Reacciones de Hipersensibilidad

Dr. Sergio E. Alvizuri Pastor

 GENERALIDADES
• El término “hipersensibilidad” empezó a usarse en los inicios
del siglo XX, a partir de las observaciones de Richet y Portier,
que describieron resultados catastróficos al exponer animales
sensibilizados a antígenos, a lo que se le denominó anafilaxia
• Las reacciones de hipersensibilidad son respuestas del sistema
inmune que se caracterizan por ser excesivas o inapropiadas y
lesionar tejidos
• En 1963 Coombs y Gell las clasificaron en 4 grupos:
– Tipo I: Reacciones mediadas por IgE o Hipersensibilidad inmediata
– Tipo II Citotóxica o citolítica mediada por anticuerpos o complemento
– Tipo III: Reacciones por complejos inmunes
– Tipo IV: Citotóxicas mediadas por células
CLASIFICACIÓN DE COOMBS y GELL
Hipersensibilidad Tipo I
 Características
• Las sustancias que causan la reacción son proteínas hidrosolubles
con un peso molecular de 10 a 40kDa (alergenos)
• La característica distintiva es la activación TH2 y la producción de IgE
• Los eventos se dan de forma secuencial hasta la sensibilización de
los mastocitos que ante él reingreso del antígeno se activan
iniciando los eventos patológicos
• Existe una fuerte predisposición genética a la atopía
• Las citoquinas TH2 son las responsables de muchas de las
características de la reacción
• La reacción se caracteriza por cambios rápidos a nivel vascular y de
la fibra muscular lisa
• Dependiendo del tejido afectado la manifestación va a ser diferente
(eritema, congestión nasal, constricción bronquial, dolor
abdominal, diarrea y choque sistémico)
 Características de los alergenos

• Proteínas
• Bajo peso molecular
• Actividad enzimática
• Alta solubilidad
• Son estables
• Se presentan en MHC-II
• Se presentan a baja concentración
 Etapas de la HS - I
Sensibilización
• Complejo principal de Histocompatibilidad
• Gen de la IL-4 (FceRI)
• Receptor de la IgE

Activación
• Reexposición, respuesta de mastocitos y basófilos
• Mediadores preformados
• Mediadores de Novo

Efectora
• Cambios vasculares
• Respuesta inflamatoria
Hipersensibilidad Tipo I
 Inmunoglobulina E
• Fue descubierta en 1967 por Ishizaka. Se diferencia de
otros anticuerpos por:
– Tiene un dominio constante adicional
– La estructura de la región de bisagra es diferente
– Los sitios primarios de unión para FceR1 y FceR2 se encuentran
en el dominio Ce3.
• Se encuentra en concentraciones bajas en el plasma
• Las células plasmáticas de mucosas son su fuente de
producción principal
• La mayor parte se encuentra unida a su receptor de alta
afinidad (FceRI)
• Vida media de 2 días cuando está libre, hasta 10 días si está
unida a un receptor, se degrada en endosomas
 Inmunoglobulina E

De SariSabban - Sabban, Sari (2011) Development of an in vitro model system for studying the interaction of Equus caballus IgE with its high- affinity
FcεRI receptor (PhD thesis), The University of Sheffield, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=18139880
FceR Funciones Biológicas
 Producción de IgE
• El cambio de isotipo por recombinación depende
la actividad de la enzima AID (activation-induced
citidine deaminase), y de las señales de las IL-4,
IL-13, y de la molécula CD40
• El promotor de la transcripción de Ige se activa
antes del inicio del proceso de recombinación de
clase
• Las señales provenientes de los receptores de IL -
4, -13, con el sinergismo de CD40 (NFkB)
promueve la generación de transcripciones de
línea germinal del locus Ce
Producción de IgE
Producción de IgE
 Regulación
• Interleuquinas
– IFN-g
• Inhibe la diferenciación TH2 y la producción de citoquinas
• Suprimen las transcripciones e-germinales.
• En los LB reprime las transcripciones Ce de línea germinal
– IL-21
• Bloquea la producción de IgE inducida por el antígeno, alterando la
actividad STAT6 e inhibiendo las transcripciones Ce de línea germinal
• Receptores de membrana
– BCR, CTLA4, CD23 (receptor de baja afinidad para IgE), inhiben
el proceso de cambio de clase a IgE
• Factores de transcripción
– BCL6 (B-cell lymphoma 6), regula la transcripción Ce de línea
germinal al unirse a los sitios de unión de STAT6 del promotor
 Receptores de IgE
• FceRI, de alta afinidad, (10-10M) se expresa de
forma constitutiva en los mastocitos y basófilos.
Se pueden encontrar en bajas concentraciones en
las CDs de sangre periférica, monocitos y células
de Langerhans
• FceRII (CD23) de baja afinidad, es una molécula
transmembrana tipo 2. tiene dos formas
CD23aque se expresa en LB activados y CD23b
que se expresa en un amplio grupo de células
activadas por IL-4. tiene un rol en los procesos de
presentación antigénica.
Receptores para IgE
 Mastocitos
• Existen dos subpoblaciones:
– Mastocitos del tejido conectivo, son ubicuos,
contienen heparina y son productores de histamina,
dependen poco de los linfocitos T. Intervienen en las
reacciones HS inmediata de la piel.
– Mastocitos de las mucosas, Participan en las
reacciones HS inmediata, dependientes de IgE (vías
respiratorias, tejidos mucosos). Contienen abundante
condroitin sulfato. Su maduración depende de la
presencia de IL-3 que es secretada por los LT.
 Mastocitos
Mastocitos del Tejido Mastocitos de las
Características
Conectivo Mucosas
Localización Ubicuo TGI, pulmones
Vida media > 40 días < 40 días
Depende del LT No Si
Receptores para IgE 3 x 104 25 x 105
Contenido de Histamina ++ +
IgE citoplasmática - +
Proteoglicano principal Heparina Condroitin sulfato
Contenido de quimasa + -
Contenido de triptasa + +
Activación del Mastocito
 HS Tipo I: Mediadores de Novo

– Leukotrienos, (sustancia de reacción lenta de la

anafilaxia, SRS-A), causan contracción prolongada de la
musculatura lisa
– Tromboxanos y prostaglandinas, son vasoactivos,
producen broncoconstricción y son quimiotácticos.
– Factor Activador de las plaquetas, generan agregación
plaquetaria y la liberación de mediadores y
metabolitos del AA
 HS Tipo I: Reacción de Fase Tardía

• Se produce 4 a 8 horas después y puede durar

varios días
• El mastocito libera factor quimiotáctico para
eosinófilos (ECF-A).
• Las interleuquinas GM-CSF, IL –3, -4, -5, -13
tienen un rol importante en el crecimiento y
diferenciación de los eosinófilos
 HS Tipo I:
Fase Tardía
 Alergia Atópica
• Atopía: se refiere a una propensión hereditaria para
responder a alergenos comunes que son ingeridos
o inhalados con una respuesta continua de IgE.
• Manifestaciones más comunes: rinitis alérgica y
asma alérgica. Siguen la dermatitis atópica y la
gastroenteropatía alérgica
 Asma
• En los procesos asmáticos crónicos se
presenta evidencia de inflamación de tipo 2
caracterizada por el infiltrado eosinofílico
• Existe un grupo de pacientes que tendrían
como base de su enfermedad mecanismos
diferentes a los de la HS1
• Se está aplicando terapia con anticuerpos
monoclonales
Asma
Asma: Mediadores y Tratamiento
 Anticuerpos
Anticuerpo Epitope Efectos en humanos
Omalizumab IgE dominios CH1 y Disminuye la exacerbaciones reduce el uso de
CH2 corticoides
Mepolizumab IL-5 Disminuye las exacerbaciones en pacientes con
eosinofilia en tto con corticoides
Benralizumab IL-5Ra Disminuye las exacerbaciones en pacientes con
eosinofilia persitente
Reslizumab IL-5 Mejora la función aérea en pacientes con eosinofilia
persistente en tto con corticoides
Lebrikizumab IL-13 (epítope de Tienen muy buen efecto en pacientes con niveles
uniónIL-4Ra) elevados de periostin en suero
Tralokinumab IL-13Ra1 e IL-13Ra2 Tienen muy buen efecto en pacientes con niveles
elevados de periostin en suero
 Anafilaxia
• Es una reacción sistémica generalizada mediada
por IgE que compromete simultáneamente
múltiples órganos (cardiovascular, respiratorio,
piel y mucosas y TGI)
• El agente alergénico común es un medicamento,
veneno de insectos o alimentos
• La reacción es provocada por cantidades mínimas
del alergeno y puede ser fatal
Hipersensibilidad Tipo II
 Hipersensibilidad Tipo II
• Son reacciones mediadas por IgG e IgM, que se unen a
células o a componentes de la matriz extracelular. El daño
se limita a células o tejidos que expresan esos antígenos.
• Las células efectoras eliminan otras células a través del
uso de receptores para IgG y complemento
• Tipos
– Daño celular (citotoxicidad) mediado por complemento
– Citotoxicidad mediada por anticuerpos
– Disfunción Celular mediada por anticuerpos (miastenia gravis,
enfermedad de Graves)
Hipersensibilidad Tipo II
 Daño Tisular por Fagocitos
• Normalmente se produce la internalización y
digestión de la partícula
• Mecanismos de daño
– Adherencia opsónica, cuando el anticuerpo ó la
molécula C3b, se une al antígeno celular
promoviendo el contacto con los receptores Fcg, e
induciendo la muerte celular
– Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpos
(CCDA), tiene lugar cuando las células recubiertas
con anticuerpo IgG o IgE son destruidas a través de
un proceso no fagocítico extracelular, las células
efectoras pueden ser células NK, neutrófilos,
monocitos, y eosinófilos
HS Tipo II
HS Tipo II: NK
HS II: Disfunción
Celular Mediada
por Anticuerpos
 HS Tipo II: Correlato Clínico
• Reacciones transfusionales
– Incompatibilidad ABO
– Incompatibilidad Rh (D)
• Enfermedad hemolítica del recién nacido
– Incompatibilidad a otros grupos sanguíneos
• Reacciones Autoinmunes
– Anemia hemolítica autoinmune
– Púrpura trombocitopénica idiopática
– Síndrome de Goodpasture
– Pénfigo vulgar
• Reacciones inducidas por drogas
 Grupos Sanguíneos
Sistema Cromosoma/loci Antígenos Anticuerpos
ABO (A1, A2) 9/1 A, B u O Natural
Rhesus 1/2 Coc IgG
Dod
Eoe
Kell 7/1 Kok IgG
Duffy 1/1 Fya, Fyb o Fy IgG
MN 4/1 Natural
HS Tipo II: Síndrome de Goodpasture
HS Tipo II: Síndrome de Goodpasture
HS Tipo II: Síndrome de Goodpasture