TEMA 3.

Respuesta inmune innata

1. Introducción

A modo de Recordatorio de lo ya visto en el tema uno, las principales características de la respuesta

inmune innata son:

Inmediatez Ausencia de memoria inmunológica Inespecificidad

Asimismo, entre las funciones principales de esta respuesta inmune se destacan:

 Mantener la homeostasis del organhismo

 Reconocer a agentes extraños para el organismo y generar una respuesta contra ellos

2. Células fagocitarias

Hasta ahora, los tres tipos de células fagocitarias que se han visto son los macrófagos, neutrófilos y células
dendríticas e interdigitantes.

Los neutrófilos son las células más abundantes (se generan unos 100.000 millones de estas células al día).
Tienen una vida media de 6h y presentan una serie de enzimas dentro de las vesículas de su citoplasma
que les permiten matar a los microorganismos patógenos que invaden el organismo (como la lisozima,
colagenasa o elastasa).

Los monocitos son células circulantes que cuando llegan al foco de infección se convierten y especializan
en macrófagos. Tanto monocitos como macrófagos constituyen el sistema fagocítico mononuclear, por lo
que, estas células recibirán nombres distintos dependiendo de su localización en el organismo. Los
macrófagos se encuentran distribuidos por todo el cuerpo, especialmente concentrados en las zonas de
entrada de patógenos.

2.1. Respuesta a la infección

La entrada de un patógeno en nuestro organismo desencadena una serie de pasos que preceden y
favorecen una respuesta inmune:

1. Reclutamiento de los fagocitos a la zona de infección. Las células presentes en la zona de infección
en el momento de la entrada del patógeno, no son suficientes como para combatir al patógeno y
desencadenar la respuesta inmune, por lo que se produce un reclutamiento quimioatrayente
(normalmente mediado por sustancias químicas como las citoquinas) que atrae a diferentes tipos
celulares al foco de infección.
2. Reconocimiento de los microorganismos por parte de los fagocitos. Las moléculas que opsonizan a
los macrófagos (PAMP’s, DAMP’s o inmunoglobulinas) son reconocidas por los receptores de los
fagocitos.
3. Fagocitosis. Los fagocitos proceden a fagocitar al microorganismo patógeno localizado y reconocido
pro sus receptores de membrana.
4. Muerte intracelular de los microorganismos

Tras estos 4 pasos, se desencadena el proceso de inflamación, que cuenta a su vez de los siguientes 3
pasos:
 5. Rolling. Desplazamiento rodante y frenado de células del sistema inmune a través del torrente
sanguíneo.
6. Adhesión mediante integrinas y selectinas. Mediante interacciones entre la membrana de la célula
del sistema inmune y las células del tejido epitelial que componen las paredes del vaso por el que
se circula.
7. Diapédesis. Extravasación de las células del sistema inmune hacia el foco de infección.

2.2. Reconocimiento de patógenos por fagocitos

 Receptor para residuos de manosa o fucosa

Las membranas de las bacterias Gram + tienen residuos de manosa y fucosa. Los patógenos de esta
naturaleza son reconocidos y neutralizados gracias a que los fagocitos presentan receptores específicos
para reconocer a este tipo de moléculas.

 Receptor Scavenger

La función de este receptor es reconocer el ácido siálico (presente en células en proceso de muerte o
envejecimiento) y polímeros aniónicos (presentes en las membranas de las bacterias Gram + y Gram -.

 Receptores tipo TOLL

Estos receptores reconocen a muchos tipos diferentes de PAMP’s (patrones moleculares asociados a
patógenos) tanto bacterianos como víricos. El más estudiado de todos ellos es el TLR4, responsable de
reconocer al LPS de las bacterias Gram -.

Este receptor TLR4 se estimula mediante el reconocimiento del LPS. No obstante, el contacto no se
produce directamente entre el receptor y el ligando, sino que interviene una proteína de unión al LPS que
lo reconoce y se une a él. Así, esta proteína va a unir el LPS con el CD14, un cofactor del TLR4.

Una vez se produce la unión entre el LPS y el CD14, la proteína de unión al LPS se libera, y el CD14 se une
ahora a otra molécula, la MD2. El complejo formado por ambas moléculas (CD14 y MD2) es el que estimula
al TLR4.

De esta forma, una vez activado el TLR4, este desencadena una cascada de señalización intracelular a
través de una molécula denominada MID88, la cual activa al factor celular NFKß, responsable de inducir la
expresión de ciertos genes que codifican la síntesis de citoquinas proinflamatorias, entre ellas, el factor de
necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), la interleucina-1 (IL-1) y la interleucina-12 (IL-12).

Todos los receptores tipo TOLL son receptores de señalización intracelular, por lo que la función principal
de estos receptores es enviar señales al núcleo de la célula para la síntesis de citoquinas que ayuden a la
eliminación del patógeno invasor.

 Receptores para los factores del complemento

En la membrana de los leucocitos existen 3 receptores principales encargados de reconocer a distintas

opsoninas procedentes del factor del complemento:

Receptor del leucocito Opsonina de la bacteria

(Factor del complemento
 CR1 (=CD35) C3b y C4b
CR3 C3bi
CR4 C3bi

 Receptores para la fracción constante de las Ig

Mientras que la región variable de las inmunoglobulinas sirve para el reconocimiento antigénico, la
fracción constante es la que queda libre para poder unirse a su respectivo receptor. Existen diversos
receptores que reconocen la Fc de diversas inmunoglobulinas (esquema inicial del apartado):

Receptor del fagocito Inmunoglobulina

FcgRI (CD64) IgG
FcgRIIA y C (CD32 IgG
FcgRIIIB (CD16) IgG
FcaR (CD89) IgA

 Receptor con 7 segmentos transmembrana en hélice alfa

Se trata de un receptor transmembrana afín a muchos ligandos, tales como compoenntes de los
patógenos, quimiocinas, o mediadores de la inflamación. Además, este receptor no sólo se encuentra
presente en los fagocitos, sino también en otras muchas células del organismo, pues e encuentra en
moléculas que viajan por todo el cuerpo.

Este receptor reconoce a una gran diversidad de moléculas, entre las cuales se destacan:

 Interleucina-8, una quimiocina que por tanto actúa como sustancia quimioatrayente.
 Anafilotoxina C5-A, un factor del sistema del complemento. Se trata de una molécula de pequeño
tamaño cuya función es trasladar la información desde el foco de infección a otros lugares a larga
distancia.
 Mediadores lipídicos que forman parte de la respuesta inflamatoria. El proceso inflamatorio activa
el sistema de coagulación sanguínea, dentro del cuál están involucrados estos mediadores lipídicos.
 Patógenos que presentan péptidos con un residuo de N-formilmetionina.

 Receptor de la citocina interferón gamma

El interferón gamma es la citoquina que convierte a los macrófagos en supermacrófagos. Está compuesto
por dos cadenas polipeptídicas (una alfa y otra beta) y es estimulado tanto por las células NK de la
respuesta inmune innata, como por los linfocitos T citotóxicos de la respuesta inmune adaptativa.

Cuando el interferón gamma estimula al macrófago (es decir, cuando la citoquina se une al receptor del
macrófago, =fagocito), éste se convierte en supermacrófago, estimulando la fagocitosis y la muerte
intracelular constantemente.

 RESUMEN

Los 7 receptores de los fagocitos vistos hasta ahora pueden clasificarse en 3 grandes grupos:

 Receptores que reconocen estructuras propias de patógenos:

o Receptor de residuos de manosa y fucosa
 o Receptor Scavenger
o Receptores tipo TOLL

 Receptores que reconocen estructuras que opsonizan a los patógenos

o Receptores para los factores del complemento
o Receptores para la Fc de las Ig

 Otros receptores
o Receptor con 7 segmentos transmembrana en hélice alfa
o Receptor de la citoquina interferón gamma

2.3. Mecanismo de fagocitosis

El mecanismo de fagocitosis consta de 3 pasos fundamentales:

1. Unión: reconocimiento del patógeno a través de receptores.

2. Evaginación de la membrana del fagocito: La evaginación de la membrana del fagocito genera unas
protuberancias que forman unos pseudópodos, los cuáles van a englobar al patógeno. De este
modo, se fusionan las membranas del patógeno y del fagocito , quedando este último dentro de un
compartimento denominado fagosoma.

3. Formación del fagolisosoma: El fagosoma contiene al patógeno en su interior, además de un

escaso número de enzimas. Por este motivo, para eliminar al patógeno eficientemente, el fagosoma
se va a unir a un lisosoma, que es donde se contienen las enzimas líticas necesarias para eliminar al
patógeno. Así, en el fagolisosoma, las enzimas rompen las cadenas polipeptídicas que conforman la
estructura del patógeno, proceso durante el cuál también se producen especies reactivas de
oxígeno y de nitrógeno (ROS y RNS), que actúan como potentes agentes bactericidas que también
contribuyen a la eliminación del patógeno.

 Objetivos de la fagocitosis

Además de la formación del fagolisosoma y de las ROS y RNS, otra función importante de la fagocitosis
consiste en captar los péptidos antigénicos de los patógenos y separarlos para poder procesarlos y unirlos
a las moléculas del MHC-II, para que de esta forma los macrófagos puedan actuar como células
presentadores de antígenos (CPA).

2.4. Muerte intracelular

El estallido respiratorio es un conjunto de reacciones químicas que se producen en los lisosomas de los
fagocitos a través de las cuales se producen especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, especies tóxicas
para las células y que por tanto resultan efectivas para matar a los patógenos fagocitados (siempre dentro
del fagocito, ya que si estas especies disuelven hacia ele xterior de la célula, podrían dañar a células sanas
del organismo).

 Especies reactivas de oxígeno (ROS)

Una de las enzimas más importantes es la elastasa (= serín-proteasa), contenida en los gránulos primarios
de los neutrófilos (= leucocitos polimorfonucleares), cuya función es eliminar los productos de degradación
de los tejidos en el lugar de la infección.

El proceso de formación de las ROS se lleva a cabo a través de los siguientes pasos:

1. La oxidasa fagocitaria es la enzima responsable de oxidar al oxígeno molecular a través del cofactor
NADH. A partir de esto, se formarán radicales superóxidos (tóxicos para las células) y peróxido de
hidrógeno.

2. Normalmente, esta oxidasa fagocitaria se encuentra inactiva y dispersa en varias subunidades a lo

largo del lisosoma. Sin embargo, cuando un fagocito (macrófago) es activado por el interferón
gamma, las subunidades de la oxidasa se ensamblan y se forma la enzima en su forma activa.

3. El peróxido de hidrógeno formado durante la reacción es utilizado por la mieloperoxidasa, que

transforma los halogenuros en ácidos hipohalogenosos, que también son especies reactivas del
oxígeno, tóxicas para las células y con capacidad de matar a patógenos.

 Especies reactivas de nitrógeno (RNS)

La óxido nitrosintasa o óxido nitrosintetasa (Inos) es una enzima de carácter inducible que es estimulada
por el interferón gamma. Esta enzima cataliza el paso de arginina a citruliina, liberando durante el proceso
óxido nítrico y peróxido de hidrógeno, especies que dan lugar a radicales tóxicos para células y bacterias.

3. Células Natural Killer (NK)

Las células NK forman parte de la respuesta inmune innata, ya que su mecanismo de acción es único y
predeterminado para cualquier tipo de patógeno. No precisan de un proceso de maduración para poder
actuar y tienen un tiempo de vida medio corto.

Morfológicamente, son similares a los linfocitos, excepto que son de mayor tamaño y, al contrario que los
linfocitos, carecen de tal grado de especificidad. Se categorizan dentro del grupo de los granulocitos
debido a la notable presencia de gránulos en su citoplasma.

Se forman en la médula ósea, maduran fuera del timo y son células circulantes que se encuentran
principalmente en el torrente sanguíneo.

Sus marcadores de membrana definitorios son el CD56 y el CD16 (que también actúan como receptores).
Entre las funciones de las células NK se destacan:

 Detección y eliminación de células con baja expresión de HLA-I: Una baja expresión de HLA-I
puede ser indicador de estar ante una célula patógena (virus o células anucleadas). Al no recibir
información por parte de las moléculas HLA-I (reconocidas a través de los receptores KIR), se activa
la función citotóxica de las células NK. Éstas expulsan los gránulos contenidos en su citoplasma
que, al liberar su contenido, inducen la lisis en patógenos intracelulares (bacterias intracelulares y
virus).

Además de los receptores KIR, estas células cuentan con otros receptores como CD16 o CD56,
receptores que reconocen la fracción constante de ciertos anticuerpos para así poder eliminar a
patógenos opsonizados por inmunoglobulinas (aunque esto forma parte de la respuesta inmune
adaptativa).
  Secreción de citocinas: Estas citocinas actúan sobre células de la respuesta inmune innata y
estimulan el desarrollo rápido y eficaz de la misma.

NOTA: Entre los motivos de por qué una célula tiene una baja expresión de HLA-I en su membrana, se contempla
que dicha célula pueda estar siendo atacada por un virus que induce una baja expresión de dichas moléculasl, o
bien puede ser la propia presencia del patógeno la que activa la alarma de una baja expresión de HLA-I.

NOTA: Receptores en linfocitos T y B.

 Linfocitos T: se clasifican según la naturaleza polipeptídica de su receptor TCR

o Receptor gamma-delta: Estos linfocitos T no presentan ni CD4 ni CD8, pero sí CD3.
o Receptor alfa-beta: en este grupo, hay linfocitos T que tienen o bien CD4 o bien CD8, nunca
ambos (hay el doble de linfocitos T con receptores CD4 que con receptores CD8). Este grupo de
linfocitos T, al igual que el anterior, también presentan receptores cd3.

 Linfocitos B: Sus marcadores de superficie son las propias inmunoglobulinas que sintetizan, aunque
existe un subgrupo cuyo marcador distintivo también es el CD5.

3.1. Mecanismos efectores de las células NK

 Muerte modulada por HLA. Actividad NK

Las células NK (células de la parte superior de la foto) cuentan con un receptor específico del tipo
inmunoglobulina asesino, el receptor KIR, responsable de reconocer la presencia de moléculas HLA-1 que
expresan todas las células con un péptido intracelular propio. El reconocimiento de HLA-1 induce la
inhibición de la célula NK, provocando la desactivación de su función citotóxica. Sin embargo, si KIR
reconoce moléculas de HLA en alguna célula, éste envía una señal y entonces se expulsan los gránulos de la
célula NK hacia la célula diana, para su posterior desgranulación y liberación de toxinas que maten al
patógeno presente.

NOTA: HLA-1
Las HLA de clase 1 son moléculas que se expresan en todas las células nucleadas del organismo. Están
constituidas por dos cadenas polipeptídicas, una larga (alfa) y una corta, unidas entre sí. Esta molécula expresa
péptidos propios procedentes de un procesamiento citosólico de la célula, y se va a localizar en la superficie de
todas las células nucleadas del organismo.

 Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC)

Este mecanismo no puede considerarse parte de la respuesta inmune innata, ya que precisa de la
actuación de anticuerpos. Por tanto, es un claro ejemplo de cómo se coordinan y complementan el sistema
inmune innato (células NK) y el adaptativo (anticuerpos).

El mecanismo consiste en que, una célula con el marcador CD16 (también conocido como FcgammaRIIIA,
que también actúa como receptor de la Fc de la IgG (en concreto, de la IgG1 y la IgG3). Estas IgG actúan
como opsoninas que opsonizan y neutralizan a los patógenos detectables. En este momento, es cuando el
receptor CD16 de las células NK puede reconocer al patógeno, mediante la unión de su receptor a la Fc de
estas IgG opsoninas.
Una vez se ha producido el reconocimiento del patógeno, se activa la célula NK, por lo que se libera el
contenido de los gránulos de su citoplasma sobre el patógeno extracelular en cuestión, eliminándolo.

La IgE presenta un mecanismo de acción similar, ya que también reconoce patrones moleculares de
patógenos extracelulares de gran tamaño (ej: platelmintos o gusanos). Esta IgE opsoniza al patógeno, y la
Fc de esta IgE será reconocida por receptores específicos presentes en eosinófilos y mastocitos. Esto
produce tanto la activación y desgranulación de estas células, así como, en algunos casos, la actuación
complementaria de las células NK.

 Muerte modulada por citocinas. Actividad LAK

El aumento de la actividad de los macrófagos es estimulado por la secreción de citocinas. Cuando el

macrófago fagocita a un patógeno, secreta dos citocinas que tienen funciones importantes en la activación
de la actividad NK:

 Interleucina-12 (IL-12): provoca el aumento de la actividad citosólica o citolítica de las NK.

 Interleucina-15 (IL-15): Induce el aumento dela proliferación de las células NK.

Asimismo, los clones de células NK activos, se produce la secreción del interferón-gamma, la citoquina que
se une a su correspondiente receptor de membrana de los fagocitos para estimular su paso a
superfagocitos (feedback positivo fagocitos-NK).

4. El sistema del complemento

Se trata de un mecanismo humoral de defensa formado por un conjunto de proteínas presentes en el

plasma o en el suero fisiológico, que desencadenan cascadas enzimáticas en las que un factor hidroliza a
otro, y que están dirigidas hacia los patógenos invasores o hacia células infectadas por patógenos.

Todas las proteínas involucradas en el sistema del complemento se sintetizan en el hígado (hepatocitos) y
se almacenan en el plasma.

Dentro del sistema del complemento, existen 3 vías diferentes de desarrollo:

 Vía clásica: Fue la primera de las tres en descubrirse.

 Vía de las lectinas: Presenta un gran parecido con la vía clásica, con la diferencia de que, en lugar
de activarse por anticuerpos o antígenos (vía clásica), esta vía es activada por lectinas ()
 Vía alterna: Se incluye dentro de la respuesta inmune innata y es la más antigua filogenéticamente
hablando.

Todas las vías tienen comienzos y estimuladores distintos, pero presentan un punto o nexo común que
deriva en una vía común, la cuál promueve el que correcto desarrollo del sistema del complemento. Este
nexo común entre vías es el factor C3.

4.1. Proceso en cascada del sistema del complemento

La activación del sistema del complemento se produce cuando una serín-esterasa escinde a una proteína
del sistema del complemento (factor del complemento) en dos fragmentos:

o Fragmento grande del tipo C_b (por ejemplo, C3b)

o Fragmento pequeño del tipo C_a (por ejemplo, C3a)
A partir del factor del complemento C3, el proceso puede desarrollarse en dos situaciones diferentes
dependiendo de si hay o no patógenos presentes:

 En ausencia de patógenos

1. El factor C3 se escinde en dos fragmentos (C3a y C3b) mediante una reacción de hidrólisis mediada
por una enzima serín-esterasa (la cual está presente en el suero).

2. El grupo funcional tioéster presente en el factor C3, queda expuesto cuando se produce la escisión,
por lo que es capaz de unirse a un radical libre.

3. El fragmento C3b que presenta el grupo tioéster es inhibido por el factor H cuando éste se acopla al
C3b para evitar que se pueda unir a cualquier membrana celular del organismo. Así, la inhibición de
este factor a su vez inhibe las cascadas enzimáticas del sistema del complemento (ya que no hay
señal de que se tenga que desarrollar un mecanismo de defensa). En este momento, C3b pasa a
3Sbi (forma inactiva), y es degradado por reacciones catabólicas.

Este es un mecanismo de regulacion interna del sistema del complemento. Este conjunto de pasos se
produce de forma repetida y continuada en el organismo hasta que se detecte la invasión por un patógeno
que requiera la activación del sistema.

 En presencia de patógenos

Generalmente, este mecanismo está enfocado al ataque de bacterias extracelulares ya que los virus están
poco tiempo en el medio extraccelular.

1. En presencia de un patógeno, el C3b se une covalentemente a la pared de la bacteria invasora. A

este C3b se le va a acoplar el factor B, que se une al sitio de unión del factor H, y por tanto evita la
inhibición por reacciones catabólicas del C3b. Con esto, se inicia la vía alterna del complemento.

2. Todavía en la membrana de la bacteria, el complejo C3b-B va a sufrir una hidrólisis por acción del
factor D (una enzima del tipo serín-esterasa), fragmentándose en dos trozos:

o C3b-Bb
o C3b-Ba (una anafilotoxina)

3. El fragmento C3b-Bb es una serín-esterasa capaz de hidrolizar al factor C3, obteniendo de nuevo
C3b y C3a (igual que en el paso 1). Este C3b-Bb recibe el nombre de convertasa de C3 de la vía
alterna. Esta enzima es un factor limitante en el proceso, ya que debido a su tiempo de vda tan
corto (= 1 minuto), limita el tiempo para que se lleve a cabo la función lítica del complemento.

4. Para aumentar y favorecer la hidrólisis, se acopla otro factor, la properdina. Esta molécula tiene un
tiempo de vida media de 5 minutos, y su función es aportar estabilidad y escindir el factor C3b en
C3b y C3a.

5. Llegados a este punto, todas las moléculas C3b hasta ahora generadas, se adhieren a la membrana
de la bacteria patógena y la opsonizan. De tal forma, la bacteria podrá ser reconocida por
receptores de fagocitos como el CD3, que reconoce a las moléculas de C3b.

6. Retomando el paso 3, al C3b-Bb se le une un C3b (uno de todos los obtenidos en los pasos 1, 3 y 4),
y se forma el complejo C3b-Bb-3b. Este complejo tiene actividad enzimática sobre otro factor del
 complemento, el factor C5, al cual hidroliza de la misma forma que la convertasa del C3: escinde el
C5 en C5a y C5b. Mientras que el C5b se adhiere a la membrana del patógeno, el C5a es una
anafilotoxina.

7. La unión de C5b a la membrana de la bacteria patógena promueve la unión de otros componentes

del sistema del complemento, como C6, C7, C8 y 18 subunidades del C9. Todos estos forman el
llamado complejo de ataque a la membrana.

8. La formación de este complejo permite a su vez la formación de una estructura tubular en la

membrana del patñogeno, conformando un poro en la membrana por el que entran agua y
electrolitos. Este poro favorece un desequilibrio iónico-electrolítico y osmótico en el citoplasma,
que deriva en la lisis y muerte del patógeno. El poro está principalmente conformado por las
subunidades del componente C9, pero el resto de componentes resultan imprescindibles para la
formación de toda la estructura. Esta es la forma en la que se desarrolla la función lítica del
complemento.

4.2. Anafilotoxinas

Las anafilotoxinas llevan a cabo su función localmente y a larga distancia gracias a la amplia distribución de
su receptor tipo 7 segmentos transmembrana en alfa-hélice. Este receptor se encuentra en células
epiteliales, fibroblastos, células musculares lisas… De ahí que las anafilotoxinas tengan la capacidad de
llegar a cualquier parte del organismo.

Se distinguen 3 tipos principales de anafilotoxinas:

 C3a: involucrada en la cascada enzimática de la vía alterna del sistema del complemento.
 C4a: deriva de la vía clásica del sistema del complemento.
 C5a: involucrada en la cascada enzimática de la vía alterna del sistema del complemento.

En cuanto a potencia, la C5a es la más potente de las tres anafilotoxinas, mientras que C3a es 250 veces
menos potente que C5a, y C4a 2500 veces menos potente (C5a > C3a > C3a).

Este sistema de eliminación de patógenos es tan potente que precisa de un sistema de regulación. La
inhibición de este sistema se lleva a cabo por la acción del factor H, el cuál se acopla a los factores del
mecanismo para inhibir su función ante la ausencia de patógenos. Asimismo, también hay una gran
cantidad de proteínas que participan en la activación del sistema del complemento.

Las anafilotoxinas están estrechamente relacionadas con:

 La activación y correspondiente desgranulación de mastocitos y neutrófilos.

 Estimulación del estallido respiratorio y producción de intermediarios reactivos del O2.
 El desarrollo de la quimiotaxis, aumento de la permeabilidad vascular y la expresión de selectinas.

4. Citocinas

Las principales características de las citocinas son:

 Son producidas por los macrófagos, neutrófilos, células NK y en menor medida, por células
endoteliales y epiteliales (ej: queratinocitos).
 Su función es actuar como mensajeros químicos que intercambian señales y comunican las células
inflamatorias y el endotelioi vascular.
  Su actividad aumenta la producción de fagocitos, ya que son los que estimulan la migración de
estas células a la zona de infección y las activan para que se produzca la eliminación del patógeno
invasor.
 Su presencia activa, a su vez, la síntesis de citocinas involucradas en la respuesta antimicrobiana.
 Las citocinas que participan en la respuesta inmune innata son:
o IFN-g: derivado de las células NK, su función es activar a los macrófagos)
o IL-1, TNF y quimiocinas: responsables de mediar la inflamación local.
o IL-15 e IL-12: estimulan la proliferación y actividad de las células NK.
o IL-10: limita la inflamación local*
o IL-6: aumenta la producción de neutrófilos en la MO

NOTA: La inflamación local

En el proceso de inflamación local, la mayoría de las citoquinas secretadas son del tipo proinflamatorias (ej: IL-1,
TNF o IFN-g. No obstante, también se secretan citocinas del tipo antiinflamatorias (ej: IL_10) responsables de
regular el proceso y frenar la inflamación para que no se produzca una respuesta excesiva y descontrolada.

Este balance de regulación de citocinas es necesario, ya que sin él, se dañarían las células sanas más próximas al
foco de infección.

5. Mediadores enzimáticos

Además de los factores del sistema del complemento, también existen otros mediadores solubles que
median el proceso de inflamación. Estos son los mediadores enzimáticos, involucrados en tres rutas:

 Sistema de coagulación
 Sistema de la kinina
 Sistema fibrinolítico

5.1. Sistema de coagulación

La coagulación consiste en el cambio físico por el cuál la sangre pasa de estado líquido a estado gel, gracias
a una serie de reacciones en las que está involucrada la proteína fibrinógeno. El proceso comienza con la
activación del factor de Hageman, el cual se activa cando se detecta algún daño en el endotelio vascular.
Así, el fibrinógeno, mediante otra serie de reacciones y por la acción de la enzima trombina, se convierte
en otra proteína, la fibrina, la cuál forma una estructura en forma de red que actúa, junto con las
plaquetas, como tapón o trombo plaquetario para evitar una hemorragia.

Las fibrinas forman un coágulo que, junto con el trombo plaquetario, es lo que permite que se detengan las
hemorragias. Asimismo, estos coágulos también inmovilizan a los gérmenes para evitar su disipación por el
organismo.

5.2. Sistema de la kinina

La función principal de esta ruta es la de aumentar el diámetro de los vasos sanguíneos, para así
incrementar el flujo de sangre al foco de infección. En otras palabras, este sistema actúa como
vasodilatador. Además de ésta, se destacan otras funciones relacionadas como:

 Aumento de la permeabilidad vascular, y por tanto, también el número de células sanguíneas y del
sistema inmunitario (del tipo circulantes) que llegan al foco de infección.
  Contracción del músculo liso para evitar la difusión del patógeno por el organismo.

Este sistema de la kinina también es estimulado por el factor de Hageman.

Por su parte, este sistema de la kinina activo, también activa al precursor de la bradikinina, una molécula
que actúa como potente mediador de la inflamación. Además, otra función resaltable de la bradiquinina es
la escisión de C5 en C5a y C5b, lo que también le convierte en un importante mediador del sistema del
complemento.

5.3. Sistema fibrinolítico

El sistema fibrinolítico o sistema plasminógeno-plasmina, es un sistema que se encarga de retirar el

exceso de fibrina excedente que se acumula en los vasos sanguíneos, para evitar la formación de trombos
o coágulos que pueden derivar en problemas graves.

Este sistema también es estimulado por el factor Hageman, el cuál, estimula la conversión de la
glicoproteína plasminógeno (forma inactiva) en plasmina (forma activa). La plasmina es una enzima con
actividad proteasa, encargada de despolimerizar la fibrina para deshacer los coágulos sanguíneos
problemáticos.

5.4. Mediadores lipídicos

Los mediadores lipídicos son moléculas que forman parte de la respuesta inmune innata y que se activan
cuando se detectan daños en las membranas celulares. En esta situación, una enzima fosfolipasa, los
fosfolípidos de las membranas dañadas van a ser tomados e incluidos en dos vías enzimáticas para dar
lugar a los diferentes mediadores lipídicos:

 Vía del ácido araquidónico: los fosfolípidos van a dar lugar a tromboxanos y prostaglandinas.
 Vía de la lipooxigenasa: los fosfolípidos van a dar lugar a leucotrienos.

Además, por acción de las fosfolipasas, estos fosfolípidos de membrana también van a dar lugar a los
factores activadores de plaquetas (FAP).

Los efectos de estos intermediarios lipídicos en la respuesta inflamatoria son:

Intermediario Efecto
Tromboxanos Función vasoconstrictora.
Prostaglandinas  Aumento de la permeabilidad y dilatación vascular.
 Actúa como factor quimiotáctico de neutrófilos.
Leucotrienos C4, D4, E4 Dilatación del músculo liso.
B4 Actúa como factor quimiotáctico de neutrófilos.
Factor activador de plaqueñas liso  Participa en la agregación plaquetaria.
(flat PAF)  Actúa como factor quimiotáctico de eosinófilos.
 Activa a neutrófilos y eosinófilos.

6. Proceso de inflamación
La inflamación es la respuesta protectora que emite el organismo ante una agresíno que produce un daño,
y cuyo objetivo es destruir la causa inicial de la lesión celular y compensar el daño causado. Es un
mecanismo complejo que coordina todos los elementos moleculares vistos en este tema.

La inflamación no es un fenómeno patológico. Tan sólo constituye una señal de que hay un daño en el
sistema, o bien de que el sistema inmune está reaccionando frente a un agente extraño.

Existen dos agentes causantes de la inflamación principales:

 Traumatismo. En este caso, el mecanismo de inflamación estará orientado a la reparación de los

tejidos dañados.
 Invasión por agente patógeno. En este caso, el sistema inmune primero se centrará en la
localización y eliminación del patógeno, para posteriormente poder reparar correctamente los
tejidos dañados.

Según las características de la respuesta inflamatoria, se distinguen dos tipos:

 Respuesta inflamatoria aguda: tiene lugar a nivel local y se produce en un momento concreto y
aislado.
 Respuesta inflamatoria crónica: se prolonga en el tiempo debido a la imposibilidad de eliminar al
patógeno.

En la imagen superior se muestra un resumen esquematizado que resume lo estudiado en el tema, así
como el proceso de inflamación y las cuatro características descritas por Celsus y Galeno. Algunos apuntes
sobre lo explicado en la imagen son:

1. Ante la presencia de un foco de infección, el primer paso consiste en la fagocitosis de los patógenos
por parte de los fagocitos residentes (presentes en los tejidos), los cuáles van a reconocer a los
agentes patógenos a través de diversos receptores de membrana. Una vez reconocidos, los
patógenos son fagocitados y entonces comienzan los mecanismos de muerte celular.

2. La fagocitosis, a su vez, estimula la liberación de citoquinas por parte de los fagocitos en el tejido
donde se localiza la infección. Estas citoquinas presentan función proinflamatoria (ej: TNF y IL-1).
Estas dos citoquinas en concreto presentan dos funciones:

o Promueven la expresión de las moléculas de adhesión (ej: selectina-E) en las células epiteliales
del endotelio vascular).

o Inducen la expresión de ligandos como VCAM-1 e ICAM-1 en las células del endotelio, los cuales
actúan como ligandos de las integrinas VLA-4 y LFA-1 que se expresan en la superficie de los
fagocitos.

En suma, la fagocitosis también estimula la activación de la vía alterna del sistema del complemento.

Además, los fagocitos también secretarán quimiocinas que, al unirse al endotelio, atraen a los leucocitos
en circulación hacia el foco de infección.

3. Gracias a esto, los leucocitos reducen su velocidad y se frenan (rolling) y proceden a dirigirse hacia
el foco de infección por interaccciones con receptores de la pared del endotelio vascular. Mediante
un proceso de diapédesis, los leucocitos pasan por los huecos entre las células del endotelio, lo cuál
aumenta el flujo de células y de plasma sanguíneo en el tejido y en el foco de infección, y explica la
hinchazón característica.
 4. La activación del sistema del complemento deriva en 3 fenómenos:

o Producción de anafilotoxinas, las cuáles desempeñan diversas funciones:

 Ayuda en la movilización de los fagocitos (es decir, aumento de la quimiotaxis y, por

tanto, de la hinchazón y del calor como consecuencia del gran número de células
trabajando a alto rendimiento en una zona localizada).

 Contracción del músculo liso para aumentar la vasodilatación y la permeabilidad

vascular. Esto genera un mayor aporte de células del sistema inmune, elementos
sanguíneos y eritrocitos al foco de infección. En concreto, la acumulación de eritrocitos
es lo que explica el enrojecimiento de la zona.

 Activación de los mastocitos que contiene histamina, la cuál es responsable de los

síntomas inflamatorios y alérgenos, así como de la estimulación de las termiinaciones
nerviosas (causante del dolor).

o Síntesis del factor C3, que actúa como opsoniina.

o Activación de la función lítica del sistema del complemento, originada por la formación del
poro que se constituye a partir de las subunidades del factor del complemento C9.

5. Asimismo, también se va a llevar a cabo la activación del sistema de coagulación, mediante el cuál
se van a formar coágulos a partir de redes de fibrina que van a evitar hemorragias e inmovilizar a
los patógenos para evitar su diseminación. También se van a activar el sistema de la kinina y el
sistema fibrinolítico.

6. Finalmente, también entrarán en juego los mediadores lipídicos (tromboxanos, prostaglandinas y

leucotrienos sintetizados a partir de fosfolípidos por acción de fosfolipasas). Estos intermediarios,
junto con el factor activador de plaquetas liso, van a dar lugar a los mecanismos intrínsecos de la
inflamación, así como los síntomas característicos del proceso.

7. Activación de la respuesta inmune adaptativa a través de la innata

Los componentes de la respuesta inmune innata se relacionan estrechamente con los componentes de la
respuesta inmune adaptativa, ya que son los responsables de estimular la R.I. Adaptativa, así como de
activar a sus componentes, los linfocitos T y B.

 Activación de los linfocitos T

Los fagocitos, como CPA, se encargan de reconocer al patógeno, fagocitarlo, y presentar sus péptidos en la
superficie de la membrana para que sean reconocidos por el linfocito T. Esta es la primera señal que
conduce a la activación de los linfocitos T.

Sin embargo, los linfocitos T precisan de otra señal para su activación, la dada por las moléculas
coestimuladoras que se presentan en la membrana del fagocito una vez éste engulle al patógeno. Una de
las principales moléculas coestimuladoras es la molécula B-7, la cual emite una señal una vez el fagocito se
ha unido al CD28 (receptor del linfocito T), culminando el proceso de activación de los linfocitos T.

 Activación de los linfocitos B

De igual forma, los linfocitos B también necesitan de ciertas señales para activarse.

En primer lugar, se tiene que producir el reconocimiento de los antígenos del patógeno por parte de los
receptores de membrana de los linfocitos B (BCR), las inmunoglobulinas.

No obstante, también es necesaria una segunda señal de activación, la proporcionada por el factor del
complemento C3b. Esta molécula se une a los linfocitos B gracias al receptor CR2 presente en la
membrana de los linfocitos que reconoce al C3b. Esta unión manda una señal que estimula al linfocito a
proliferar y transformarse en células plasmáticas productoras de anticuerpos específicos para el patógeno
en cuestión.

En resumen, se puede ver que, sin una respuestsa inmune innata eficiente, la respuesta inmune adaptativa
es inviable.