Respuesta Inflamatoria

Endotelio e Inflamación Crónica

• La presencia de un estímulo persistente y la activación
de la respuesta inflamatoria lleva el proceso a su
forma crónica
• Las células endoteliales participan en el proceso
– Presentando antígenos a los linfocitos T circulantes en
moléculas HLA clase I y II
– Mediante la expresión de co-estimuladores CD2 (CD58),
ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), OX40 (CD134), involucrados
en la formación activación de LT de memoria
• Otros cambios tienen que ver con la polarización de la
respuesta adaptativa a TH1 o TH2
 Inflamación
Crónica

Organos
Polarización del
Angiogénesis linfoides
Linfocito T
Terciarios
 • Inducidos por IFNγ
• Síntesis de interleuquina CXCL10 que
Polarización se une al receptor CXCR3 expresado
TH1 en LT de memoria y efectores
• Expresión de selectina E

• Las interleuquinas IL-4 e IL-13

Polarización • Inducen la sintesis de CCL26
(eotaxina 3) y la expresión de VCAM-
TH2 1 que favorecen el reclutamiento de
TH2 y eosinófilos
 Activación de linfocitos T

Angiogénesis
Migración de células Sobrevivencia de células
endoteliales hacia el tejido inflamatorias
en formación, forman plexos Conversión de células
capilares mesenquimales en estroma
 Tejido linfoide terciario
Las células Reclutamiento de células
Secreción de endoteliales planas
accesorias CDs foliculares
y plasmacitoides
IL19 e IL21 pasan a endotelio Distribución de linfocitos
alto (HEV) en las nuevas zonas T y B

Reclutamiento
de linfocitos no
inflamatorios
(expresan CCR7)
Reacción Antígeno-Anticuerpo
 Anticuerpos – Generalidades

• Son una familia de glucoproteínas que median la

inmunidad humoral. Existen como anticuerpos unidos a
membrana sobre la superficie de los LB y en forma
secretada
• Siempre median sus acciones biológicas uniéndose a
antígenos
• Todos los anticuerpos tienen estructura similar incluyendo
carga y solubilidad
• Se distribuyen en los líquidos biológicos de todo el
organismo
 Propiedades
• Ejercen su función en sitios
distantes a donde son producidos
• Se producen durante la respuesta
primaria y en grandes cantidades
en la secundaria
• Bloquean el efecto dañino de
microbios y toxinas a través de la
región de unión antigénica (Fab)
• Activan la función efectora de
macrófagos y complemento a
través de la región Fc
• El cambio de isotipo y la
maduración de la afinidad
amplifican su función protectora
 Dominio de Ig
• Consiste en una
estructura de Ig plegada
• Son dos láminas
plegadas β adyacentes
que se mantienen
unidas por enlaces
disulfuro
• Muchas proteínas
tienen esta estructura y
pertenecen a la
Superfamilia de Ig
Superfamilia de Ig
 La Región Variable

• Es la parte de la Ig que se une a la epítope

• La mayor variabilidad se encuentra en el
extremo N-terminal de 110 aas tanto en la
cadena pesada como ligera
– Las secuencias de mayor variabilidad se
denominan regiones hipervariables y se
denominan regiones determinantes
complementarias (CDRs),y son CDR1, CDR2, y
CDR3
La Región Variable
 Región Constante
• Los anticuerpos se dividen en clases (isotipos) y subclases
sobre la base de la estructura diferente de la cadena pesada
– IgA: IgA1, IgA2
– IgG: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4
– IgD, IgE, IgM
• La cadena pesada se designa por la letra griega del alfabeto
• Los diferentes anticuerpos tienen diferentes funciones
efectoras
• Las moléculas de anticuerpo son flexibles y pueden unirse a
diferentes tipos de antígenos (región de bisagra)
• Las cadenas ligeras son de dos tipos: κ y λ, se diferencian por
su región carboxi terminal
Inmunoglobulina M
• Evolutivamente, es la primera en aparecer, en vertebrados sin mandíbula
(ciclostomos)
• Es la primera en expresarse durante la maduración del linfocito B
• Es el isotipo que domina la respuesta humoral T dependiente inicial
• Se encuentra sobre la superficie de los linfocitos B (receptor) como
monómero, libre en el plasma y en secreciones mucosas (pentámeros y
menos frecuente hexámeros)
• Media la respuesta inmune por activación del complemento (vía clásica),
induciendo lisis bacteriana

Inmunoglobulina G
• Es el isotipo predominante (70% a 75%) de la Ig total del suero y
compartimiento extravascular
• Es característica de la respuesta humoral de memoria, que se da por cambio
de isotipo (IgM a IgG)
• Pasa por el proceso de maduración de la afinidad (hipermutación somática)
• Participa directamente en la respuesta inmune neutralizando antígenos,
activando complemento y a la células portadoras de receptor para IgG (FcγR)
• Tiene 4 isotipos con afinidad variable para C1q (IgG3>IgG1>IgG2>IgG4)
• Inmunidad neonatal (FcRn). Inhibe la activación de los LB
 Via endosomal de la IgG

• Vida media de las

inmunoglobulinas
– IgE: 2 días
– IgA: 3 días
– IgM: 4 días
– IgG: 21 a 28 días
 Neutralización de
microbios y toxinas

Opsonización y fagocitosis

Anticuerpos funciones
Citotoxicidad celular
dependiente de Opsonización y
anticuerpos fagocitosis

Activacion de
complemento Inflamación

Lisis
Receptores de Anticuerpos (Fc(?)R)
 Receptores para anticuerpos
Receptor Distribución Celular Función
FcγRI (CD64) Macrófagos, neutrófilos, Fagocitosis; activación de
eosinófilos fagocitos
FcγRIIA (CD32) Macrófagos, neutrófilos, Fagocitosis; activación
eosinófilos, plaquetas celular
FcγRIIB (CD32) Linfocitos B Inhibición por feedback del
linfocito B
FcγRIIIA (CD16) Células NK Citotoxicidad dependiente
de anticuerpos
FcεRI Mastocitos, basófilos, Activación celular
eosinófilos
 FcγRI (CD64)
• Es el principal receptor para el Fcγ del fagocito
• Se expresa en macrófagos y neutrófilos
• Se une a IgG1 e IgG3 con afinidad alta
• Formado por dos cadenas (α y γ) la cadena γ tiene
los complejos transductores de señales y también
forma parte de los receptores FcγRIII, FcαR y FcεR
• El interferón gamma (IFNγ) estimula la
transcripción del gen y la expresión de FcγRI en
los macrófagos, además de estimular las
actividades microbicidas
 FcγRII (CD32)
• Se une a IgG1 e IgG3 con afinidad baja
• En el humano existen tres formas FcγRII A, B y C,
difieren en la cola citoplasmática, distribución
celular y su función
– FcγRIIA, se expresa en neutrófilos y fagocitos
mononucleares participa en la fagocitosis de partículas
opsonizadas, tiene secuencias ITAM
– FcγRIIC, se expresa en fagocitos mononucleares,
neutrófilos y linfocitos NK, tiene secuencias ITAM
– FcγRIIB, es un receptor inhibidor expresado por los las
células mieloides y linfocitos B
 FcγRIII (CD16)
• Es un receptor de afinidad baja para IgG
• Hay dos formas FcγRIII A y B
– FcγRIIIA, es una proteína transmembranaria, se
expresa en los linfocitos NK, para expresarse se
tiene que asociar a las cadenas de activación γ o ζ
– FcγRIIIB, en el nuetrófilo se une a
glucofosfatidilinositol (GPI), no median fagocitosis,
no activan al neutrófilo, su función se conoce poco
Receptores de IgG (FcγR)
 Receptor Neonatal para Fc (FcRn)
• Durante la lactancia la IgG materna es
transportada por un proceso de transcitosis
• El transporte depende del receptor FcRn, que
se encuentra en la placenta, el epitelio
intestinal, endotelios, macrófagos y otros
grupos celulares
• Consiste en una cadena transmembrana
asociada de forma no covalente a una beta-2
microglobulina
 Antígenos
• Cualquier sustancia que puede unirse de forma
específica a un anticuerpo o receptor de célula T.
Aquellos antígenos que generan una respuesta
inmunitaria se denominan inmunógenos.
 Antígenos
• Epítope o determinante antigénica: la porción del antígeno
que es capaz de inducir una respuesta inmune
• Haptenos, se denominan así a los grupos funcionales
pequeños conformados por una sola determinante (ej,
trinitrofenilo, arsonato de benceno, oligopéptidos)
• Por las características de las determinantes
– Lineales (continuas)
– Conformacionales (discontinuas)
– Neoantígenos
• Por la variedad de epitopes
– Polivalentes
– Multivalentes
• Paratopo: la parte de las regiones hipervariables que entra en
contacto con el antígeno
Tipos de
Epítopes
 Principales Tipos de Antígenos
• Carbohidratos (polivalentes)
– Glicoproteinas de superficie celular
• Lípidos
• Ácidos nucleicos
– Cuando se asocian a proteínas
• Proteínas (multivalentes)
– Casi todas son inmunogénicas.
– Tienen varias epítopes (multideterminantes)
 Unión al Antígeno
• Las superficies de unión de la mayoría de los
anticuerpos son planares y les permiten unirse a
antígenos conformacionales
• La unión Ag-Ac es reversible, no covalente
– Afinidad: es la fuerza con la que se combinan los sitios
de unión del Ag y el Ac, se representan por una
constante de disociación (Kd). El Kd de los anticuerpos
tiene un rango entre 10-7 a 10-11
– Valencia: los anticuerpos se pueden unir a más de un
sitio antigénico. La IgM puede unirse hasta a 10
epítopes. La suma de las fuerzas de unión se conoce
como avidez.
Unión Ag – Ac
Valencia y Avidez
 Fuerzas de la unión Ag-Ac
• Las interacciones son el resultado de la
formación de enlaces no covalentes múltiples
– Enlaces hidrófobos
– Enlaces electrostáticos
– Fuerzas de van der Waals
– Puentes de hidrógeno
• La fuerza del enlace no covalente depende
fundamentalmente de la distancia entre los
grupos que interaccionan
Relacionadas al Reconocimiento del Ag
• Especificidad
– Los anticuerpos pueden diferenciar los cambios de un
aminoácido del antígeno
• Diversidad
– El potencial de reconocimiento es de 1011 antígenos diferentes
– La colección de anticuerpos con diferentes especifidades se
denomina repertorio de anticuerpos. Se genera por
recombinación genética.
• Maduración de la afinidad
– Se da por cambios sutiles de la estrucura de las regiones
variables de los anticuerpos, en la respuesta contra proteínas
– El proceso se da por selección celular después de la exposición
antigénica
Cambios del Ac en la Respuesta Humoral
Vacunación
 Vacunación
• Se trata de administrar un agente infeccioso
atenuado, muerto o un componente de este con
la finalidad de inducir una respuesta inmune, que
provea protección contra la infección que causa el
microbio patogénico.
– El éxito de la vacunación en la erradicación de las
infecciones depende de las características de los
microbios, por ejemplo: latencia, variación antigénica
– Muchas vacunas que se usan en la actualidad son para
inducir respuesta humoral, las mejores son las que
inducen la aparición de células plasmáticas de
sobrevida larga
 Características del Antígeno
Tamaño Grandes Pequeños (<2500MW)

Dosis Intermedia Alta o Baja

Ruta Subcutánea > Intraperitoneal > endovenoso o intragástrica

Composición Compleja Simple

Particulada Soluble
Forma
Denaturalizada Nativa

Similitud con
proteínas propias Diferencias múltiples Pocas diferencias

Liberación lenta Liberación rápida

Adyuvantes Bacterianos No bacterianos

Interacción con MHC Eficiente No eficiente

 Tipos de vacunas
Tipo de Vacuna
Bacterias atenuadas o muertas
Virus vivo atenuado
Subunidades (antígeno)
Vacunas conjugadas
Vacunas sintéticas
Vectores virales
Vacunas de DNA
Ejemplo
BCG, cólera
Polio, rabia
Toxoide tetánico, toxoide diftérico
Haemophilus influenzae,
pneumococcus
Hepatitis (recombinante)
Ensayos clínicos con antígenos de
VIH en vector viral aves
En ensayo clínico