina 10 mg; A10,
atorvastatina 10 mg; A20, atorvastatina 20 mg; S20, simvastatina 20 mg; P40,
pravastatina 40 mg.A, el objetivo europeo de C-LDL es -116 mg/dL (-3,0 mmol/L).
*PAG- .0001 (R10 frente a A10, S20 y P40). NS (R10 frente a A20)B, Los objetivos
de ATP III LDL-C son de bajo riesgo
- 160 mg/dL (-4,1 mmol/L) para 0 o 1 factor de riesgo; riesgo medio
pacientes de alto riesgo con un objetivo de ATP III inferior a 100 mg/
dL, relativamente menos de estos pacientes en general alcanzaron su
objetivo de ATP III LDL-C que aquellos que alcanzaron el objetivo
europeo de LDL-C en la semana 16; sin embargo, el patrón de logro
de objetivos para los distintos grupos de cambio fue similar (Figura 3,
B). En general, las tasas de logro del objetivo de ATP III LDL-C
favorecieron estadísticamente a la rosuvastatina sobre los otros
tratamientos.
Cambios de lípidos
A las 8 semanas, 10 mg de rosuvastatina (grupo 1) redujo el C-LDL
en un 47,0 %, en comparación con reducciones del 37,2 %, 43,7 %,
35,4 % y 31,0 %, respectivamente, en pacientes tratados con 10 y 20

- 130 mg/dL (-3,4 mmol/L) para múltiples factores de riesgo y riesgo de enfermedad coronaria a
10 años -20%; y riesgo alto -100 mg/dL (-2,6 mmol/L) para enfermedad coronaria o equivalentes
de riesgo de enfermedad coronaria (diabetes tipo 2, otras enfermedades ateroscleróticas o
múltiples factores de riesgo con riesgo de enfermedad coronaria a 10 años -20%)
*PAG- .0001 (R10 frente a A10, S20 y P40). †PAG- .01 (R10 frente a A20).
mg de atorvastatina y 20 mg de simvastatina. mg y pravastatina 40
mg (PAG- .0001 para todas las comparaciones versus rosuvastatina).
De manera similar, las reducciones en el colesterol total con 10 mg
de rosuvastatina fueron del 32,5% versus 25,8%, 30,9%, 24,3% y
20,7% para 10 y 20 mg de atorvastatina, 20 mg de simvastatina y 40
mg de pravastatina, respectivamente.
Diario americano del corazón
Schuster y otros709
Volumen 147, Número 4

específicamente (PAG- .0001 para todas las comparaciones, exceptoPAG-

figura 3
. 01 frente a atorvastatina 20 mg). El HDL-C aumentó en
9,2% con rosuvastatina 10 mg, 6,8% con atorvastatina 10
mg (PAG- .01), 5,7% con atorvastatina 20 mg (PAG-
. 0001), 8,0% con simvastatina 20 mg (PAG-NS), y
7,6% con pravastatina 40 mg (PAG-NS). Los triglicéridos se
redujeron en un 18,9% con 10 mg de rosuvastatina frente al
15,9%, 18,3%, 13,5% y 10,5%, respectivamente, con 10 y 20
mg de atorvastatina (PAG-NS), simvastatina 20 mg (PAG- .01),
y pravastatina 40 mg (PAG- .0001).
La Tabla II resume los cambios desde el inicio al final del período 2
(semana 16) en LDL-C, colesterol total, HDL-C y triglicéridos para
todos los brazos de tratamiento. Para el C-LDL y el colesterol total, los
efectos observados después de que los pacientes cambiaron a
rosuvastatina o se les permitió continuar con atorvastatina
generalmente favorecieron estadísticamente a la rosuvastatina sobre
la atorvastatina y fueron consistentes con los datos objetivos de
colesterol informados anteriormente. El HDL-C aumentó más en los
pacientes tratados con rosuvastatina que en los pacientes tratados
con atorvastatina, observándose diferencias estadísticamente
significativas como se enumeran en la tabla. Para los triglicéridos, las
diferencias de tratamiento entre rosuvastatina y atorvastatina no
fueron estadísticamente significativas. Rosuvastatina 10 mg redujo el
LDL-C y el colesterol total estadísticamente significativamente más Proporciones de pacientes que alcanzaron el (A) Conjunto europeo y (B) Meta de
que simvastatina 20 mg y pravastatina 40 mg, aumentó el HDL-C más ATP III LDL-C en la semana 16 por brazo de tratamiento (población por intención
que ambos (PAG- .05 frente a pravastatina), y redujo los triglicéridos de tratar; análisis de regresión logística). Importancia definida como PAG- .05
más que ambos (PAG- .01 frente a pravastatina). para todas las comparaciones (IC del 95%), excepto en el brazo 3, en el que PAG
- .025 es significativo (IC del 97,5%). R10, rosuvastatina 10 mg; A10, atorvastatina
10 mg; A20, atorvastatina 20 mg; R20, rosuvastatina 20 mg; S20, simvastatina 20
mg; P40, pravastatina 40 mg.A, el objetivo europeo de C-LDL es -116 mg/dL (-3,0
Seguridad
mmol/L). *PAG- .05, †PAG-
A lo largo de esta prueba de 2 períodos y 16 semanas, todos los . 01, ‡PAG- .0001 (R10 frente a A10, S20 y P40 o R20 frente a A20). NS (R10 frente a A20).
tratamientos del estudio fueron bien tolerados. En los períodos 1 y 2, B, Los objetivos de ATP III LDL-C son de bajo riesgo -160 mg/dL (-4,1 mmol/L) para 0 o 1
la aparición general de eventos adversos asociados con cada factor de riesgo; riesgo medio -130 mg/dL (-3,4 mmol/L) para múltiples factores de
tratamiento fue generalmente similar, y la aparición de muertes, riesgo y riesgo de enfermedad coronaria a 10 años
eventos adversos graves y retiros del ensayo debido a eventos - 20%; y riesgo alto -100 mg/dL (-2,6 mmol/L) para enfermedad coronaria o equivalentes de

adversos fue baja, sin que se observaran diferencias entre los grupos riesgo de enfermedad coronaria (diabetes tipo 2, otras enfermedades ateroscleróticas o

de tratamiento. . Ocho pacientes murieron durante el ensayo por múltiples factores de riesgo con riesgo de enfermedad coronaria a 10 años -20%) *PAG-

causas que se esperarían en una población de pacientes de este tipo . 001, †PAG- .0001 (R10 frente a A10, S20 y P40 o R20 frente a A20). NS
(es decir, eventos cardiovasculares en 4 pacientes, neoplasia maligna (R10 frente a A20).
en 2, neumonía y hematoma subdural en 1 cada uno). No se
informaron eventos adversos relacionados con el tratamiento que
condujeran a la muerte o eventos adversos graves en ninguno de los
(es decir, -3 veces el límite superior de lo normal en -2
grupos de tratamiento.
mediciones consecutivas).

La aparición de mialgia fue baja y similar entre tratamientos,

ocurriendo en el 1,9% de los pacientes en el período 1 y en el
0,9% de los pacientes en el período 2. No se informaron casos de
miopatía (es decir, creatina quinasa -10 veces el límite superior
normal y muscular). síntomas). Se observaron aumentos
asintomáticos en la creatina quinasa -10 veces el límite superior
normal en 1 paciente que recibió 20 mg de atorvastatina y 1 que
recibió 10 mg de rosuvastatina (grupo 2); estas elevaciones se
resolvieron durante el tratamiento continuo del estudio. Ningún
paciente tuvo elevaciones clínicamente significativas de las
transaminasas hepáticas.
Discusión
En la práctica clínica, la mayoría de los pacientes hipercolesterolémicos
que requieren tratamiento intensivo con estatinas siguen tomando dosis
más bajas, y muchos pacientes con enfermedad coronaria o con un
riesgo elevado de enfermedad coronaria no alcanzan sus objetivos de
colesterol a pesar de una mayor utilización de estatinas. En el ensayo
actual, un número estadísticamente significativo de pacientes alcanzó sus
objetivos de C-LDL conjunto europeo y ATP III después de cambiar de
dosis de 10 o 20 mg de atorvastatina, previamente reconocida como la
más efectiva.
 Diario americano del corazón
710Schuster y otros
abril de 2004

Cuadro II.Cambios en los lípidos desde el inicio para el brazo 1 y los brazos de rosuvastatina versus atorvastatina a las 16 semanas (período 2)

Brazo 1 Brazo 2 brazo 3

(período 1/período 2) (período 1/período 2) (período 1/período 2)

Rosuvastatina 10 mg/ Atorvastatina 10 mg/ Atorvastatina 10 mg/ Atorvastatina 20 mg/ Atorvastatina 20 mg/
rosuvastatina 10 mg atorvastatina 10 mg rosuvastatina 10 mg atorvastatina 20 mg rosuvastatina 10 mg
(norte-521) (norte-240) (norte-276) (norte-299) (norte-293)

Colesterol de lipoproteínas de baja densidad

Valor inicial (mg/dL)* 164,9 (31,0) 162,7 (28,7) 161,6 (26,5) 166,7 (30,1) 168,9 (30,6)
Cambio de LSM† 47,5 (15,2) 38,5 (0,9) 46,2 (0,9) 44,0 (1,0) 46,9 (1,0)
PAGvalor N/A N/A - . 0001 N/A . 0252
Colesterol total
Valor inicial (mg/dL)* 246,6 (34,5) 242,4 (31,4) 243,9 (32,5) 248,3 (37,9) 248,7 (33,8)
Cambio de LSM† 32,6 (11,7) 26,6 (0,7) 31,3 (0,7) 30,8 (0,8) 32,5 (0,8)
PAGvalor N/A N/A - . 0001 N/A . 0995
Colesterol de lipoproteínas de alta densidad
Valor inicial (mg/dL)* 48,6 (10,9) 48,7 (11,6) 49,1 (13,2) 49,9 (11,8) 49,7 (10,8)
Cambio de LSM† 10,3 (15,7) 8,0 (1,0) 10,8 (1,0) 5,7 (1,0) 9,1 (1,0)
PAGvalor N/A N/A . 0317 N/A . 0142
Triglicéridos
Valor inicial (mg/dL)* 165,5 (64,7) 160,4 (67,8) 161,5 (61,4) 158,6 (62,1) 162,7 (65,4)
Cambio de LSM† 18,4 (27,9) 16,1 (1,9) 17,7 (1,8) 17,2 (1,8) 19,1 (1,8)
PAGvalor N/A N/A . 5161 N/A . 4272
Base, 156 147 153 147 150
mediana (mg/dl)
Cambio medio (%) 22.9 18.1 21.4 22.9 21.3

Los niveles iniciales se informan como valores medios para todas las medidas, excepto los triglicéridos, para los cuales se informan los valores iniciales medios y medianos. Los valores de cambio
corresponden al LSM (o mediana) del cambio porcentual desde el inicio en la semana 16 con SD (brazo 1) o SE (brazos 2 a 5). El análisis de varianza se realizó en datos de 16 semanas utilizando la última
observación trasladada de la población por intención de tratar. Importancia definida comoPAG- .05 para todas las comparaciones (IC del 95%), excepto en el brazo 3, en el quePAG- .025 es significativo (IC
del 97,5%). Para convertir los valores iniciales de colesterol de lipoproteínas de baja densidad, colesterol total y colesterol de lipoproteínas de alta densidad de mg/dL a mmol/L, multiplique por 0,02586;
para convertir los valores iniciales de triglicéridos de mg/dL a mmol/L, multiplique por 0,01129.LSM,media de mínimos cuadrados;N / A,no aplica.
* Valores presentados como media (DE).
†Valores presentados como porcentaje (SE).

estatina para permitir que los pacientes alcancen sus objetivos
de LDL-C,7,20,21a dosis equivalentes a miligramos de
rosuvastatina. De manera similar, el cambio de 20 mg de
simvastatina o 40 mg de pravastatina a 10 mg de rosuvastatina
mejoró significativamente el logro del objetivo de C-LDL.
Hallazgos anteriores también indicaron que la rosuvastatina
llevó a más pacientes hipercolesterolémicos a sus objetivos
conjuntos europeos y ATP III de LDL-C que la atorvastatina, la
simvastatina y la pravastatina.22Además, en este ensayo, la
mayor eficacia lograda al cambiar a rosuvastatina se produjo sin
que los pacientes pasaran por un período de lavado del
medicamento, lo que imita las prácticas de prescripción de los
médicos y hace que esta estrategia sea altamente aplicable a las
condiciones reales de la práctica clínica.
Además, el estudio MERCURY I es el primer ensayo de cambio a
gran escala diseñado prospectivamente para evaluar varias estatinas
ampliamente utilizadas en sus dosis más utilizadas. Los
comparadores de estatinas y las dosis evaluadas se seleccionaron
sobre la base de los patrones de prescripción predominantes y el
etiquetado del producto para las dosis iniciales de estos agentes en
el momento en que se inició este ensayo. Anteriormente, en un
ensayo cruzado de 1 vía en 80 pacientes con enfermedad coronaria,
el cambio a 10 mg de atorvastatina produjo estadísticas.
Reducciones significativamente mayores en el C-LDL en comparación
con 20 mg de simvastatina y 20 y 40 mg de pravastatina, y un mejor
logro del objetivo de C-LDL ATP II, en comparación con 20 y 40 mg de
simvastatina y 20 y 40 mg de pravastatina.23En un ensayo simple
ciego de 378 pacientes con o sin enfermedad coronaria en el que
aquellos que recibieron simvastatina 20 o 40 mg fueron aleatorizados
para continuar el tratamiento o cambiar a miligramos equivalentes
de atorvastatina,24Las dosis de 20 y 40 mg de atorvastatina
produjeron reducciones adicionales estadísticamente significativas
en el LDL-C, una tasa significativamente mayor de consecución del
objetivo conjunto europeo de LDL-C en pacientes que inicialmente no
alcanzaron el objetivo con ambas dosis, y una tasa significativamente
mayor de consecución del ATP II LDL. -C objetivos en la comparación
de 20 mg. Un gran estudio observacional (n - 980), que involucró un
programa de conversión de formulario del Departamento de Defensa
de EE. UU., demostró que los pacientes pasaron con éxito de sus
estatinas actuales (generalmente atorvastatina o pravastatina) a
simvastatina 80 mg o cerivastatina 0,4 o 0,8 mg.25
En el ensayo actual, en comparación con otras estatinas, el
tratamiento con rosuvastatina redujo el C-LDL y el colesterol
total de manera más efectiva y produjo mayores aumentos en el
C-HDL y reducciones comparables en los triglicéridos a las
Diario americano del corazón
Schuster y otros711
Volumen 147, Número 4

Brazo3 Brazo 4 Brazo 5

(período 1/período 2) (período 1/período 2) (período 1/período 2)

Atorvastatina 20 mg/ Simvastatina 20 mg/ Simvastatina 20 mg/ Pravastatina 40 mg/ Pravastatina 40 mg/
rosuvastatina 20 mg simvastatina 20 mg rosuvastatina 10 mg pravastatina 40 mg rosuvastatina 10 mg
(norte-305) (norte-250) (norte-277) (norte-253) (norte-253)

166,8 (33,2) 165,1 (28,9) 165,8 (29,3) 164,3 (31,9) 163,1 (29,9)
53,0 (1,0) 37,4 (1,0) 45,6 (1,0) 32,4 (0,9) 46,6 (0,9)
- . 0001 N/A - . 0001 N/A - . 0001

250,6 (37,0) 248,3 (33,7) 247,4 (34,0) 246,7 (36,4) 244,4 (32,6)
37,3 (0,7) 25,6 (0,8) 31,1 (0,75) 21,9 (0,7) 31,8 (0,7)
- . 0001 N/A - . 0001 N/A - . 0001

48,3 (10,8) 48,8 (11,9) 48,3 (11,6) 49,8 (12,7) 50,0 (12,6)
8,2 (1,0) 8,4 (1,2) 10,0 (1,1) 7,3 (1,0) 10,1 (1,0)
. 0682 N/A . 2782 N/A . 0301

167,2 (59,3) 170,8 (67,8) 164,4 (63,2) 164,2 (65,5) 156,0 (62,6)
21,4 (1,8) 13,6 (1,9) 15,1 (1,8) 11,3 (1,8) 17,6 (1,8)
. 0700 N/A . 5377 N/A . 0057
162 156 153 154 144

25.3 18.6 17.6 15.9 20.9

8 semanas y, tras el cambio, 16 semanas. Estos hallazgos y la
magnitud de los cambios en las medidas de lípidos son
consistentes con ensayos previos que compararon rosuvastatina
con atorvastatina, simvastatina y pravastatina en dosis
comúnmente utilizadas en pacientes hipercolesterolémicos.8 –
12,26
En general, los tratamientos con estatinas fueron bien
tolerados en este ensayo. No hubo diferencias obvias entre los
grupos de tratamiento con respecto a los eventos adversos.
Ninguno de los eventos adversos informados fue inesperado,
dada la edad y las condiciones médicas subyacentes de la
población de pacientes estudiada. Además, las elevaciones
transitorias de las transaminasas hepáticas y los aumentos
asintomáticos de la creatina quinasa fueron poco frecuentes y
no fueron indicativos de hepatotoxicidad o miotoxicidad.
El cumplimiento es una cuestión importante en un ensayo abierto,
donde los investigadores y sus pacientes conocen los medicamentos
dispensados y tomados y, por tanto, existe la posibilidad de que el
cumplimiento diferencial entre la rosuvastatina y las otras estatinas
pueda haber influido en los resultados observados. Sin embargo, el
cumplimiento de todos los medicamentos del ensayo se evaluó
mediante el recuento de comprimidos en cada visita del paciente y se
encontró que el cumplimiento medio fue de -95 % durante los
períodos 1 y 2, con resultados similares.
desviaciones estándar entre los grupos de tratamiento. Por lo
tanto, la probabilidad de que dicho sesgo influya en los resultados
se considera pequeña.
En resumen, el ensayo actual muestra que la estrategia terapéutica de
cambiar a los pacientes de una estatina a miligramos equivalentes o dosis
potencialmente más bajas de una estatina con una mayor capacidad para
reducir el LDL-C puede tener éxito en mejorar el logro de los objetivos de
colesterol y el perfil lipídico general. en pacientes con enfermedad
coronaria o con alto riesgo de enfermedad coronaria, que requieren una
terapia hipolipemiante relativamente agresiva.
Agradecemos a los investigadores, sus
coinvestigadores y coordinadores del estudio, y a los
pacientes que participaron en este ensayo. Además,
deseamos agradecer a Jackie Freimor y Gregg Truitt
por su ayuda en la preparación de este manuscrito.
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