Características del trombolítico ideal

Aumento de la vida media circulante

Aumento de la especificidad para fibrina
Aumento de la resistencia al PAI-1
Establecimiento rápido del flujo TIMI 3
Ningún efecto sobre la presión arterial
Sin antigenicidad
Bajos índices de reoclusión
Compatible con otros fármacos i.v.

PAI = inhibidor del activador del plasminógeno

Van de Werf. Eur Heart J. 1999; 20: 1452.

 Diseño y objetivos de Metalyse

Crear un nuevo lítico con propiedades

farmacológicas superiores al t-PA humano:
Especificidad para la fibrina
Vida media en plasma
Resistencia al PAI-1

Bennett y cols. J Biol Chem. 1991; 266: 5191.

Key y cols. Proc Natl Acad Sci USA. 1994; 91: 3670.
 Molécula t-PA humana

Bennett y cols. J Biol Chem. 1991; 266: 5191.

Cannon y cols. Circulation. 1997; 95: 351.
 Molécula de Metalyse:
tres sustituciones dirigidas
Substitución de una
treonina en
posición 103 de la
molécula (dominio
Kringle 1), por un
residuo asparagina Substitución de una
cadena de lisina,
histidina y dos
argininas de las
posiciones 296-299
Substitución de de la molécula
una asparagina en (dominio proteasa),
posición 117 de la por una cadena de
molécula (dominio cuatro alaninas
Kringle 1), por un
residuo glutamina

Key y cols. Proc Natl Acad Sci USA. 1994; 91: 3670.
Cannon y cols. Circulation. 1997; 95: 351.
 Concentraciones medias en plasma de
Metalyse y Actilyse en TIMI 10B

Cannon y cols. Circulation. 1998; 98: 2805.

Cannon y cols. Circulation. 1997; 95: 351.
Metalyse: ficha técnica
 Especificidad para la fibrina =
especificidad para el coágulo

Agentes fibrino específicos dan lugar a una activación del

plasminógeno mayor en presencia de fibrina unida al coágulo,
en comparación con su ausencia

Actividad lítica inducida únicamente donde es necesaria

en el coágulo

Preservación de los niveles de fibrinógeno circulante, manteniendo

la capacidad del organismo de formar coágulos fisiológicos

Preservación de los niveles de plasminógeno circulante,

minimizando el "robo de plasminógeno" del coágulo

Gardell. Toxicol Pathol. 1993; 21: 190.

Torr y cols. J Am Coll Card. 1992; 19: 1085.
Collen. Circulation. 1996; 93: 857.
 Metalyse frente a Actilyse:
reducción de fibrinógeno

Cannon y cols. Circulation. 1998; 98: 2805.

Gardell. Toxicol Pathol. 1993; 21: 190.
Collen. Circulation. 1996; 93: 857.
 Metalyse frente a Actilyse:
reducción de plasminógeno

Cannon y cols. Circulation. 1998; 98: 2805.

Torr y cols. J Am Coll Cardiol. 1992; 19: 1085.
 Metalyse: sinopsis del desarrollo clínico

TIMI 10A
Ensayo angiográfico
para determinación de dosis

113 pacientes

TIMI 10B ASSENT-1

Ensayo angiográfico Ensayo clínico
de eficacia de seguridad

886 pacientes 3.235 pacientes

ASSENT-2
Ensayo clínico
de eficacia y seguridad
Cannon y cols. Circulation. 1997; 95: 351.
Cannon y cols. Circulation. 1998; 98: 2805. 16.949 pacientes
Van de Werf y cols. Am Heart J. 1999; 137: 786.
ASSENT-2 Investigators. Lancet. 1999; 354: 716.
 TIMI 10A: conclusiones

Dosis de 30, 40 y 50 mg de Metalyse dieron

lugar a índices de flujo TIMI 3 y TIMI 2
similares a los resultados históricos con
la infusión acelerada de Actilyse

Dosis de 30, 40 y 50 mg elegidas para la

evaluación en fase II (TIMI 10B y ASSENT-1)

Cannon y cols. Circulation. 1997; 95: 351.

 TIMI 10B: diseño del protocolo

IAM con Elevación del ST ≤ 12 horas

ASA
Heparina (aPTT: 55-80 segundos)

Metalyse 50 mg
Metalyse 30 mg Infusión acelerada
(interrumpida)
de Actilyse

Metalyse 40 mg

End point primario:

TIMI grado 3 a los 90 minutos
N= 886 pacientes

Cannon y cols. Circulation. 1998; 98: 2805.

 TIMI 10B: flujo TIMI 2 y 3 a los 90 minutos
(% de pacientes)

Cannon y cols. Circulation. 1998; 98: 2805.

Metalyse: ficha técnica
 TIMI 10B: resultado angiográfico y dosis de
Metalyse administrada según kg de peso corporal

Cannon y cols. Circulation. 1998; 98: 2805..

 TIMI 10B: conclusiones

40 mg y 50 mg de Metalyse produjeron un flujo TIMI 3

a los 90 minutos similar a Actilyse

Junto con ASSENT-1. Marco para el desarrollo del

protocolo con dosificación ajustada al peso

La dosificación ajustada al peso ofrece una mejor

relación permeabilidad-hemorragia que la dosis fija.

Aproximadamente 0,5-0,6 mg/kg de Metalyse es la

dosis seleccionada para ASSENT-2

Metalyse: ficha técnica

ASSENT-2 Investigators. Lancet. 1999; 354: 716.
Cannon y cols. Circulation. 1998; 98: 2805.
Van de Werf y cols. Am Heart J. 1999; 137: 786.
 ASSENT-1: diseño del protocolo

IAM con Elevación del ST ≤ 12 horas

ASA
Heparina (aPTT: 55-80 segundos)

Metalyse 50 mg
Metalyse 30 mg
(interrumpida)

Metalyse 40 mg

End point primario:

Porcentaje de ICH (30 días)
N= 3.235 pacientes

Van de Werf y cols. Am Heart J. 1999; 137: 786.

 ASSENT-1: ictus y HIC a los 30 días

Metalyse 30 mg Metalyse 40 mg Metalyse 50 mg Total

(n=1.705) (n=1.457) (n=73) (n=3.235)

Ictus total* 26 (1,5%) 22 (1,5%) 0 48 (1,5%)

(1,0-2,2) (0,9-2,3) (0,0-4,9) (1,1-2,0)

Hemorragia 16 (0,9%) 9 (0,6%) 0 25 (0,8%)

Intracraneal (0,5-1,5) (0,3-1,2) (0,0-4,9) (0,5-1,1)

Ictus isquémico 9 (0,5%) 14 (1,0%) 0 23 (0,7%)

(ictus no hemorrágico) (0,2-1,0) (0,5-1,6) (0,0-4,9) (0,5-1,1)

* Ictus total incluye infarto hemorrágico, no hemorrágico y cerebral con conversión hemorrágica.
Los intervalos de confianza del 95% se indican entre paréntesis.

Van de Werf y cols. Am Heart J. 1999; 137: 786.

 ASSENT-1: conclusiones

El estudio de seguridad en fase II más amplio

jamás realizado para un nuevo trombolítico
Índice global de HIC: 0,8%
Índice global de ictus: 1,5%
Índices de HIC e ictus similares a los resultados
históricos con Actilyse
Dosis seleccionada para ASSENT-2
aproximadamente 0,5-0,6 mg/kg de Metalyse

Van de Werf y cols. Am Heart J. 1999; 137: 786.

 ASSENT-2: diseño de protocolo

IAM con Elevación del ST ≤ 12 horas

ASA
Heparina (aPTT: 55-75 segundos)

Metalyse Infusión acelerada

Ajuste a peso de Actilyse

End point primario:

Mortalidad (30 días)
N= 16.949 pacientes

ASSENT-2 Investigators. Lancet. 1990; 354: 716.

 ASSENT-2: dosificación de Metalyse

Metalyse, bolo único, según peso, durante 10 segundos

Peso paciente Dosis
(kg) (mg)

<60 30

≥60 a <70 35

≥70 a <80 40

≥80 a <90 45

≥90 50

ASSENT-2 Investigators. Lancet. 1999; 354: 716

Metalyse: ficha técnica.
Actilyse: información completa sobre prescripción.
 ASSENT-2:
dosificación de aspirina y heparina
Aspirina 150-325 mg
Heparina

Bolo: 4000U ( 67 kg)

5000U ( 67 kg)
Infusión: 800 U/hr ( 67 kg)
1000 U/hr ( 67 kg)
ATTP diana: 50-75 seg (lab central)
60-85 seg (monitor en la
cabecera del enfermo)

ASSENT-2 Investigators. Lancet. 1999; 354: 716

Metalyse: ficha técnica
 ASSENT-2: mortalidad, HIC e ictus

Metalyse Actilyse Riesgo relativo

Mortalidad 6,2% 6,2% 0,99

(IC 95% = 0,89-1,12)

HIC 0,9% 0,9% 0,99

(IC 95% = 0,73-1,35)

Cualquier ictus 1,8% 1,7% 1,07

(IC 95% = 0,86-1,35)

ASSENT-2 Investigators. Lancet. 1999; 354: 716

 ASSENT-2:
curvas de supervivencia de Kaplan-Meier

ASSENT-2 Investigators. Lancet. 1999; 354: 716

 ASSENT-2:
Mortalidad a los 30 días en subgrupos
Metalyse Actilyse Riesgo relativo Valor
(n=8.461) (n=8.488) (IC 95%) p

Edad (años)
≤ 75 4,6% 4,3% 1,06 (0,92-1,24) 0,425
> 75 17,4% 19,3% 0,90 (0,75-1,08) 0,286

Sexo
Masculino 5,0% 4,8% 1,04 (0,89-1,21) 0,627
Femenino 10,0% 10,6% 0,94 (0,78-1,13) 0,563

Tiempo de tratamiento (h)

0-2 5,0% 4,9% 1,02 (0,80-1,30) 0,897
> 2-4 6,3% 5,5% 1,16 (0,97-1,38) 0,106
>4 7,0% 9,2% 0,77 (0,62-0,95) 0,018

ASSENT-2 Investigators. Lancet. 1999; 354: 716

 ASSENT-2: incidencia de HIC en pacientes
del sexo femenino con alto riesgo

Grupo Metalyse Actilyse

Mujeres 3/264 (1,1%) 8/265 (3,0%)

> 75 años y < 67 kg

Demás mujeres 25/1677 (1,5%) 27/1715 (1,6%)

(no > 75 años y < 67 kg)

Todas las mujeres 28/1941 (1,4%) 35/1980 (1,6%)

Mujeres > 75 años 6/476 (1,3%) 12/485 (2,5%)

ASSENT-2 Investigators. Lancet. 1999; 354: 716

Metalyse: ficha técnica
 ASSENT-2:
acontecimientos hemorrágicos no cerebrales

Metalyse Actilyse Riesgo relativo

(n=8.461) (n=8.488) (IC 95%)

Hemorragia grave* 4,7% 5,9% 0,78 (0,69-0,89)

Hemorragia moderada o leve 21,8% 23,0% 0,94 (0,89-1,00)

Unidades de sangre transfundida

Ninguna 4,3% 5,5% 0,77 (0,67-0,89)
1-2 2,6% 3,2%
>2 1,7% 2,2%
* Hemorragia mayor se define como la hemorragia que requiere una transfusión de sangre o que desencadena un compromiso
hemodinámico

Barron. Circulation. 1999; 100 (18 supp 1): I-1.

Gurwitz y cols. Ann Intern Med. 1998; 129: 597.
 ASSENT-2: resultados

16.949 pacientes reclutados

Mortalidad a los 30 días: Metalyse 6,2%, Actilyse 6,2%
Mortalidad en pacientes tratados > 4 horas: Metalyse 7,0%,
Actilyse 9,2%
HIC a los 30 días: Metalyse 0,9%, Actilyse 0,9%
Índice inferior de HIC en mujeres >75 años y < 67 kg
20% menos de hemorragias no cerebrales graves para
Metalyse frente a Actilyse
20% menos de transfusiones de sangre para
Metalyse frente a Actilyse
 Reconstitución y administración (I)

1. Retirar el cierre del vial, 2. Conectar la jeringa precargada al 3. Activar la conexión presionando
moviéndolo varias veces de un vial enroscándola suavemente. hacia abajo totalmente la jeringa
lado a otro. Retirar el cierre de (debe notarse un “click”).
la punta de la jeringa.
 Reconstitución y administración (II)

6. Inmediatamente antes de administrar la

solución, invertir el vial y la jeringa y
4. Inyectar el disolvente 5. Disolver la preparación agitándola transferir el volumen adecuado de
empujando el émbolo de suavemente.(la preparación reconstituida solución a la jeringa de acuerdo con las
la jeringa hacia abajo es una solución transparente, incolora o instrucciones de dosificación.
lentamente para evitar la de color amarillo claro. Sólo debe ser
formación de espuma. administrada una solución transparente y
sin partículas).
 Reconstitución y administración (III)

8. Metalyse debe administrarse al 9. Debe desecharse la

paciente por vía intravenosa, en cantidad de solución no
10 segundos aproximadamente. utilizada.
No puede administrarse en un
circuito que contenga dextrosa.
Los circuitos que contienen
dextrosa han de lavarse con una
solución salina antes y después
de la administración de un bolo
único de Metalyse.

7. Desenroscar la jeringa para

desconectarla del vial. La
solución está ahora lista para
inyectarla como bolo intravenoso.
 Protocolo de dosificación según peso

Categoría de peso Volumen de

corporal del paciente solución reconstituida Tenecteplasa Tenecteplasa
(kg) (ml) (U) (mg)

< 60 6 6.000 30
≥ 60 a < 70 7 7.000 35
≥ 70 a < 80 8 8.000 40
≥ 80 a < 90 9 9.000 45
≥ 90 10 10.000 50

Metalyse: ficha técnica

ASSENT-2 Investigators. Lancet. 1999; 354: 716.
Van de Werf y cols. Am Heart J. 1999; 137: 786.
Cannon y cols. Circulation. 1998; 98: 2805.
ReoPro® (abciximab): información completa sobre prescripción.
Aggrastat® (tirofiban): información completa sobre prescripción.
Intergrilin® (eptifibatide): información completa sobre prescripción.
Lovenox® (enoxaparina): información completa sobre prescripción.
Actilyse: (alteplasa recombinante): información completa sobre prescripción.
 Metalyse: la administración
más rápida de un lítico hasta la fecha

Bolo único de 10 segundos

Mortalidad a los 30 días: Metalyse 6,2%, Actilyse 6,2%

Índice de HIC comparable para Actilyse

Índice inferior de HIC entre mujeres > 75 años y < 67

kg

Un 20% menos de hemorragias no cerebrales graves

Dosificación ajustada según niveles de peso