Activación de Linfocitos

Generalidades
• Los eventos que se suceden para la activación tanto de los linfocitos T
como B son muy similares, primero se activan, luego proliferan y se
diferencian en células efectoras una pequeña parte se diferencia a
células de memoria.
• Las funciones efectoras de los linfocitos T y B son completamente
diferentes (CD4+, CD8+ y célula plasmática).
Activación de Linfocitos T
Activación de LTCD4+
• La activación se realiza en los órganos linfoides
secundarios
• Se requiere del reconocimiento antigénico y otras
señales para la activación completa
• Presentación antigénica especializada al CD4+ virgen
• Los antígenos son procesados y presentados por los
fagocitos profesionales
• Las determinantes antigénicas (epitopes) que pueden ser
presentadas son de tipo lineal
• La respuesta primaria es iniciada por la presentación
antigénica que realiza la Célula Dendrítica
Señales de activación
• Las señales son necesarias para que se diferencien a células efectoras
y de memoria además se requiere la presencia de citoquinas
• Etapas
• Reconocimiento del antígeno
• Coestimulación
• Activación
• Expansión clonal
• Diferenciación
• Efectores
• Memoria
Sinapsis Inmunológica
Pares de Interacción
• Péptido/MHC y TCR
• Las interacciones son críticas para la generación de la primera señal, como la
interacción tiene una afinidad baja no es suficiente para la activación del LT
virgen.
• Péptido/MHC y Co-receptor CD4
• Amplifica la capacidad del LT para responder al antígeno y disminuye el
umbral de estimulación antigénica (hasta 100 veces)
• Tiene un rol importante en la transducción de la señal
Pares de Interacción
• Pares de co-estimulación
• Liberan la segunda señal amplificando los estímulos generados por
la primera señal
• Las moléculas más características son las de la familia B7
expresadas por la CPA y las B28 expresadas de forma constitutiva
por los LT
• Moléculas de Adhesión
• Refuerzan y estabilizan las interacciones entre la CPA y el LT por las
horas en las que tiene que mantenerse el contacto para asegurar
la activación celular.
• Las interacciones principales son:
• ICAM 1 (CPA) con LFA-1 (LT)
• LFA-3 (CPA) con CD2 o LFA-2 (LT)
Familia B7/CD28
• Es la co-estimulación más conocida
• La expresión del co-estimulador B7 está regulada y asegura las
respuestas del LT en el tiempo y lugar correctos. La favorecen
• Activación de receptores Tipo Toll
• Interferón gamma
• Las señales CD40-CD40L
• CD28 colabora con el reconocimiento antigénico para iniciar las
respuestas del LT
Coestimulación y activación
Estimulación por CD28
Eventos Intracelulares
• Señal inicial
• Activación de kinasas fosforilación de ITAMs, ensamblaje y activación de
complejos de señalización en la membrana celular
• Formación de la sinapsis inmunológica
• Activación de las vías de señalización intracelular
• Síntesis de IL-2 y proliferación
• Expansión clonal, diferenciación a células de memoria y migración fuera del
nódulo linfático
Respuestas Funcionales de los LT

• Cambios de la expresión de moléculas de membrana

• Secreción de IL-2
• Expresión del receptor de IL-2
• Expansión clonal del Linfocito T
• Diferenciación a efectores
• TH1
• TH2
• TH17
Cambios de la expresión de moléculas de membrana

• Los cambios están en las respuestas funcionales de los linfocitos T

• CD69, glicoproteína de membrana plasmática, lectina tipo C, es la primera en
expresarse, se une al receptor S1PR1 disminuyendo su expresión (del S1PR1), lo que
impide que el linfocito salga del órgano linfoide el tiempo necesario para completar su
activación, después decrece (la del CD69) y se recupera la expresión S1PR1
• CD25 (IL-2Ra), prepara al linfocito T para proliferar como respuesta a la acción de la IL-2
• Ligando de CD-40, se expresa 24 a 48 horas después de la activación, media funciones
efectoras como activación de macrófagos y LB
• CTLA-4, se incrementa 24 a 48 horas después de la activación, funciona como inhibidor
de la activación del LT
• Moléculas de adhesión y receptores de quimiocinas, expresa moléculas que le permiten
migrar a tejidos periféricos (LFA-, VLA-4, ligandos para selectina P y E, CD44 ligando de
hialuronato)
Expresión de membrana
Expresión de membrana
Interleuquina 2
• Es el factor de crecimientos, sobrevivencia y proliferación de los
linfocitos T, tiene un rol muy importante en su regulación
• El receptor funcional se expresa transitoriamente en los LT vírgenes y
efectores, los reguladores siempre lo expresan
• Funciones
• Estimula la supervivencia, proliferación y diferenciación de los LT acivados
• Funciona como factor de supervivencia para la activación y función de los LT
reguladores
Interleuquina 2
Generación de efectores
• Los efectores tienen moléculas de superficie y secretan citoquinas
que activan a otras células: linfocitos B, macrófagos y células
dendríticas)
• Los efectores TH1, TH2, TH17, se activan como respuesta a la
presencia de los patógenos y tienen un rol en el daño en las
enfermedades inmunes
• Las poblaciones efectoras se diferencian en , las citoquinas que
producen, los factores de trancripción que generan y los cambios
epigenéticos de los loci genéticos
Efectores del Linfocito T
Desarrollo de las subpoblaciones

• La diferenciación a las diferentes subpoblaciones en respuesta a las citoquinas

presentes durante la activación inicial la diferenciación involucra activación
trancripcional y modificación epigenética de los genes de citoquinas
• Las citoquinas que dirigen la diferenciación son producidas por las CPA (CDs,
macrófagos) y otras células inmunes (NK, basófilos, mastocitos), presentes en el sitio
de la respuesta inmune
• La producción de las citoquinas depende de la generación de factores de transcripción
y las modificaciones del loci genético
• Cada subpoblación efectora produce citocinas que promueven su crecimiento y
suprimen el de las otras
• La diferenciación inducida por gérmenes promueve la diferenciación más adecuada
para su eliminación
Diferenciación TH1
Diferenciación TH2
Diferenciación TH17
Activación del LT CD8+
• La activación completa del CD8+ y su diferenciación de CTLs funcionales y
de memoria puede requerir la colaboración del linfocito T CD4+
• La IL-12 y el IFN tipo I, favorecen su activación.
• La IL-15 permite su supervivencia
• La IL-21 induce la formación de CD8+ de memoria y evita su agotamiento
• La diferenciación a CTLs permite la adquisición de mecanismos de
eliminación de células blanco de forma específica, las células elaboran
proteínas que son almacenadas en gránulos (perforinas y granzimas) que
utilizan para la eliminación celular
• Los CTL secretan IFNg, que sirve para la activación de macrófagos
Activación CD8+
Activación de Linfocitos B
Características: Respuesta Humoral
• La activación del LB y la generación de células productoras de anticuerpos se
da en fases
• El tipo y cantidad de anticuerpo depende del tipo de antígeno y la
participación del LT, si hubo exposición previa, y del sitio anatómico donde
se produce la activación
• La formación de anticuerpos contra antígenos proteicos depende de la
colaboración del linfocito T
• La respuesta para antígeno multivalentes (polisacáridos y lípidos) no
requiere la colaboración del LT
• Las células productoras de anticuerpos pueden permanecer por mucho
tiempo, igual a las células de memoria
• Los cambios de isotipo y la maduración de la afinidad se producen en la
respuesta T-dependiente
• Las respuestas primaria y secundaria difieren cualitativa y cuantitativamente
Fases de la respuesta humoral
• Captura antigénica
• Recirculación linfocitaria, se produce entre los OLS
• Reconocimiento
• Activación
• Proliferación
• Diferenciación
• Células productoras de anticuerpos
• Células de memoria
Fases de la respuesta humoral
Reconocimiento Antigénico

• Captura de antígenos
• Los LB maduros capturan antígenos en los OLP
• Por los vasos linfáticos
• Liberados por los macrófagos del seno subcapsular
• Por CDs residentes en la médula que los transportan a los folículos
• Por medio del CR2 de los LB
• De la sangre por CD plasmacitoides para transportarlos al bazo
• Los polisacáridos son capturados por los macrófagos y en la zona marginal del tejido
linfoide del bazo para transferirlo a los LB
Captura de Antígenos
Captura de Antígenos
Respuestas Funcionales
• Los antígenos inducen distintos eventos celulares
• Los antígenos multivalentes inducen la proliferación del LB y su
diferenciación, los antígenos proteicos preparan al LB para la
interacción subsecuente con el LT
• La activación da lugar a diferentes eventos celulares:
• Ingreso a la fase G1, incremento del RNA citoplasmático, expresión Bcl2
• Expresión de moléculas MHC, y co-estimuladores B7
• Los antígenos multivalentes pueden entrecruzar varios receptores e iniciar la
respuesta aún en ausencia de LT
• En la respuesta contra microbios la activación se puede apmplificar por
la acción de el complejo co-receptor de CR2 y los TLRs
Rol del CR2 y TLRs
Respuestas Funcionales del LB
Respuesta T dependiente
• La respuesta a proteínas necesita la presentación del antígeno al LT,
para que colaboren con la activación
• Activación del LT, que va a expresar la molécula CD40L
• Las células B son activadas por los antígenos en los folículos, y migran a la
zona de los linfocitos T
• Se produce la interacción entre los LT y LB: las células B son activadas por la
interacción con CD40L e interleuquinas
• Algunos linfocitos T se diferencias a TFH durante la activación con los LB
Respuesta a Proteínas
Colaboración B-T: CD40–CD40L

• Los LT activados por B7, expresan la molécula CD40L (ligando de

CD40, CD154), que se une al receptor CD40 del LB que presenta el
antígeno, la interacción estimula la proliferación y diferenciación del
LB, inicialmente la diferenciación es extrafolicular, después las células
migran al interior de los centros germinales
• Además de la interacción CD40-CD40L, el LT secreta citoquinas que
colaboran con respuestas de los LB
Colaboración LT-LB: CD40
Respuesta T independiente
• Los carbohidatos y lípidos estimulan la producción de anticuerpos en
ausencia de linfocitos T
• Los anticuerpos generalmente son de baja afinidad generalmente de
tipo IgM y con un cambio de isotipo limitado de IgG e IgA
• Los linfocitos B1 de la zona marginal (bazo) y la subpoblación B1
(peritoneo y mucosas), tienen mucha importancia para las respuestas
T independientes
• La diferenciación produce a células plasmáticas de vida corta
• La respuesta puede iniciar en el bazo, la médula ósea, cavidad peritoneal y
mucosas
Modulación de la Señal
• Modulación positiva
• El complejo CD19, CD81 y CD21 participan como co-receptores amplificando
la señal y disminuyendo la cantidad de antígeno necesario para activar al
linfocito B
• Modulación negativa
• Se produce por un feedback de anticuerpos los complejos inmunes formados
interactúan con el receptor de baja afinidad para IgG (CD32 FcRgIIb) que se
expresa sobre la célula B
Regulación de Linfocitos B