Fases de acción

Farmacéutica: Tiene que ver con la forma farmacéutica (vías de

administración - excipientes) LADME.
 Liberación
Farmacocinética: Tiene que ver con el movimiento del fármaco.  Absorción
 Distribución
Farmacodinamia: Tiene que ver con la interacción del fármaco  Metabolismo
con el receptor para lograr una respuesta biológica.  Excreción

Ej. Mejorar sabor, olor, color.

Variando las formas farmacéuticas se
puede estabilizar o mejorar la
distribución del fármaco.

Concentración máxima y en el tiempo

que alcanza el fármaco en la sangre.

Es común que el fármaco se

absorba en el duodeno.

El fármaco debe ser liposoluble

para que pueda pasar bien por la
membrana.

Hay fármacos (algunos) que usan

canales para pasar (difusión simple)

Xenobiotico -> Cualquier sustancia

que produce un cambio en el
organismo.
 Los fármacos se unen de forma reversible a un receptor, es decir, la acción del fármaco
depende del tiempo en que este unido al receptor.

Para que un fármaco debe ser de tamaño pequeño, liposoluble y de carga neutra para que
pase a través de la membrana.

Importancia del metabolismo (biotransformación)

Reacción de funcionalidad,
es decir, cambio de grupo
funcional o estructural.

Ocurre en el hígado.
CYP450 Puede ser Normalmente es inactivo
C Activo o
inactivo

Consecuencias de los procesosDerivado

metabólicos.
activo, ya que Se inactiva para poder excretar
también tiene efectos.
Desactivación: Generalmente ocurre para que sea más fácil de excretar. Frecuente en
fármacos que requieren una elevada lipofilia para actuar, deben transformarse en
compuestos más hidrófilos para poder excretarse.

Ej.
La procaina es un fármaco que necesita
la estructura entera para poder actuar
porque es parte de su farmacofogo,
por lo que cuando se metaboliza, el
fármaco pierde su farmacofogo.
Bioactivacion: Se genera
metabolito activo.

Ej.
La imipramina es un antidepresivo que cuando
se metaboliza (N-desalquilacion) se genera una
desipramina, la cual tiene una potencia superior
y menos efectos adversos.
Farmacodinamia -> Unión fármaco-receptor por fuerza de atracción.

Uniones químicas lábiles y reversibles.

 Fuerzas de Van der Waals Grupo hidrofóbico

 Puentes H+ OH
 Uniones iónicas  Cargas positivas y negativas.

Uniones covalentes  IRREVERSIBLE, NO SE PUEDE EXCRETAR.

Enlaces potentes (ej.Fosforilacion)

Pro fármaco  Generalmente inactivos, y se tiene que activar enzimáticamente para

generar el fármaco activo.
 La amiodarona es un antiarritmico, el cual tiene
componentes iodados, por lo que puede generar
problemas tiroideos.

La amiodarona es un pro-fármaco que necesita

pasar por el hígado y usar una isoenzima CYP3A4,
para poder activarse y hacer efecto (N-des-etil-
amiodarona)  Proceso de activación

La N-des-etil-amiodarona puede volver a pasar por

el hígado y generar otro compuesto inactivo. 
Proceso de inactivación

Ejemplo donde la Estereoquímica mejora el perfil Farmacodinamico

Cetirizina (10mg)

Levocetirizina (5mg)  Enantiomero

Es más potente, selectivo y no tiene tantos efectos adversos que la
cetirizina
Ej.

Se esterifico, por lo que hace al

fármaco más liposoluble y así
queda más tiempo en el organismo

Se cambió de grupo funcional, haciéndolo

más activo y así disminuye acidez del
fármaco

Se agregó un grupo metoxi, lo cual

protege al anillo betalactamico de
ser destruido.

En función de la
estabilidad metabólica podemos encontrar:
 Fármacos duros: No son metabolizarles por su estructura. No se pueden
descarboxilar, y se excretan.
 Fármacos blancos: Metabolizados en un solo paso o mediante un proceso
controlable.
Propiedades fisicoquímicas de los fármacos.

1. Solubilidad en agua: Es la capacidad que tiene un fármaco para poder disolverse.

Gracias a la solubilidad se puede determinar a nivel biológico la Absorción a través de las

membranas, ya que una molécula tiene que ser soluble en agua para poder disolverse en
los componentes sino fuera soluble se tendría a retener en la membrana plasmática.

También la solubilidad nos permite la Eliminación.

 Se considera un compuesto soluble en agua cuando pueden alcanzarse

concentraciones del 3-5% a pH neutro
 Aunque no existe ningún método cuantitativo sencillo para estimar la solubilidad de
una molécula en agua, se ha desarrollado un método empírico basado en la
capacidad de solubilizacion que ejerce cada grupo funcional en la molécula
considerada.

Potencial disolvente: Es un método

empírico que permite calcular cuántos
carbonos se pueden disolver con la cantidad
de grupos funcionales que tenga una
molécula.

OJO:

Solo nos interesan la cantidad de Carbonos

Ejemplo:
Analgésico del grupo de los
opiacidos.

Se concluye que la morfina es

insoluble en agua en forma no
protonada (porque no está cargado
ningún grupo funcional)

Para que la morfina sea soluble

habrá que protonarla, hay que
transformarla en una sal. (Se
cuaterniza el grupo amino
 Alcaloide que tiene efectos en la
bomba sodio-potasio.

Se concluye que la Ouabaína es

soluble en su forma NO ionizada

Grado de Ionización

Los fármacos esta considerados como bases o ácidos débiles, por lo que se ionizan
parcialmente en el medio acuoso, no tiene una separación completa como los ácidos y bases
fuertes.

Los ácidos y bases débiles pasan a través de las membranas lipídicas, esto está
condicionado por el grado de ionización.

Se considera un fármacos ionizado más hidrosolubles, pero sólo la fracción de fármaco no

ionizado (+ liposoluble) es capaz de difundir pasivamente a través de la membrana

pKa: Es el valor del pH en el cual la

especie está en equilibrio

Ej. Si un ácido débil tiene un pKa=3,

significa que a pH=3esta en la forma
protonada/ ionizada.

La absorción de ácidos y bases

depende del pKa y del pH del medio

Un fármaco ácido débil para

traspasar la membrana lipídica (se absorbe en el intestino o estómago) por difusión simple,
es en la forma no ionizada, Porque si estuviera de forma ionizada no podría pasar por la
membrana, la molécula sería repelada por la membrana porque está cargada

En palabras simples, la especie neutra pasará por la membrana plasmática y luego va a ser
su equilibro de ionización dentro de la célula, dónde va a estar su forma ionizada
entregando un protón en el caso de un ácido débil o cediendo un protón en el caso de la
base débil.

Con este principio de los ácidos y bases débiles se puede calcular el porcentaje de
ionización que tiene una especie a cualquier pH y de esta manera poder determinar si el
equilibro de ionización, por un lado puede estar desplazado hacia la especie neutra y de esta
manera favorece la absorción, o bien puede estar desplazado hacia la especie ionizada e
imposibilitar una buena absorción.

Los compuestos cuando se excretan normalmente están muy ionizados y de esa manera
evitar la reabsorción.

Ionización de ácidos débiles.

1. Jugo Gástrico  96,94% NO IONIZADO - 3,05% IONIZADO

2. Intestino delgado  0,99% NO IONIZADO - 99,0% IONIZADO

3. Intestino Grueso 0,0032 % NO IONIZADO - 99,996% IONIZADO

¿Cuál es el porcentaje de fármaco ionizado y No

ionizado a estos valores de PH?
Ionización de bases débiles.

1. Jugo Gástrico  99,99% IONIZADO - 0,1% NO IONIZADO

¿Cuál es el porcentaje de fármaco ionizado y No ionizado a estos
2. Intestino Delgado  99,92% IONIZADO - 0,079%de
valores NOPH?
IONIZADO

3. Intestino Grueso  79,92% IONIZADO - 20,08% NO IONIZADO

Para ácidos débiles, el valor de pKa generalmente son valores bajos (3,5-4-5), sin embargo un
fármaco con un pKa=7,5/8 no necesariamente es una base, lo que determina que un fármaco
sea ácido o básico es un grupo funcional que se ioniza
 Como es una especie neutra, tiene
mayor absorción.

Ejemplo 1  ácido débil Ejemplo 2  base débil

Amino  Grupo básico
Carbamida  Grupo ácido

Está en equilibrio de ionización

Se transforman en análogos semisinteticos,

Ejemplo de grado de ionización se cuaternizo el amino.

NO IONIZADO [HA] IONIZADO [BH+]

Efectos colinérgicos
Se concluye que, aA pH=7,4pH=7,4 el 1%  NO IONIZADO [B]
20,1 %  IONIZADO [A-]
el amobarbital favorece
fenilpropanoamino
la NO
absorción, porquefavorece
hay su absorción,
79,9% de especie ya
neutra
que hay un 99% de
Solubilidad en lípidos  Coeficiente de reparto (parámetro físico-químico)

 Hidrofilia  solubilidad en agua

 Lipofilia  solubilidad en lípidos.

¿Cómo
se puede calcular el logP en forma empírica?

Cadena

Aromático

Valores positivos (+)  Liposoluble

Valores negativos (-)  Hidrosoluble

Ejemplos.
Regla de los 5 de Lipinsky

Esta regla se basa en propiedades fisicoquímicas. La regla describe las propiedades moleculares que
tienen importancia farmacocinética ("ADME"). Sin embargo, la regla no predice si un compuesto
será farmacológicamente activo.
Peso molecular debe ser menor o igual a 500 Da,
porque moléculas muy grandes no pasan barreras

El logP menor o igual a 5, es decir, que no tenga

una gran liposolubilidad

Debe tener al menos 5 grupos que formen enlace,

donando H.
Aceptores de H (N-O) no mayor a 10.

Grupos con características ácidas.

Grupos con características básicas.

Farmacoforo.

Unidad central molecular que transporta los rasgos esenciales responsables para la actividad
biológica de una droga. Paul Ehrlich 1909

Conjunto de rasgos estructúrales en una molécula que es reconocida en un sitio receptor y es

responsable para la actividad biológica (efecto terapéutico) de esa molécula. Peter Gund 1977

Conjunto de rasgos estéricos y electrónicos que es necesario para asegurar las óptimas interacciones
supramoleculares con un blanco biológico especifico y para gatillar (o bloquear) su respuesta.
IUPAC.
Los fármacos van a interactuar con los grupos funcionales de los aminoácidos dentro del
receptor, y a su vez genera los cambios conformacionales del receptor (ej. Que abra el canal
iónico).

El fármaco agonista tiene afinidad y a su vez actividad intrínseca, en cambio, el fármaco

antagonista sólo tiene afinidad y no eficacia (actividad intrínseca), esto pasa porque el
antagonista tiene ciertos grupos funcionales que bloquean la respuesta del receptor.

Nosotros ocupamos muchos antagonistas de receptores, ya que bloquean la respuesta de un

receptor, como por ejemplo, antagonista para bloquear la histamina (alergia), antagonista de
receptores adrenérgicos, antagonista de receptores colinérgicos, entre otros.

¿Por qué es importante el Farmacoforo?

También llamado Fuerzas de Van

Sitio activo de la enzima convertidora de der Walls
angiotensina.
IRREVERSIBLES
 Ejemplo.

Enlace de coordinación de Zn+2 Captopril  inhibidora de angiotensina  Hipertensión

El Captopril se une con su grupo en la zona dentro del receptor.

Enlace de coordinación por cargas

Unión hidrofóbica.

Se unen por cargas.

Puente de H.

Si cambio un grupo (ej. saco el carboxilo), se pierde el farmacoforo.

Aspectos estereoquímicos en la acción de los fármacos.

 Diferencias en actividades de fármacos enantiomericos

 Efectos tóxicos o efectos secundarios indeseables estereoselectivos.
Ejemplo.

Explicación de la diferente actividad de los enantiomeros.

Si se considera que en la adaptación del centro estereogénico al receptor se requiere al menos la

interacción de tres puntos, tan solo uno de los enantiomeros podrá establecer simultáneamente
dichas interacciones.

Ambos enantiomeros tienen el mismo efecto = 1.

Si la unión fármaco-receptor es baja, habrá una menor respuesta.

Menos de 3 sitios de unión.

Ejemplo.
 Epinefrina = adrenalina  Catecolamina que se une a receptores β y α

3 puntos de unión
2 puntos de unión

Menos posibilidad de
problemas al corazón

Enantiomero(s) del omeprazol

Los “Chiral switch” son medicamentos de menos dosis, y que tengan menor dosis hacen
trabajar menos al hígado/riñón (el cuerpo metaboliza menos fármaco). Además estos
medicamentos disminuyen la variabilidad del fármaco, es decir, son más selectivos. Y por
último, disminuyen la toxicidad.

Clasificación de fármacos
 Ambos tienen un núcleo central
(betalactamico-amida cíclica de 4
miembros), pero difieren el radical.

En este caso hay un cambio de

actividad. La penicilina tiene un
espectro menor que la cefalosporina.

No tiene el anillo betaclatamico, Los núcleos son parte del farmacoforo.

tiene 4 anillos en ciclo

Receptores de histamina
a nivel de células
parietales (gástricas)
 Omeprazol
Famotidina Famotidina

Su estructura no dice nada, no

se parecen, pero el efecto
farmacológico es similar.

Nomenclatura de fármacos.
Ya vimos que los fármacos se pueden clasificar por familia, efecto terapéutico, específicos
o inespecíficos en estructura, y se pueden nombrar con la regla IUPAC.

DCI  Dominaciones comunes internacionales  Nombres genéricos

ATC  Código anatómico-terapéutico, se utiliza para trabajos de uso de medicamentos

Sirve para definir un fármaco con un código

en base a su funcionalidad.

La letra designa el aparato donde actúa.

R(™) = registrado.

Todos los registrados tienen que ver con

especialidades farmacéuticas que
pertenecen a un laboratorio específico
En Chile, el DCI (Denominación común internacional) se le conoce como genérico, lo que tenemos
nosotros son copias a los originales, obviamente con todos los estudios respectivos. Por ejemplo,
Pfizer le puso al viagra  sildenafilo, y este último se podría considerar como genérico.

Investigación y desarrollo de nuevos fármacos.

1-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-
Inhibidor de factores de 3-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea
crecimiento, como la neoplasia.
 El costo promedio de un programa de diseño de medicamentos es del orden de
US$800-1000 millones y tiene una duración que fluctúa entre 8 y 15 años

Cabeza de serie: también llamado HITs o compuesto LIDER, es el compuesto original provisto de actividad
bioló gica y que sirve de molde para futuros análogos estructurales.
El cabeza de serie es el medicamento de inicio y después se generan análogos estructurales

Métodos computacionales.

Diseño de fármacos asistido por computadora

El DIFAC tiene como principio entender las relaciones estructura-actividad biológica o

farmacológica de compuestos.

Objetivos del DIFAC

 Diseño o identificación de nuevos compuestos

 Seleccionar candidatos.
  Optimizar líderes para mejorar las propiedades deseadas y disminuir los efectos adversos.

2.

Se hace el estudio de la proteína

y se ven todas las posibles
interacciones con el sustrato, y
ver los sitios de unión.

Se ve la afinidad entre el
producto que se va a unir a la
proteína.

3. Cribado virtual

El cribado virtual es un filtrado computacional (in silico) de moléculas para seleccionar candidatos,
hits computacionales, para su evaluación experimental

Estructuras químicas diferentes que

se cargan en una biblioteca.

Se puede hacer de 2 formas:

O se puede hacer el estudio
1. Docking (basado en el receptor, del ligando (neurotransmisor,
que estructura calza) enzima, etc)

Luego de eso de obtiene el Hits, el

cabeza de serie
 Farmacomodulación.

Obtención de análogos a partir de un cabeza de serie para mejorar sus características

farmacológicas, se cambian grupos, se añaden ciertas estructuras para obtener análogos.
(Adme/farmacodinamia)

1. Modificación del espectro de acción

La farmacomodulación puede ser útil tanto para potenciar la acción principal como para potenciar o
enmascarar determinados efectos secundarios. En ocasiones, el cambio farmacológico se orienta
hacia la búsqueda de propiedades antagonistas tales como las obtenidas en la cimetidina
(antagonistas H2) a partir del antagonista natural, la histamina.
Se agregó un metil

2.

Modificación de farmacocinética.

Se pretende modificar la distribución plasmática del fármaco sin afectar sustancialmente su espectro
de acción. Así, es posible modificar la relación dosis-efecto del modelo mediante modificaciones
estructurales que alteren la velocidad del metabolismo y/o excreción.

Por ejemplo, el antidiabético tolbutamida sufre una rápida activación metabólica por biooxidación
del grupo metilo a ácido carboxílico, mientras que su análogo la clorpropamida, de acción muy
semejante, es más resistente al metabolismo y por ello presenta una acción más prolongada. Ambas
se utilizan para la Diabetes Tipo 2
Cuando se añaden halógenos a un
anillo benceno, se tiende a
aumenta la vida media, que el
fármaco sea más liposoluble, que
disminuya su metabolismo.

Los halógenos son más difíciles de deshalogenar

Los grupos metilos son fáciles de extraer
 3. Farmacomodulación de distribución

En muchos casos la modificación molecular tiene como objeto la modulación de la

distribución del fármaco entre los diferentes tejidos y órganos para conseguir una
localización preferente en aquellos en que deba producirse la activación.

Este es el caso de muchas sales de amonio cuaternario, como el bromuro de ipratropio (más
específico, y tiene mala absorción por vía oral porque la molecula posee carga) análogo de
alcaloide atropina en el que se ha introducido un grupo isopropílo sobre el átomo de
nitrógeno con el objeto de limitar la distribución y concentrar la acción del fármaco a nivel
periférico como antiespamodico.

Ojo, variar la distribución también puede afectar a la absorción

Se aminó
Se agregó una cadena
alquilica

Fármacos centrales: capaces de atravesar la barrera

hematoencefalica y actúan a nivel del SNC.

4. Aumento de estabilidad química.

En muchos casos resulta necesario dotar al fármaco prototipo de una mayor estabilidad
química, fundamentalmente frente al medio acido, de modo que sea posible su
administración por vía oral.

Un ejemplo de este fármacomodulación lo encontramos en ciertas penicilinas sobre las que,

mediante modificaciones adecuadas en la cadena lateral, se puede incrementar la
estabilidad del sistema de b-lactada frente a los ácidos y conseguir así compuestos
adecuados para su administración oral
5. Fármacos copias terapéuticas (me too)

Es la opción más rápida para encontrar alguna nueva molécula patentable con posibilidades
de competir con ciertas garantías en mercado. Se copia el farmacofogo y se añaden grupos
que lo diferencian. Tienen similar mecanismo de acción y acción farmacéutica

Técnicas de farmacomodulación.

1. Aproximaciones disyuntivas.

Se basan en la reducción de la estructura del modelo hasta no conservar de ella más que el
fragmento esencial para la acción o farmacoforo. Se aplica a aquellos modelos de estructura más
compleja, en especial productos naturales del núcleo policíclico, en lo que se procede a la apertura
de uno o más ciclos, generalmente con supresión de partes de la molécula que se consideran
innecesarias o no esenciales para la actividad. Generalmente se crean análogos con menor efecto.

2. Aproximación modulativa.

Tienden a conservar los aspectos estructurales esenciales del modelo realizando una
transformación limitada del mismo. Sin embargo, es necesario insistir en esto punto que las
modificaciones estructurales, por simples que parezcan, pueden incidir en las propiedades
fisicoquímicas globales de la molécula.

La estructura base se mantiene, se cambian grupos funcionales, aminos, cloros, metilos, etc.
3. Aproximaciones conjuntivas

También existen duplicaciones reversibles, ej. unir 2 AAS.

También hay híbridos no reversibles, y lo que se hace es unir a las dos moléculas
Procesos metabólicos en los fármacos.

 Transformaciones químicas de un fármaco o molécula extraña al organismo (xenobióticos)

 Aumentan solubilidad en agua = facilitar la eliminación (vía renal, generalmente)
 Procesos metabólicos: hígado (principalmente), mucosa intestinal, riñones, plasma.
 Proceso de destoxificación

Xenobióticos de elevada polaridad = son capaces de evitar los procesos de biotransformación

metabólica. Su eliminación es excretarse inalterados (su metabolización es bajísima o nula) en la
orina. Ej. Antisépticos urinarios, Metformina

METABOLISMO -- >Esencial en el diseño de nuevos fármacos

Condiciona el efecto biológico de los fármacos en los siguientes factores

 Velocidad de aparición del efecto (1° paso hepático, es perjudicial para los fármacos que
tienen baja disponibilidad por vía oral, sin embargo, es buenísimo para los profármacos)
 Duración del efecto
 Toxicidad
 Vía de administración

Reacción de funcionalidad
Ej. Metabolismo de lignocaina

Pierde el farmacoforo,
por lo tanto, su efecto
farmacológico

Medicamentos liposolubles requieren más metabolismo para convertirse en sustancias más

polares, ionizables y fácilmente excretables, lo que involucra mecanismos de fase I y fase II