REPASO DE

PSICOFARMACOLOGÍA
TUTORA: Minerva Atenea Ojeda Delgado
 CONCEPTOS BÁSICOS

 Receptor: Inhiben la liberación.

 Antagonista: Bloquea al receptor; por lo tanto, facilita la liberación.
 Agonista: sustancia que es capaz de unirse a un receptor celular y
provocar una acción determinada en la célula generalmente similar a la
producida por una sustancia fisiológica.
 Un agonista parcial activa al receptor pero no causa tanto efecto
fisiológico como un agonista completo.
 Los receptores en el cuerpo humano funcionan al ser estimulados o
inhibidos por agonistas o antagonistas naturales o artificiales (como
algunos fármacos).
PSICOSIS Y ESQUIZOFRENIA
 Delirios y
Alucinaciones

Limitación
Capacidades
Síndrome Psicosis Afectivas y
Sociales

Limitación de
Reconocimiento
de la Realidad
Esquizofrenia y Psicosis.

Trastorno con una

duración de 6
meses o más
Diagnóstico de la
Esquizofrenia
1 mes con síntomas
positivos o síntomas
negativos

Los síntomas positivos pueden solaparse con otros trastornos como el trastorno bipolar, el
trastorno esquizoafectivo, la depresión psicótica, demencias orgánicas, trastorno psicótico
en la infancia o inducido por sustancias, y otros.
 Toda Esquizofrenia y Tras. Psicótico Inducido por Sustancias

Psicosis
No toda Psicosis es una Esquizofrenia
Proyecciones
Paranoides

Actitud Beligerante
Paranoide
Hostil
PUDIENDO PRESENTAR ALTERACIONES
Grandiosidad PERCEPTIVAS
Tipos de Psicosis

Expansiva
Y/O ALTERACIONES PSICOMOTORAS.
Desorganización
Conceptual

Desorganizada Desorientación

Excitación

Retraso Psicomotor
y Apatía
Depresiva
Autocastigo
Ansioso y Culpa
 Circuitos mesolímbicos, sobre
Síntomas Positivos Mal funcionamiento
todo núcleo accumbens.

Síntomas Negativos Córtex prefrontal

Mal funcionamiento
y Afectivos ventromedial y mesocortical.

Córtex prefrontal
Síntomas Cognitivos Mal funcionamiento
dorsolateral.

Córtex orbitofrontal y sus

Síntomas Agresivos Mal funcionamiento
conexiones con la amígdala.
 DOPAMINA (DA)
Tiene un papel determinante en la esquizofrenia

Neurotransmisor DA Neuronas Dopaminérgicas

 Inhibe la prolactina en la vía
tuberofundibular.
 Si hay poca DA en la vía
mesocortical, habrá síntomas
negativos.
 Si hay mucha DA en la vía
mesocortical, habrá síntomas
positivos.
 Receptor D2 = inhibición de la
liberación de DA.
 Utilizan la Da como neurotransmisor.
 El D2 es el más investigado.
 Los D2 pueden ser presinápticos
donde regula la liberación e inhibición
de dopamina.
 Se localizan en el terminal axonal o en
el área somatodendrítica; en ambos
casos proporcionan un fenómeno de
retroalimentación negativo en la
liberación e dopamina desde la
presinapsis neuronal.
 Se proyecta desde la sustancia negra a los ganglios
Nigroestriada basales o estriado, es parte del sistema nervioso
extrapiramidal y controla funciones motoras.

Se proyecta desde el área tegmental ventral del

mesencéfalo al núcleo accumbens , que media las
Mesolímbica sensaciones placenteras, así como las
alucinaciones y delirios en la psicosis.
Se relaciona con la vía mesolímbica, se proyecta desde
VÍAS el área tegmental ventral del mesencéfalo a áreas del
Mesocortical
DOPAMINÉRGICAS córtex prefrontal donde se pueden desarrollar síntomas
cognitivos y síntomas afectivos.
Se proyecta desde el hipotálamo a la glándula
Tuberoinfundibular hipofisiaria anterior y controla la secreción de
prolactina
Surge de varios sitios, la sustancia gris periacueductal, el
mesencéfalo ventral, núcleos hipotalámicos y núcleo
Talámica lateral. A partir de ahí se proyecta al tálamo, se
desconoce su función pero se le relaciona con los
mecanismos de sueño/vigilia.
Hipótesis Dopaminérgica Integrada en la Esquizofrenia

Los síntomas positivos de la psicosis son debidos a

la hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas
mesolímbicas .

Los síntomas negativos, cognitivos y afectivos son

debidos al déficit de actividad de las neuronas
dopaminérgicas mesocorticales y sus
proyecciones al córtex prefrontal.

El déficit de actividad de las neuronas dopaminérgicas

mesolímbicas también puede contribuir a los síntomas
negativos relacionados con las funciones de
recompensa en la esquizofrenia.
 GLUTAMATO
Descripción/función
 Neurotransmisor más importante del Sistema Nervioso
Central.
 Se le considera el interruptor maestro del cerebro.
 Es capaz de excitar y encender virtualmente todas las
neuronas de SNC.
 La síntesis, metabolismo, regulación receptora y las
vías clave del glutamato son críticas para un buen
funcionamiento cerebral.
 Es una de las dianas en la creación de nuevos
psicofármacos para futuros tratamientos de la
esquizofrenia.
Síntesis
 1) Después de la liberación de glutamato,
desde la neurona presináptica, este es
bombardeado al interior de la célula glial vía
TAEE (Transportador de Aminoácidos
excitadores).
 2) Una vez en el interior de la célula glial, el
glutamato es convertido por la enzima
glutamínica sintetasa.
 3) La glutamina es liberada por la célula glial
por un transportador específico de
aminoácidos neutros (TSAN glial) a través de
un procesod e transporte inverso y después
bombeado a la neurona glutaminérgica.
 4) La glutamina es convertida en glutamato
dentro de la neurona presináptica
glutaminérgica mediante la enzima
glutaminasa y bombeada al interior de las
vesículas mediante el transportador vesicular
de glutamato (vGluT) donde se alamacena
para futuras liberaciones.
 Transportador de aminoácidos
excitadores (TAAE): Se localiza en
la presinápsis y es responsable de
lavar el exceso de glutamato de
la sinapsis.
RECEPTORES
DE
GLUTAMATO
Receptores metabotrópicos de
glutamato (acoplados a proteína
G): Pueden encontrarse en pre o
postsinápsis.
Transportador vesicular (V-Glu-T):
Introduce glutamato en las
vesículas sinápticas, donde se
almacena para ser usado en
futuras neurotransmisiones.
Existen tres tipos de receptores de
glutamato postsinápticos que
están acoplados al canal iónico
son conocidos como canales
ligando-dependientes (todos
denominados por el agonista que
se liga a ellos):
 Receptores de N-metil- aspartato (NMDA): En estado de reposo están
bloquedos por magnesio, que obtura su canal de calcio. Son un interesante
tipo de “detector de coincidencias” que sólo puede puede abrirse y permitir
el paso de calcio al interior de la neurona, dando lugar a las acciones
postsinapticas de la neurotransmisión glutamatérgica, únicamente cuando 3
cosas ocurren al mismo tiempo:
3. Que ocurra una
1. Que el glutamato 2. Que la glicina o d-
despolarización que
ocupe sus lugares de serina ocupen su lugar
permita que el
unión en el receptor correspondiente en el
magnesio libere la luz
NMDA. receptor NMDA.
del canal de calcio.

Receptores de ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-

isoxazolpropiónico (AMPA) y receptores de kainato: Se encargan de
la neurotransmisión rápida, ya que permiten que el sodio penetre en
la neurona y se despolarice.
Vías glutamatérgicas en el cerebro: relacionadas
con las neuronas piramidales del cortex prefrontal.

Vías glutaminérgicas corticotroncoencefálicas: Clave en la

regulación de la liberación de neurotransmisores, actúa como
freno en la vía dopaminérgica mesolímbica y el resultado es una
inhibición tónica de la liberación de dopamina en la vía
mesolímbica.
La hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA en la esquizofrenia.

Lo que hace atractiva la hipótesis de la esquizofrenia de la

hipofunción de los receptores NMDA es que, a diferencia de las
anfetaminas que provocan sólo síntomas positivos, el PCP
además mimetiza los síntomas cognitivos, negativos y afectivos
de la esquizofrenia. Es decir, que los individuos normales que
toman PCP y vuelven hipofuncionantes a sus receptores NMDA
no sólo experimentan síntomas positivos sino los otros tipos de
síntomas, por tanto se concluye que los receptores NMDA en las
proyecciones glutaminérgicas corticotroncoencefalicas que
regulan las vías dopaminergicas mesolímbicas, pueden
encontrars e en estado hipoactivo en la esquizofrenia.
 La hipótesis neurodegenerativa de la esquizofrenia.
Propone que lo que subyace a los síntomas y progresión de la esquizofrenia es una
progresiva pérdida de la función neuronal –ya sea a través de la pérdida de dendritas,
destrucción de sinapsis o muerte neuronal.

Las causas de neurodegeneración son variables: desde programas genéticos

predeterminados de destrucción de sinapsis, daños fetales por anoxia, infecciones o
inanición de la madre, o debido a un proceso de excitoxicidad mediada por glutamato
que inicialmente puede causar síntomas positivos y conforme las neuronas mueren, da
lugar a síntomas negativos residuales

El proceso de excitoxicidad NO sólo es una hipótesis para explicar la degeneración en la

esquizofrenia, explica también la enfermedad de Alzheimer, demencias, Parkinson,
esclerosis lateralamiotrófica o los accidentes cerebrovasculares, además es la hipótesis más
importante en la actualidad para explicar el mecanismo neuropatologico.
Antipsicóticos
Descubierto en los años 50’s por accidente.
Con propiedades antihistamínicas. Provocan
neurolepsis, razón por la que se les llamó
neurolépticos. Pueden producir una alteración
conductual conocida como “síndrome deficitario
inducido por neurolépticos” porque se parece a los
síntomas negativos producidos por la esquizofrenia
y recuerda a la neurolepsis observada en animales.
La propiedad antipsicótica de todos los
neurolépticos es su habilidad para bloquear los
receptores D2 de dopamina.
Antagonistas sobre el receptor D2
Bloquean los receptores D2 de todo el cerebro, no
sólo a los receptores D2 de la vía dopaminérgica
mesolímibica.

Antipsicóticos Típicos,
Convencionales,
Clásicos o de Primera
generación

Cuando los receptores D2 son bloqueados en la
vía dopaminérgica nigroestriatal se producen
desordenes del movimiento que pueden ser muy
similares a los de la enfermedad de Parkinson,
por eso a veces se les llama Parkinsonismo
secundario (SEP). Si los receptores D2 en la
via nigroestriatal son bloqueados de forma
crónica, puede producirse un desorden
hipercinético llamado discinesia tardía.
Los antipsicóticos bloquean los receptores D2 en la
vía mesocortical, lo que puede causar o empeorar
los síntomas negativos y cognitivos.
Los delirios y las alucinaciones disminuyen cuando
los receptores dopaminérgicos D2 mesolimbicos
son bloqueados, pero esto puede lograrse a
expensas de la pérdida del sistema de recompensa
en la misma vía, produciendo apatía, anhedonia y
síntomas negativos de la esquizofrenia.
Bloqueo de los receptores
colinérgicos muscarínicos
Sequedad en la
boca
Agentes con Agentes con
propiedades propiedades
Visión Borrosa anticolinérgicas anticolinérgicas
débiles más fuertes

Más síntomas Menos síntomas

Estreñimiento extrapiramidales extrapiramidales
(SEP) (SEP)

Desajustes
cognitivos
 Estreñimiento,
Inhibe los visión borrosa,
Haloperidol receptores boca seca y
alfa1adrenérgicos
somnolencia.

Poca afinidad por

Antipsicótico
los receptores
convencional
muscarínicos y
selectivo
colinérgicos

Inhibe los
Bloquea
receptores
receptores D2
alfa1adrenérgicos
 Mecanismo Farmacológico de los SEP

Síndrome
Déficit de Exceso de
extrapiramidal
dopamina acetilcolina (SEP)

Los anticolinérgicos vencen el exceso de actividad de la acetilcolina

causado por la supresión de la inhibición dopaminérgica cuando los
receptores dopaminérgicos son bloqueados por antipsicóticos
convencionales. Lo que significa que se reducen los SEP.
 Otras Propiedades Farmacológicas de los
Antipsicóticos

 Bloquean los receptores de Histamina H1, lo que conlleva a una ganancia

de peso y somnolencia.
 Bloquean los receptores 1- adrenérgicos que causan problemas
cardiovasculares tales como la hipotensión ortostática y somnolencia.

 Por lo que muchas veces los antipsicóticos se escogen en función de los

síntomas.
 Antipsicóticos Atípicos

 Tienen acciones antipsicóticas equivalentes a los antipsicóticos

convencionales, pero los Síntomas Extrapiramidales son reducidos y existe
menor prolactinemia.
 Tienen un efecto positivo sobre los síntomas negativos.
 Son antagonistas dopaminérgicos serotorinérgicos 5HT2A que acompaña al
antagonismo de D2 simultáneamente.
 5HT = Serotonina
 En la síntesis de la serotonina, la acción de la 5HT finaliza cuando es
sistemáticamente destruida por la MAO y se convierte en un metabolito
inactivo .
Desde la perspectiva farmacológica pueden ser definidos de
cuatro formas:

Antagonistas Antagonistas D2
dopaminérgicos con disociación
serotorinérgicosa rápida

Agonistas
serotorinérgicos Agonistas
parciales en los parciales D2
receptores 5HT1A
 Receptores 5HT2A
 Todos son postsinápticos.
 En las neuronas piramidales corticales son excitatorios y por lo tanto refuerza la
liberación de glutamato posterior.
 Así que la estimulación o bloqueo de los receptores 5HT2A puede regular la
liberación posterior de dopamina.
 La estimulación de los receptores 5HT2A en las neuronas corticales piramidales
por la serotonina bloquea la liberación de dopamina posterior en el estriado
mediante la liberación de glutamato en el tallo cerebral que activa la liberación
de GABA inhibitorio.
 El antagonismo 5HT2A de las neuronas corticales piramidales por un antipsicótico
atípico, interfiere con la acción e freno de la serotonina sobre la liberación de
dopamina vía receptores 5ht2A, así, este antagonismo en el córtex estimula la
liberación posterior de dopamina en el estriado reduciendo la liberación de
glutamato en el tallo cerebral que no es capaz de activar la liberación de GABA
inhibitorio en las neuronas dopaminérgicas.
 Como la liberación posterior de dopamina queda desinhibida, los síntomas
extrapiramidales deben mitigar. Este es el motivo por el que los antipsicóticos
con propiedades antagonistas 5HT2A son atípicos.
 Antipsicótico
Convencional
Lo que producirá SEP
en el momento en que
Receptores D2 son alcancen un 80% o
bloqueados por más de ocupación
antagonistas D2

Antipsicótico
Atípico
Compite con los
antagonistas del
receptor D2 en ele
Lo que hace que estriado y reduce la
aumente la unión del receptor
dopamina en el D2 en torno a un 60%
Bloqueo de los estriado por distintos suficiente para
receptores 5HT2A mecanismos. eliminar el SEP.
Por lo que:

 En la vía dopaminérgica nigroestriatal y en la vía dopaminérgica

tuberoinfundibular, hay suficiente liberación de dopamina por parte de los
antipsicóticos atípicos para revertir las acciones no deseadas de SEP e
hiperprolactinemia. Que al parecer no ocurre en la vía dopaminérgica
mesolímbica.
 En el caso de un antagonista D2 puro, existe la misma cantidad en el área
límbica y en la pituitaria, por lo que se producen SEP e hiperprolactinemia en la
misma dosis que se producen las acciones antipsicóticas cuando todos los
receptores D2 en estas áreas del cerebro son bloqueados de manera
sustancial.
 A diferencia de los antipsicóticos atípicos, donde todos bloquean la 5HT2A de
igual o superior forma que en los receptores D2, la cantidad de antagonismo
D2 en el estriado es rebajada en la misma dosis en la que los fármacos tienen
acciones antipsicóticas.
 El Agonismo Parcial 5HT1A
 También puede hacer que un antipsicótico sea atípico regulando la
liberación de dopamina en el estriado.
 La estimulación de este agonismo en el córtex estimula la posterior
liberación de dopamina en el estriado, reduciendo la liberación de
glutamato en el tallo cerebral, que a su vez no logra activar la liberación
de GABA inhibitorio en las neuronas dopamina dopaminérgicas de esta
zona. De esta manera las neuronas dopaminérgicas son deshinibidas
mediante un antagonista 5HT2A, lo que libera dopamina en el estriado
mitigando los SEP.
 Hay que tener en cuenta que los receptores 5HT1A pueden ser tanto
postsinápticos como presinápticos.
 El único tipo de receptor 5HT presináptico en el extremo somatodendrítico
de una neurona serotorinérgica es un receptor 5HT 1A
Antipsicóticos Atípicos con Propiedades Potentes de
Agonistas Parciales de Recpetor 5HT1A:
 Aripripazol
 Brexpiprazol
 Caripracina
 Estos tres antipsicóticos atípicos
tienen acciones de agonista
parcial 5HT1A no sólo más
potentes que sus acciones
antagonistas de 5HT2A, sino
comparables a sus acciones de
antagonista D2.
 Por ende: bloquear los receptores
5HT2A y estimular los receptores
5HT1A, a la vez, podrían explicar
por qué los antipsicóticos atípicos
con antagonismo 5HT2A potente o
propiedades de agonistas
parciales 5HT1A potentes, o con
ambas acciones tienen una
incidencia reducida de SEP.
Receptores 5HT1B/D
También llamados
autorreceptores
terminales

Son autorreceptores
presinápticos de 5HT

Ocasionan un corte en
la liberación de 5HT

Ocasionan un corte
del flujo neuronal de
5HT
Los medicamentos que bloquean este
autorreceptor pueden fomentar la liberación
de 5HT; lo que permite acciones
antidepresivas.

Solamente la iloperidona, la ziprasidona y la

asenapina, tienen una unión 5HT1B/D más
potente o igual que la unión a D2. (Pero no
han sido probados como antidepresivos).
 Receptores 5HT2C

.
Son postsinápticos

Regulan la liberación de dopamina y de norepirefirna.

La estimulación de receptores 5HT2C es un acercamiento

experimental para llegar a un antipsicótico sin SEP.

Suprime la liberación de dopamina desde la vía

mesolímbica, más que desde la nigroestriatal.

Tiene acciones procognitivas y especialmente

antidepresivas.

Especialmente als pinas tienen tienen propiedades de

antagonistas 5HT2C; la aquetiapina y la olanzapina..
Agonistas Parciales de Dopamina

 DPAs se unen al receptor D2 de tal manera que no es tan agonizante

como un antipsicótico convencional, ni tan estimulante como la propia
dopamina (al grado de detonar síntomas positivos de psicosis).
 Se unen de forma intermedia; con acciones antipsicóticas pero sin
síntomas extrapiramidales.
 Conocidos también como los fármacos “Rocitos de Oro”.
 Ocasionan una producción mayor transducción que la de los antagonistas
silenciosos , pero menor que la de los agonistas totales.
 Sólo es necesaria una cantidad mínima de transducción de señal a través
de los receptores D2 en el estriado para que un agonista parcial del
receptor D2 evite los efectos secundarios extrapiramidales.
Acciones antidepresivas compartidas
pro diversos antipsicóticos atípicos Inhibición de
Sólo la quetiapina tiene una potencia
recaptación de serotonina
superior a D2.
y/o norepinefrina
(Pág. 171)

El antidepresivo mirtazapina es
conocido por su antagonismo α2,
auqnue existen varios antipsicóticos
Antagonismo Alfa-2 (α2)
atípicos que también tienen esta
acción con diferentes grados de
potencia.
Acciones antimaniacas, ansiolíticas, hipnosedantes y sedantes:

 Todos los antipsicóticos son efectivos para la manía psicótica, aunque los
atípicos presentan una eficacia superior para la manía no psicótica, lo que
apoya la hipótesis del agonismo/antagonismo D2, combinados con
antagonismo 5HT2A.
 Su uso en trastornos de ansiedad es muy controvertido, aunque existen estudios
que muestran eficacia en el trastorno de ansiedad generalizada, y en otros
trastornos de ansiedad, su uso, sobre todo en estrés postraumático es
generador de mucha polémica. Ya que es posible que las propiedades
antihistamínicas y anticolinérgicas sedativas de algunos de estos agentes sean
tranquilizadoras en algunos pacientes y que sean responsables de la acción
ansiolítica.
 Para tratamientos a corto plazo, la sedación es un efecto terapéutico
deseado, sobre todo en la hospitalización, cuando el paciente es agresivo o se
encuentra agitado. En tratamientos a largo plazo no es buena porque puede
dar lugar a deficiencia cognitiva.
 Para dar sedación, se bloquean los tres o más receptores: los receptores
muscarínico colinérgicos M1, los receptroes histamínicos H1 y los receptores
adrenérgicos σ1. Estas tres están involucradas en los mecanismos de las vías de
activación por lo que no es extraño que haya lugar a problemas cognitivos.
Potentes acciones antihistamínicas: la clozapina,
quetiapina, olanzapina e iloperidona son
antagonistas H1, más potentes que los antagonistas
D2.

Potentes acciones anticolinérgicas: solo las pinas,

clozapina, quetiapina y olanzapina tienen una alta
potencia para los receptores muscarínicos.

Potente antagonismo σ1-adrenérgico: todos los

antipsicóticos atípicos tienen por lo menos una
potencia de unión moderada alos receptores
adrenérgicos σ1. No sorprende que en general las
pinas sean más sedantes que las donas.
Acciones Cardiometabólicas
por su espectro de riesgo
Alto riesgo metabólico Clozapina y Olanzapina

Risperidona, palipedirona,
Moderado riesgo
quetiapina, iloperidona
metabólico
(solo peso)

Ziprasidona, aripiprazol,
Bajo riesgo metabólico lurasidona, iloperidona
(bajo para dislipidemia)

Todos los antipsicóticos comparten una advertencia de clase

por aumento de peso, riesgos de obesidad, dislipidemia,
diabetes, enfermedad cardiovascular acelerada e incluso
muerte prematura.
 Acciones cardiometabólicas
 La autovía metabólica comienza por un  Los receptores relacionados con un
aumento del apetito y peso.
 Progresa hacia la obesidad.
 Después presenta resistencia a la
insulina.
 Dislipidemia con incrementos en los
niveles detriglicéridos en ayunas.
 Hasta llegar a la diabetes, donde ya
existen riesgos reales de muerte
prematura.
 Es importante, entonces, saber la
ubicación del paciente en la autovía
metabólica antes de prescribir un
antipsicótico, especialmente si el
paciente tiene hiperinsulinemia,
prediabetes o diabetes.
aumento de peso son: H1 y el 5HT2C.
Cuando estos receptores son
bloqueados , sobre todo si el bloqueo es
simultáneo, los pacientes pueden
experimentar un aumento de peso.
 Se creía que al aumentar el peso y
aumentar el riesgo de contraer diabetes,
se explicaba el riesgo de enfermedad
cardiaca en la “autovía metabólica”. Sin
embargo parece ser que el riesgo
cardiometabólico de ciertos
antipsicóticos atípicos se debe a que
pueden elevar los niveles de triglicéridos
en ayunas y causar un aumento de la
resistencia a la insulina de una forma que
no puede ser explicada solamente por el
aumento de peso.
 Paradas en la autovía
metabólica para
gestionar el riesgo
cardiometabólico.

Control de peso
Establecer un
e índice de
sistema basal
Masa Corporal
 Clasificación de Antipsicóticos
ANTIPSICOTICOS CLASICOS, ANTIPSICOTICOS ATIPICOS - ANTIPSICOTICOS
TIPICOS O CONVENCIONALES Antagonistas Serotoninérgicos- ATIPICOS - Agonistas
Dopaminérgicos (ASD) Parciales
Dopaminérgicos (APD)
Clorpromacina Clozapina Aripripazol
Haloperidol Risperidona Amisulpride
Cyamemazina Paliperidona Sulpiride
Loxapina Olanzapina Bifeprunox
Quetiapina
Ziprasidona
Perospirona
Zotapine
Sertindol
Cyamemazina a dosis bajas
Loxapina a dosis bajas
PERFIL FARMACOLÓGICO Y EFECTOS TERAPÉUTICOS Y
ADVERSOS DE LOS AGENTES ANTIPSICÓTICOS.
Trastornos del Estado del Humor
 Aspectos Clínicos de los Trastornos del
Estado de Ánimo

 Humor: manifestación externa y más estable. Lo que prevalece.

 Afectividad: manifestación externa, que se da en la interacción
con otras personas.
 Emoción: vivencia subjetiva que solo nos puede reportar el o la
paciente, cambios neurovegetativos.
 Estado de ánimo: tonalidad afectiva que oscila entre alegría y
tristeza.
Alteraciones Cualitativas: Alteraciones Cuantitativas:
 Euforia  Hipertimia
 Disforia  Hipotimia El equilibrio es
 Irritabilidad la eutimia

 Indiferencia
 Ambivalencia
 Discordancia
 Categorías Diagnósticas

 Distimia

 Hipomanía

 Manía

 Depresión
 Para pacientes diagnosticados con trastorno bipolar, el trastorno
puede ser progresivo, sobre todo sin un tratamiento adecuado.

Episodios • Episodios Una

Se mixtos Llegando • Ciclación
maníacos Finalizand resistencia
Así convierten a rápida
o • Episodios o con al
depresivos en tratamiento
disfóricos
Neurotransmisores implicados en el estado de ánimo

Noradrenalina
NE

Sistema de
Dopamina
DA
Neurotransmisión
Monoaminérgico

Serotonina
5HT
 En esencia, todos los tratamientos para los trastornos del humor actúan
sobres estos tres sistemas o sus interacciones:

Dopaminérgico Serotorinérgico

Vía meso–límbica Interacciona con la dopamina, en

Vía meso–cortical. receptores:
Vía nigro-estriada. 5HT1A
Vía tuberoinfundibular 5HT2A

Noradrenérgico(norapinefrina)
 Neuronas Noradrenérgicas
 Esta neurona utiliza la norepinefrina (noradrenalina) como neutrotransmisor.
 La NE (neropinefrina) se produce a partir de la tirosina, una aminoácido.
 Una vez que el aminoácido tirosina está dentro de la neurona, intervienen tres
enzimas:
1) La tirosina Hidroxilasa (TOH): Regula la velocidad de la reacción y es la más
importante en la regulación de la síntesis de NE.

Convierte al aminoácido tirosina en dihidroxifenilalanina (DOPA)

2) Dopa Descarboxilasa (DDC): Transforma la DOPA en DA (Dopamina). En las

neuronas NE la DA es sólo un precursor de la NE.

FINALMENTE
3) La Dopamina beta hidroxilasa (DBH): Convierte la DA en NE.
Almacenándose en paquetes sinápticos llamados vesículas hasta que los
libera un impulso nervioso.
Para transformar la NE (Noradrenalina) en metabolitos inactivos intervienen:

 1) La enzima monoaminoxidasa (MAO)

 2) La enzima Catecol-O-Metil-Tranferasa (COMT) que se localiza fuera del
terminal nervioso presináptico.
 Neurona Presináptica:
 La tirosina está presente en la sangre por medio de una
bomba de transporte que acaba con la sinapsis de la NE
que se conoce como: “Transportador NE o NET” O
“Bomba de recaptación NE”
 Este se localiza en el terminal nervioso presináptico
noradrenérgico. Activado como aspiradora.
 Una vez dentro, la NE:
 1) Se destruye mediante enzimas
metabolizadoras.
 2) Se almacena para una reutilización posterior
que se activa con un impulso nervioso.
 La regulación de la neurona noradrenérgica se da mediante receptores NE.

 El transportador de epinefrina o NE, es un receptor como el transportador vesicular de

monoaminas (VMAT2) que transporta NE en el citoplasma de la neurona presináptica
hasta las vesículas de almacenamiento.
 Los NE se clasifican como:
 1) σ1 o σ2
 2) σ2B o σ2C
 3) β1, β2 o β3
 Donde todos pueden ser postsinápticos y solamente los receptores σ2 pueden actuar
como autorreceptores, ya que regulan la liberación de noradrenalina y se localizan
tanto en el terminal axónico como en el cuerpo celular y área de las dendritas por lo
que estos receptores σ2 presinápticos se denomina “receptores σ2 somadendríticos”.
Estos receptores, al actuar ocasionan una señal conocida como “señal reguladora de
retroalimentación negativa”; esta interrumpe la acción neuronal, lo que impide una
sobrestimulación de la neurona noradrenérgica. Deteniéndose cuando el
autorreceptor ha sido estimulado.
 Los fármacos pueden imitar el funcionamiento natural de la neurona noradrenérgica
estimulando el receptor σ2 presináptico, y los fármacos antagonistas de este mismo
receptor tienen el efecto de aumentar la liberación de NE.
Interacciones Monoaminérgicas:

 La norepinefrina regula las neuronas 5HT de forma recíproca vía receptores

σ1 y σ2.

 σ1 = acelerador
Actuación sobre la liberación de 5HT
 σ2 = freno

 Desde el locus coeruleusla NE envía señal próxima a receptores α1 de las

neuronas de 5HTde núcleos de rafe.
 Desde el locus coeruleusla NE envía señal distante a receptores α2
corticales que inhiben la liberación de 5HT.
 La Hipótesis monoaminérgica de la depresión

 Teoría clásica: La depresión se da por una deficiencia de

neurotransmisores monoaminérgicos.

 Teoría actual: Esta teoría, la Teoría Monoaminérgica, sugiere que el sistema

de neurotransmisión trimonoaminérgico puede ser disfuncional en varios
circuitos funcionales.
 Aunque la hipótesis monoaminérgica es simplista para explicar la
depresión, permitió focalizar la atención en los tres sistemas de transmisión
monoaminérgica NE, DA y 5HT. Por lo que todos los antidepresivos
conocidos, actúan estimulando la neurotransmisión en uno o más de estos
tres sistemas . Aunque por otro lado, algunos antidepresivos pueden
funcionar como estabilizadores del humor, por lo que también actuarían
sobre las monoaminas.
Estrés y Depresión:

 El gen objetivo del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)

sustenta la viabilidad de las neuronas cerebrales, pero bajo estrés, puede
quedar reprimido.
 Ante el estrés se activa el sistema HPA:

Glucorticoides Hipotálamo

Hormonoa
Adrenocortitrópica Pituitaria
(ACTH)

Adrenal
Corticotropina
((CRF)
 La reiterada activación de la vía HPA conduce a que no se
de la retroalimentación al hipotálamo.

 Los glucocorticoides en exceso pueden ser “tóxicos”

reprimiendo el gen objetivo del factor neutrófico(BNDF).

 El estrés reduce 5HT y aumenta NE llegando a agotarla, lo

que causa atrofia y apoptosis (muerte) neuronal en
hipocampo, córtex prefrontal.

 Si se restaura el funcionamiento monoaminérgico el BNDF

puede restaurar la función de las sinapsis de las neuronas
atrofiadas o generar nuevas neuronas.
 Estrés natura vs nurtura

 Situaciones de estrés agudo y crónico en la infancia inhibe

BDNF causando cambios epigenéticosque predisponen a la
depresión.

 La predisposición se asocia al gen s, que codifica el SERT

(bomba de recaptación de serotonina). Esto hace que la
amígdala reaccione de manera hiperactiva ante reacciones
de miedo o estrés, con dificultad para recuperar la línea
base, lo que puede generar atrofia del hipocampo y
sensibilización de las vías monoaminérgicas.
A tomar en cuenta:
 Nuestro cuerpo está diseñado para gestionar el estrés.
 Existe una cantidad de estrés necesaria para nuestro óptimo
desarrollo y funcionamiento, de hecho nos ayuda a generar
resistencia a futuros factores de estrés.
 Todo tiene que ver con el tipo de estrés al que se es sometido
durante nuestras etapas de desarrollo.
 Por lo que no solamente es la cantidad de estrés la que
puede afectar nuestro organismo, sino también las viviencias
de estrés anteriores y el tipo de estrés lo que puede tener
diferentes consecuencias en nosotros, como la depresión.
 Síntomas y Circuitos en la Depresión

 Córtex prefrontal: disfunción ejecutiva (concentración), apatía y

pérdida de interés, fatiga mental, sentimientos de culpa e
inutilidad, humor deprimido.

 Estriado: fatiga psicomotora.

 Nucleusaccumbens: anhedonia, pérdida de interés en actividades,

apatía, escasa fatiga física.

 Amígdala e hipocampo: culpa, humor depresivo, sentimientos de

inutilidad, ideación suicida.
Síntomas y circuitos en la depresión:
 Hipotálamo: alteraciones del sueño, (insomnio, hipersomnia) y
apetito (hiperfagia, hipofagia).

 Cerebelo: agitación o retraso psicomotor.

 Disfunción NE+ Disfunción DA en amígdala y córtex prefrontal=

pérdida de alegría, entusiasmo, placer, atención, autoconfianza
por carencia de DA y NE en amígdala, córtex prefrontal

 Disfunción de NE + disfunción 5HT en amígdala y córtex prefrontal=

incremento o aparición de culpa, repulsión, miedo, ansiedad,
irritabilidad, hostilidad, aislamiento.
 Síntomas y Circuitos en la Manía

 Córtex prefrontal:taquipsiquiay fuga de ideas, verborrea, taquilalia,

hipertimia (expansiva, irritable)

 Nucleusaccumbens: taquipsiquia, megalomanía.

 Estriado: agitación motora.

 Hipotálamo y tálamo: exceso de activación y disminución del

sueño.

 Función irregular o desafinada de NE, DA y 5HT.

ANTIDEPRESIVOS
 Principios Generales de la Acción de los Antidepresivos
 Cuando un paciente que recibe un tratamiento antidepresivo tiene una
mejoría en sus síntomas de manera significativa, se denomina = Respuesta.
 Paradigma anterior:
Objetivo de los tratamientos Disminuir los síntomas en un
Respuesta
antidepresivo 50% o más

 Paradigma Actual:

Objetivo de los tratamientos Completa remisión de los

Respuesta
antidepresivos síntomas y su mantenimiento

El ciclo vital de los antidepresivos funciona de la siguiente manera:

1) Entre 25 y 64 años existe una mayor oportunidad de respuesta al tratamiento y
tolerancia a este.
2) En pacientes mayores de 65 años no hay respuesta tan rápida y fuerte.
3) En pacientes menores de 25 años hay beneficio de eficacia antidepresiva,
pero también un mayor índice de suicidios.
 Insomnio

Fatiga/dolor

tratamiento antidepresivo
Más comunes

Síntomas después del

Falta de interés
o motivación

Problemas de
concentración

Humor
deprimido

Menos comunes Ideación suicida

Retraso
psicomotor
Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina
(SSRIs)

 Indicaciones Médicas:
Trastorno Depresivo
Trastorno Premenstrual Disfórico
Muchos Trastornos de Ansiedad
Trastornos Alimentarios
 Puntos en Común de los SSRI
 Inhiben de manera selectiva y potente la
receptación de serotonina (SERT).
 Cuando son administrados de forma
aguda la 5HT sube debido al bloqueo del
SERT. Esto no da lugar de manera
inmediata a un incremento de
serotonina, en muchas sinapsis.
 El área somatodendrítica de la neurona
serotorinérgica es donde primero
aumenta la 5HT.
 La acción de niveles de 5HT elevado
sobre los auto receptores 5HT1A
somatodendríticos, producen una
regulación a la baja de estos, así como
su desensibilización.
 El genoma reacciona a la
desensibilización, lo que corresponde con
el inicio de acción terapéutica de los
SSRIs.
 Esto provoca que la 5HT no pueda
inhibir de forma efectiva su propia
liberación, por lo que la neurona
serotorinérgica queda desinhibida.
 Así que se libera la serotonina y un
incremento del flujo de impulso
neuronal.
 Por lo que con los auto receptores
5HT1A somatodendríticos
desensibilizados, la 5HT se acumula
en la sinapsis y provoca que los
receptores postsinápticos
serotorinérgicos se desensibilicen
también, enviando información al
núcleo familiar de la neurona
postsináptica sobre la que actúa la
5HT.
 Lo que corresponde con el inicio
de la tolerancia a los efectos
secundarios de los SSRIs.
 Propiedades únicas de cada SSRI: Los no tan selectivos
inhibidores de la recaptación de 5HT.
 Cada SSRI tiene acciones farmacológicas secundarias aparte del bloqueo SERT.
 No hay dos SSRI con características farmacológicas iguales.

 Fluoxetina: Es un SSRI con propiedades de antagonismo 5HT2C. El bloqueo de

la acción de la serotonina en los receptores 5HT2C deshinibe la liberación NE
y DA.
 Acción activadora (algunos desde la primera dosis).
 Mejora la concentración.
 Reduce la fatiga.
 Mejora la atención.
 Contribuye al efecto antibulimia (5HT2C) único SSRI aprobado para el
tratamiento de este trastorno alimenticio.
 Su efecto activamente no se recomienda en pacientes con: agitación,
insomnio y ansiedad.
 Tiene un bloqueo débil de la recaptación de norepinefrina.
 Vida media larga (2 o 3 días)
 Toma diaria o semanal
 Sertralina: Es un SSRI con inhibición del trasportador de dopamina (DAT)
 Mecanismos: 1) Inhibición del trasnportador de dopamina (DAT).
2) Unión a receptores Sigma1
 1) Inhibición del DAT: Estas son más débiles que las inhibiciones del SERT.
 Una pequeña cantidad de inhibición del DAT es sficiente para una mejoría en la
energía, motivación y concentración, sobre todo si se añade inhibición SERT.
 La inhibición de alto impacto tiene efectos similares a la cocaína y el
metilfenidato.
 Se ven mejorías en pacientes con depresión atípica: mejora el insomnio, baja
energía y la reactividad emocional.
 Suele combinarse WELLBUTRIN con ZOLOFT “WEELLOFT” logrando así la sima de
inhibitorios DAT.
 Con algunos pacientes con ansiedad, se requiere un ajuste de dosis más lento.
 Las acciones sigma de la Sertralina pueden contribuir a sus efectos ansiolíticos y
sobre todo a sus efectos sobre la depresión psicótica y delirante donde la
sertralina tiene ventajas terapéuticas frente a otros SSRI.
 Paroxetina: Es un SSRI con acciones muscarínicas anticolinérgicas e
inhibidoras del trasportador de NE (NET)
 Este es el preferido para tratar a los pacientes con síntomas de
ansiedad.
 Produce más tranquilidad de forma temprana en el tratamiento.
 En dosis altas, es eficaz en la depresión debido a sus débiles
propiedades inhibidoras del NET.
 Potente inhibidor de la enzima óxido nítrico sintetasa, que en el
género masculino contribuye especialmente a la disfunción sexual,
 Su síndrome de abstinencia presenta acatisia, inquietud, molestias
gástricas, mareo y hormigueo; esto sobre todo cuando el tratamiento
se interrumpe abruptamente después de dar dosis altas.
 Está disponible en formulación de liberación controlada, lo que
puede mitigar algunos efectos secundarios incluyendo los de
abstinencia.
 Fluoxamina: Es un SSRI con propiedades de unión al receptor SIGMA1.
 Es el primer lanzado a nivel mundial.
 No está aprobado como antidepresivo en estados Unidos. Ya que se
considera más como un tratamiento para el trastorno Obsesivo-compulsivo y
para los transtornos de ansiedad.
 Interacción con los receptores sigma1 más potente que la de la sertralina,
pero que no deja de ser un misterio por lo que también se le conoce como
“enigma sigma” pero está relacionado con la ansiedad y la psicosis.
 Puede ser agonista Sigma1 por lo que se entienden sus propiedades
ansiolíticas.
 Acciones terapéuticas en la depresión y delirante, donde tiene ventaja
sobre otros SSRI.
 Formulación de liberación prolongada.
 Administración única diaria con resultados impresionantes en la remisión del
trastorno Obsesivo-compulsivo y de ansiedad social.
 Fluoxamina: Es un SSRI con propiedades de unión al receptor SIGMA1.
 Es el primer lanzado a nivel mundial.
 No está aprobado como antidepresivo en estados Unidos. Ya que se
considera más como un tratamiento para el trastorno Obsesivo-compulsivo y
para los transtornos de ansiedad.
 Interacción con los receptores sigma1 más potente que la de la sertralina,
pero que no deja de ser un misterio por lo que también se le conoce como
“enigma sigma” pero está relacionado con la ansiedad y la psicosis.
 Puede ser agonista Sigma1 por lo que se entienden sus propiedades
ansiolíticas.
 Acciones terapéuticas en la depresión y delirante, donde tiene ventaja
sobre otros SSRI.
 Formulación de liberación prolongada.
 Administración única diaria con resultados impresionantes en la remisión del
trastorno Obsesivo-compulsivo y de ansiedad social.
 Citalopram: Es un antidepresivo con un enntiómero especular: “uno bueno y uno
malo”
 Compuesto por dos eninatómeros: R y S donde cada uno es la imagen especular
del otro.
 Propiedades antihistamínicas suaves localizadas en el enantiómero R.
 Es uno de los mejor tolerados.
 Útil en depresión de ancianos.
 Acciones inconsistentes en dosis bajas.
 La forma R puede ser farmacológicamente activa sobre el SERT, por lo que
interfiere con la capacidad de la forma S de inhibirlo.
 Escitalopram: La quinta esencia de los SSRIs
 Es el citalopram sin la forma R.
 Sin propiedades antihistamínicas.
 Sin restricciones de dosis.
 Predecible con la dosis más baja.
 SSRI para el que la inhibición pura del SERT tendría mayor probabilidad de
explicar casi todas sus acciones farmacológicas
Agonistas Parciales/Inhibidores de la recaptación de Serotonina
(SPARIs)

 Vilazodona: Combina la inhibición SERT con agonismo parcial 5HT1A.

 Considerada una SPARI (agonista parcial/inhibidora de la recaptación de
serotonina)
 Refuerza propiedades antidepresivas y la tolerabilidad de SSRIs/SNRIs en
algunos pacientes.
 Menor incidencia de disfunción sexual.

 Las acciones SPARI podrían dar lugar a un inicio más rápido del
antidepresivo siempre que la rápida elevación de serotonina esté
vinculada a un rápido inicio del antidepresivo.
 Recaptación de Serotonina-Norepinefrina: Inhibidores de
la recaptación de serotonina-norepinefrina (SNRIs)

 Combinan la sólida inhibición del SERT de los SSRIs con diversos grados de
inhibición del transportador de norepinefrina (o NET).
 Eficacia en síndrome de dolor múltiple.
 Tratamiento de síntomas vasomotores relacionados con la perimenopausia.
 La inhibición del NET incrementa la liberación de dopamina en el córtex:
 SNRI = agente de “acción dual” (norepinefrina-serotonina).
 Tercera acción sobre la dopamina en el córtex prefrontal.
 No inhiben el transportador de dopamina (DAT).
 Estimulan la 5HT, la NE y la DA en el córtex prefrontal pero no en otras áreas
de proyección DA.
 Venlafaxina: Tiene distintos grados de inhibición de la recaptación de 5HT
(más potente y presente a dosis bajas) vs la recaptación de NE (potencia
moderada y sólida solo a altas dosis).
 Sin acciones significativas sobre otros receptores.
 Aprobada y empleada también en trastornos de ansiedad.
 Dos efectos secundarios: 1) sudoración
2) elevación en la t6ensión arterial,
probablemente por la adición de inhibición
NET.
 Presentación de liberación prolongada, una toma diaria; lo que reduce
los efectos secundarios, sobre todo las náuseas.
 Desvenlafaxina: Sustrato de CYP2D6 metabolito activo.
 Mayor inhibición NET que SERT.
 Eficacia en reducción de síntomas vasomotores (SVM).
 Duloxetina: Alivia la depresión en ausencia de dolor.
 Alivia el dolor en ausencia de depresión.
 Todos los tipos de dolor mejoran.
 Dolor neuropático diabético periférico.
 Fibromalgia.
 Dolor musculoesquelético crónico.
 Osteoartritis.
 Problemas de la zona lumbar.
 Síntomas de dolor crónico de depresión.
 Milnacipran: Primer SNRI que salió al mercado en Japón y muchos otros
países europeos, como Francia, donde se comercializa como
antidepresivo.
 En Estados Unidos no está aprobado para la depresión, pero sí para la
fibromialgia, sin embargo, no en Europa.
 Inhibidor NET más potente que SERT.
 Vida media corta, dos tomas por día.
 Inhibiciones de la Recaptación de Norepinefrina-
Dopamina (NDRIs): Bupropion

 Hipotéticamente inhibe la recaptación de DA así como de NE.

 Fármaco activo así como un precursor para otros fármacos activos, el más
potente es el radaxina.
 Cuando el 50% o más del DAT es ocupado rápidamente y brevemente,
esto puede llevar a acciones clínicas no deseadas.
 Cuando el 50% o más de los DAT son ocupados más lentamente y de
forma permanente como en preparaciones de liberación prolongada, los
estimulantes, son más útiles para el trastorno de déficit de atención e
hiperactividad (TDAH).
 Efectivo en adicción a la nicotina; la ocupación del DAT en el estriado y en
el nucleus acummbens es suficiente para mitigar la ansiedad por
abstinencia.
 Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina-
Norepinefrina

 Reboxetina, primer inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina

que salió al mercado en Europa y otros países.
 Aprobado como antidepresivo en Europa, no en Estados Unidos.
 Salió al mercado como tratamiento para el TDAH.
 Altos niveles de inhibición selectiva más NE pueden también ser sedantes
en algunos pacientes.
 Antidepresivos Clásicos: Inhibidores de la MAO

 Son potentes antidepresivos

 Agentes terapéuticos altamente efectivos para algunos
trastornos de ansiedad como el de pánico y la fobia
social.
 Son inhibidores enzimáticos irreversibles.
 La actividad enzimática no reaparece hasta que una
nueva enzima es sintetizada.
 Subtipos de MAO

A B
Metaboliza preferentemente las Metaboliza
monoaminas más estrechas preferentemente
relacionadas con la depresión aminas traza como la
(serotonina y neropinefrina) feniletilamina

Se encuentran en las
neuronas Se encuentran en el
noradfrenérgicas y cerebro
dopaminérgicas.

Metaboliza la dopamina
y la tiramina

Serotorinérgicas
 La MAO-A cerebral debe ser inhibida  La inhibición de la MAO-B no es útil
para que los antidepresivos sean como antidepresivo, su valor
eficaces con tratamientos MAOI que terapéutico se debe a que cuando esta
metaboliza dos de los tres componentes enzima se inhibe seectivamente puede
del sistema de neurotransmisión incrementar la acción de la levodopa
trimonoaminérgico relacionado con la que es administrada
depresión y acciones antidepresivas, concomitantemente en la enfermedad
cuyos niveles cerebrales se elevan tran de Parkinson.
la inhibición de la MAO.A
 Su papel más importante es cuando se
inhibe junto con la MAO-A, así hay una
potente liberación de DA, 5HT y NE. Lo
que aporta eficacia antidepresiva más
potente en todo el rango de síntomas
depresivos; desde el efecto positivo
disminuido al negativo incrementado.
 Una de las estrategias terapéuticas para
elevar la DA en la depresión.
 Antidepresivos clásicos (TCAs)

 Se denominan tricíclicos por su estructura química que tiene anillos.

 Bloquean la bomba de recaptación de norepinefrina (NET) o las de norepinefrina y
serotonina (SERT).
 Su principal limitación es que todos ellos comparten al menos otras cuatro acciones
farmacológicas no deseadas:
 1) Bloqueo de los receptores de histanimia H1: acción antihistamínica, sedación y ganancia
de peso.
 2) Bloqueo de los receptores muscarínicos colinérgicos M1: acciones anticolinérgicas,
sequedad bucal, visión borrosa, retención urinaria y estreñimiento.
 3) Bloqueo de los receptores adrenérgicos alfa1: causa hipotensión y mareo.
 4) Bloqueo de canales de sodio sensibles a voltaje del cerebro y el corazón; en caso de
sobredosis; se cree que está acción es la causante del coma y las convulsiones debido a
sus acciones sobre la SNC, así como de arritmias cardiacas, paradas cardiacas, y
fallecimiento debido a sus acciones periféricas cardiacas.
 Clasificación de antidepresivos

Antidepresivos -Inhibidores Antidepresivos Clásicos - Antidepresivos Tricíclicos

de la Inhibidores de la
Recaptación/Antagonistas Monoamina Oxidasa
Serotoninérgicos (IRAS) (IMAO)

Trazodona Fenelcina Clomipramina

Nefazodona Tranilcipromina Imipramina
Isocarboxacido Amitriptilina
Anfetaminas (a dosis altas) Desipramina
Selegina
Rasaligina
Moclobemida
 Clasificación de antidepresivos

Antidepresivos - Antidepresivos - Antidepresivos - Antidepresivos - Antidepresivos -

Inhibidores de Inhibidores de Inhibidores de Inhibidores Antagonistas
la Recaptación la Recaptación la Recaptación Selectivos de la Alfa2 como
Serotoninérgica de Serotonina de Recaptación de Deshinibidores
(ISRS) Norepinefrina Noradrenalina y Norepinefrina de Serotonina y
(IRSN) Dopamina (ISRN) Norepinefrina
(IRND) (DISN)
Fluoxetina Venlafaxina Bupropion Reboxetina Mirtazapina
Sertralina Desvenlafaxina Radafaxina Atmoxetina Mianserina
Fluvoxamina Duloxetina SEP 227, 279 Risperidona
Paroxetina Milnacepran Paliperidona
Citalopram Quetiapina
Escilatopram Perospirona
Clozapina
Asenapina
 Acciones de los antidepresivos

Antidepresivo Función
ISRS Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.
IRSN Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina noradrenalina.
IRND Inhibidor de la recaptación de noradrenalina dopamina.
A2A Antagonistas alfa2.
ISRN Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina.
IRAS Inhibidor de la recaptación antonistas serotorinérgico.
IMAO Inhibidores de la MAO.
ATC Antidepresivo tricíclico.
Antagonista Antagonista serotorinérgico 2C.
5HT2C
DISN Deshinibidor de serotonina norepinefrina.
DIND Deshinibidor norepinefrina dopamina.
MTM Modulador Trinonoaminas
ESTABILIZADORES DEL HUMOR
 Litio
 El estabilizador del ánimo clásico.
Disminución de su uso:
 Utilizado para tratar el trastorno bipolar durante
50 años.  Por nuevas opciones de tratamiento.
 El mecanismpo de este ión no está claro.  Aumento de peso.
 Efectividad probada en episodios maníacos.  Síntomas gastrointestinales.
 Primer tratamiento psicótropo de eficacia  Caída del cabello.
probada en el tratamiento de manetnimiento
de un trastorno psiquiátrico.  Acné.

 Se recomienda para la manía eufórica.  Temblor.

 Actualmente no se recomienda a dosis  Sedación.

elevadas, más bien a dosis cercanas al límite  Entorpecimiento cognitivo.
inferior del rango terapéutico, como agente
potenciador una vez al día, combinándolo con  Incordinación.
otros estabilizadores de ánimo.
A largo plazo:
A tomar en cuenta:
 Tiroides.
 Deben tomarse en cuenta cosas como el índice
de masa corporal.  Riñones.

 La trigliceridemia.
 Re quiere monitorización de agentes
plasmáticos.
Anticonvulsivos como estabilizadores
del humor:
 “la manía puede encender más episodios de manía”: esta base establece
un paralelismo con los trastornos comiciales (manifestación de una
descarga anormal, sincronizada y excesiva de neuronas corticales) ya
que las crisis convulsivas pueden precipitar más crisis.
 Desde que la carbamacepina y el ácido valprónico probaron su
efectividad en el tratamiento de la fase maníaca del trastorno bipolar, se
cree que cualquier anticonvulsionante puede servir como estabilizador del
humor, especialmente para la manía.
 Anticonvulsivos con eficacia
demostrada en el trastorno bipolar.
 Ácido valpróico (valproato): Mecanismo incierto.
 Puede que trabaje de tres maneras: 1) inhibiendo canales de sodio sensibles a
voltaje, 2) potenciando las acciones del neurotransmisor GABA y 3) regulando
cascadas de trasducción de señal.
 No se sabe si estas acciones explican los beneficios o los efectos secundarios del
ácido valproico.
 Otra hipótesis que puede explicar el efecto antimaníaco, es que éste disminuye el
exceso de neurotransmisión mediante la disminución del flujo de iones a través de
los canales de sodio sensibles a voltaje.
 Si pasa menos sodio al interior al interior de la neurona, se produce menos un
adisminución de la liberación de glutamato, y por lo tanto, una menor
neurotransmisión excitatoria.
 Otra idea es que la valproato potencia las acciones del GABA, tanto
incrementando su liberación como disminuyendo su recaptación o ralentizando su
inactivación metabólica.
 De lo que si hay evidencia, es que los efectos sobre las cascadas de segundo
mensajero en una última instancia, resultan en una mayor actividad del GABA por
lo que hay mayor neurotransmisión inhibitoria, lo que puede relacionarse con su
acción antimaníaca.
Formulación farmacéutica del ácido valproico patentada.

 Divalproex (Depakote)
 Disponible también en una formulación de liberación prolongada de
administración de dosis única diaria.
 Reduce los efectos gastrointestinales y otros efectos del pico plasmático
alcanzado como la sedación o la alopecia.
 Su efectividad en la fase aguda del trastorno bipolar está probada, suele
usarse para prevenir la recurrencia de la manía.
 Sus efectos profilácticos no han sido adecuadamente establecidos.
 La monoterapia con niveles cercanos al límite superior del rango
terapéutico suele ser inaceptable debido a los efectos adversos como la
alopecia, obesidad, sedación, riesgo de amenorrea, y ovario poliquístico,
hiperandrogenismo y resistencia a la insulina.
 Carbamacepina: Fue el primer anticonvulsionante que demostró su eficacia
en la fase maníaca.
 Se cree que actúa bloqueando canales de sodio sensibles a voltaje (VSSCs)
en una zona en el interior del propio canal que se conoce como subunidad
alfa de los VSSCs.
 También tiene efectividad probada en el dolor neuropático.
 Requiere la monotorización de recuentos sangíneos y una notable inducción
de la enzima 3A4 del citocromo P450 debido a sus efectos de supresión en la
médula ósea.
 Puede causar toxicidad fetal por su efecto sedante y provocar defectos en
el tubo neural.
 Lamotrigina: Está aprobada como estabilizador del humor para la
prevención de recurrencias tanto de manía como de depresión.
 A pesar de no estar aprobada por la FDA para su uso en la depresión
bipolar, ha reemplazado extensamente a los antidepresivos posicionándose
como tratamiento de primera línea para la depresión bipolar.
 Aunque está tiene algunos mecanismos de acción que se solapan con la
carbamacepina, no está aporbada para la manía bipolar.
 Es generalmente bien tolerada , excepto por su propensión a generar rash
cutáneo, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (necrólisis epidérmica
tóxica). Que conlleva un considerable riesgo vital.
 Tiene capacidad para disminuir la liberación del neurotransmisor excitador
glutamato, lo que puede ser una acción única de la lamotrigina, lo que
explica ese perfil único como estabilizador del humor desde abajo en
depresión bipolar.
Antipsicóticos atípicos como estabilizadores del
humor: no sólo para la manía psicótica.

 Es un misterio el cómo el propio trastorno bipolar puede dar lugar a síntomas

aparentemente opuestos durante las diferentes fases de la enfermedad así
como combinaciones de síntomas maniacos y depresivo simultáneamente.
 Las propiedades 5HT2A de los antipsicóticos atípicos pueden explicar la
reducción de los síntomas maníacos no psicóticos y de los síntomas depresivos.
Así se reducen los síntomas asociados con la hiperoactividad del glutamato,
que pueden ser tanto maníacos como depresivos, dependiendo de los
circuitos involucrados.
 Numerosos mecanismos de los diferentes antipsicóticos atípicos pueden
aumentar la disponibilidad de los neurotransmisores monoaminas serotonina,
dopamina, y noradrenalina, que son críticos en la acción de antidepresivos en
la depresión unipolar.
 Estos agentes constituyen el grupo de eficacia más amplia disponible en el
trastorno bipolar, cada vez es más común el tratamiento del trastorno bipolar
con dos o más agentes, y uno de ellos suele ser un antipsicótico atípico.
Otros Agentes Empleados en el Trastorno Bipolar:

 Benzodiacepinas: Son anticonvulsivantes, ansiolíticas, sedantes e hipnóticas.

 Muy útil en situaciones de emergencia.
 Actúan sobre los receptores GABA.
 Modafinilo y armodafinilo:
 Se sabe que son bloqueadores del transportador de dopamina (DAT)
 Han sido probados en la depresión bipolar con resultados positivos.
 Hormonas y Productos Naturales:
 Los ácidos grasos Omega-3 ácido eicosapentanoico (EPA) y ácido
docosahexanoico (DHA) tienen eficacia propbada y ningún efecto como
estabilizadores del humor.
 El EPA es un ácido graso esencial que se metaboliza DHA; es un componente
normal de una dieta rica en pescado.
 Tanto el EPA como DHA se encuentran en grandes cantidades en el cerebro.
 El Inositol: es un producto natural vinculado a sistemas de segundos
mensajeros y cascadas de trasducción de señal.
 Ha sido estudiado en el trastorno bipolar y la depresión bipolar resistente al
tratamiento, donde puede ser tan eficaz como un agente de refuerzos de
antidepresivos como los estabilizadores del humor aprobados.
 L-metilfolato: Hay fundamentos adicionales para usar MTHF en el trastorno
bipolar ya que varios anticonvulsivantes interfieren en la absorción o el
metabolismo del folato.
 Algunos investigadores han apuntado que la hormona tiroidea, T3, podría
estabilizar a algunos pacientes con trastorno bipolar.
 Práctica clínica:
 Muchos estudios muestran que diversos antipsicóticos atípicos añadidos a litio o
valproato pueden reforzar la eficacia antimaniaca. Pero no los hay de otras
combinaciones.
 La mejor elección de tratamiento en pacientes bipolares no complicados
debería der ser en primer lugar no dañar y evitar prescribir antidepresivos en
monoterapia sin importar cuáles sean los síntomas actuales.
 Hay que diferenciar cuando los síntomas depresivos son debidos a una
depresión bipolar y cuándo a una unipolar.
 También hay que saber apreciar en qué momento se presentan algunos
pacientes; si estos se presentan en estado de manía leve, entonces se sugiere
que se lleve a cabo un tratamiento con valproato, litio o un antipsicótico atípico
en monoterapia o combinación, ya que así pueden dereucirse los síntomas de la
manía.
 Finalmente, hoy en día parece preferible llevar al paciente a una remisión
sintomática sin importar cuántos agentes tome; de esta manera las dosis de
cada agente pueden ser reducidas hasta niveles más tolerables, a la vez que la
sinergia entre los diferentes mecanismos terapeúticos aporta una eficacia más
sólida que un único agente incluso en dosis altas.
 Combinaciones con mayor grado de evidencia:

 Asociación de litio o valproato a un antipsicótico atípico. Aunque el litio, la lamotrigina y

el valproato están disponibles desde hace mucho tiempo, no hay mucho estudios con
relación a su empleo en conjunto.
 La combinación de lamotrigina y valproato deben de monitorizarse ante la posibilidad
de interacciones entre ambos por la posibilidad del aumento de rash grave, sino se
disminuye la aplicación de la lagimotrina a la mitad.
 La carbamacepina tiene menor aumento de peso que muchos otros agentes y puede
ser combinada con lamitrogina a pesar de la falta de estudios controlado.
 Lami-quel; combina los dos agentes con la mejor evidencia con monoterapias. La
lamotrigina es furtiva para trata la depresión bipolar, y esta es reforzada con quetiapina;
o con cualquier otro antipsicótico atípico.
 Algunas combinaciones basadas en la “eminencia” es el preparado bipolar de Boston:
“nunca utilizar antidepresivos en pacientes bipolares; así que se utiliza cualquier
estabilizador del humor menos los antidepresivos.
 El cocktail con precaución de California: propone la posibilidad de que le paciente se
gane el derecho de asociar un antidepresivo, pero con precaución, una vez agotadas
otras opciones para la depresión bipolar.
 Por último tenemos el abrillantador del humo de Tennesse: Otra opción para la
depresión bipolar al que se le ha administrado un antidepresivo, donde en caso de
resistencia al tratamiento o cambio de diagnóstico, no se suspende el tratamiento con
antidepresivos, sino que se asocia un antipsicótico atípico.
TRASTORNOS DEL SUEÑO Y DE LA
VIGILIA
 Espectro de Estado de Activación

Sistema Reticular
Activador Ascendente
Histamina Dopamina Noradrenalina Serotonina Acetilcolina
(Regula el estado de
activación)

Hipervigilancia: Aumenta la activación más allá de lo normal durante el día.

Imsomnio: Estado de actividad excesiva durante la noche.
Sueño: Se le considera un trastorno por estado de activación deficiente cuando es
durante el día.
En realidad, el espectro de activación no es “despierto” y “dormido”, sino que
abarca diferentes fases. Donde las neuronas piramidales del córtex se “afinan”
cuando hay que realizar una actividad importante. Y se “desafinan” cuando no lo
requiere una actividad.

Se bloquea con diferentes agentes que causan sedación.

 Interruptor de
sueño/vigilia:
conjunto de circuitos
en el hipotálamo.
Regulación
descontinua.

ON OFF
Interruptor de Interruptor de
encendido apagado

“Promotor del despertar” “Promotor del sueño”

ubicado en el interior de los ubicado en los núcleos
núcleos tuberomamilares del preópticos ventrolaterales
hipotálamo. (POVI) del hipotálamo.
 Las neuronas que la contienen y que están en el

OREXINA
hipotálamo lateral (LAT), así como las neuronas
sensibles a la melatonina de los núcleos
supraquiasmáticos (NSQ). También regulan el
sueño/vigilia.

Le sirve al hipotálamo lateral para estabilizar y estimular

el despertar junto con la hipocretina.

Ésta, al igual que las neuronas que la contienen se

pierden en la narcolepsia, sobre todo en la que
contiene cataplexia.
Conforme pasa el día, en el córtex van disminuyendo las vías circadianas y los circuitos
homeostáticos del sueño se incrementan para proporcionar activación, para inhibir la
promoción de la vigilia; finalmente el promotor del sueño de los POVL se dispara, el
interruptor sueño/vigilia pasa a estado de apagado y se libera GABA en los NTM para
inhibir la vigilia.

La adenosina se asocia con el ciclo

homeostático; se incrementa durante
el día y disminuye durante la noche.
Reloj
interno del
cerebro
La cafeína es un antagonista de la
adenosina.

NSQ
Programado Regula
por las ciclos
hormonas y el circadianos
ciclo de del
luz/oscuridad sueño/vigilia
 Trastornos sueño/vigilia

 Una desconexión del interruptor sueño/vigilia durante el día explica los trastornos de
somnolencia diurna.
 El modafinilo, es un tratamiento para fomentar la vigilia del que se desconoce
exactamente su mecanismo para la estimulación de secreción de histamina.
 Una activación del interruptor sueño/vigilia durante la noche trae como consecuencia
trastornos caracterizados por el insomnio.
 El insomnio se puede tratar tanto con agentes que refuerzan la acción GABA, de tal
manera que se inhibien el promotor de la vigilia o a través de agentes que bloquean la
acción e la histamina.
 Tanto una “fase retrasada” con el promotor del sueño y el interruptor del sueño/vigilia
activado demasiado tarde en un ciclo normal de 24 horas, así como una “fase
avanzada” con el promotor de la vigilia y el interruptor sueño/vigilia activado
demasiado pronto en un ciclo de 24 horas; explican los trastornos asociados a una
alteración en el ritmo circadiano.
 Los individuos que tienen una fase retrasada, tienen todavía apagado el interruptor del
sueño/vigilia cuando ya es hora de despertarse. Administrando luz natural o
melatonina nocturna se logra ajustar el reloj circadiano en el NSQ lo que hace que la
persona se despierte antes.
 A su vez, los individuos que tienen una fase avanzada, pueden ajustar su reloj
circadiano en el NSQ con luz nocturna o melatonina matinal, de tal manera que se
favorece que el interruptor sueño/vigilia permanece apagado más tiempo haciendo
que se recupere el ritmo natural.
 Histamina

 Neurotransmisor principal en la regulación de la vigilia.

 Objetivo de muchos fármacos promotores de la vigilia (mediante la
liberación e histamina).
 Se inactiva con la actuación de dos enzimas secuenciales: histamina-N-
metil transferasa y el MAO-B
 Aparentemente no existe bomba de recaptación para la histamina.
 Neurotransmisores clave en la regulación del interruptor sueño/vigilia:
Histamina desde los NTM y el GABA desde los POVL.
 Cuando el promotor de la vigilia se activa, se descarga la histamina.
 Insomnio

Primario Consecuencias

Estado de activación excesiva Puede influir en el inicio,

tanto por la noche como por el agravamiento o recaídas entre
día. Y puede avanzar a une muchos trastornos psiquiátricos
estado depresivo mayor. y está asociado a diversas
disfunciones médicas.
 Insomnio

Actualmente se reconoce que puede existir insomnio crónico que pudiera llegar a
necesitar un tratamiento crónico.

Esto marca una gran diferencia con relación a cómo se abordaba el insomnio antes
con hipnóticos a corto plazo; ya que se desconfiaba de los tratamientos con
barbitúricos y después con las benzodiacepinas.

Tampoco puede echarse mano de los fármacos de vida media prolongada en un

tratamiento del insomnio a largo plazo.

Un fármaco de vida media prolongada puede producir sedación y efectos al día

siguiente, incluyendo problemas de memoria.

Otros agentes hipnóticos tienen una vida tan corta que pueden llegar a finalizar su
efecto antes de que llegue la hora normal de despertarse, provocando problemas
en el mantenimiento del sueño y despertares nocturnos.
 Hipnóticos

 El uso terapéutico del insomnio crónico, depende de los niveles del fármaco en
plasma, de la farmacocinética del agente que se usa como hipnótico.
 El agente implica al sistema de activación y al interruptor del sueño/vigilia,
donde su acción farmacológica debe ser tal que alcance el punto crítico
para poner el interruptor en off y alcance el sueño solamente por las noches.
 Una de las razones por las que se restringe el uso de benzodiacepinas son sus
efectos a largo plazo, ya que pierde eficacia y genera dependencia. Trayendo
con la abstienncia el insomnio de rebote, que puede llegar a ser más graves
que el incial.
 Actualmente, los hipnóticos que se utilizan más de forma crónica son aquellos
que han logrado optimizar la vida media alcanzando tanto un inicio rápido de
acción como unos niveles en plasma por encima de la concentración mínima
efectiva, pero sólo hasta la hora de despertarse.
 …Hipnóticos

 Existen algunos hipnóticos que no son benzodiacepinas que no presentan

estos problemas e incluyen los moduladores alostéricos positivos GABAA
(PAMS) y que a veces son denominados como fármacos “Z” (zaleplon,
zolpidem, zopiclona)
 La ezoplicona es la que mejores resultados a dado a lo largo de los
estudios; no presenta tolerancia y dependencia en su uso durante meses.
 Por esto mismo, actualmente se trata el insomnio crónico con hipnóticos
específicos a largo plazo, como el zolpidem, zolpidem CR, el agente
melatoninérgico ramelteon y el uso de un antidepresivo sedativo
“trazodona”, aunque este se utiliza fuera de ficha.
 Moduladores Alostéricos Positivos (PAMS) GABAA
como hipnóticos
 Actúan en los receptores GABA reforzando su acción uniéndose en un lugar
diferente de donde se une el propio GABA a su receptor.
 Los PAMS zaleplon, zolpidem, y zoplicona se unen al receptor GABAA de tal
manera que no se producen efectos altos de tolerancia, dependencia o
efectos de discontinuación de tratamiento a largo plazo.
 A diferencia de las benzodiacepinas que se unen al GABAA de tal manera
que se produce tolerancia, dependencia y abstinencia.
 Existen modificaciones de dos agentes Z:
 Para el zolpidem apareció una nueva fórmula de liberación controla da conocida
como zolpidem CR que amplia la acción del zolpidem de liberación inmediata de
entre dos y cuatro horas a una más optimizada de seis a ocho horas, mejorando el
mantenimiento del sueño.
 Para la zoplicona se ha producido una mezcla racémica de zoplicona R y S, con la
introducción del enantiómero S, más conocido como eszoplicona.
A pesar de que existen buenos resultados de algunos hipnóticos a
largo plazo para el tratamiento del insomnio crónico, éstos se han
estudiado en su gran mayoría en insomnio primario, no en el que
deriva de trastornos psiquiátricos.

 Sin embargo, algunos hipnóticos pueden conseguir la remisión tanto en

pacientes con depresión mayor que sufren insomnio como en aquellos con
trastorno de ansiedad generalizada.
 Se desconoce aún en qué medida esta mejoría ocurre sólo con los
fármacos Z o si es más bien cualquier hipnótico, con diferentes
mecanismos de acción asociado a un antidepresivo, lo que hace que
mejore el insomnio.
 Tampoco se conoce la medida en que el tratamiento del insomnio
contribuye a prevenir episodios futuros de depresión o de TAG.
 Pero tiene sentido utilizar hipnóticos a largo plazo como agentes
potenciadores de primera línea para los trastornos de depresión y
ansiedad, ya que el insomnio es el síntoma residual más frecuente en el
tratamiento con un antidepresivo.
 Hipnóticos Melatoninérgicos
 Melatonina: neurotransmisor secretado por la glándula pineal y actúa
especialmente en el núcleo supraquiasmático (NSQ) para regular los ritmos
circadinos.
 El antidepresivo “agomelatina” cambia los ritmos circadinos en sujetos deprimidos
con desfase.
 La melatonina en sí, tiene estos efectos en personas sin depresión pero con
desfase o avance de fase, o personas que experimentan el famoso jet lag.
 La melatonina y los agonistas selectivos del receptor de melatonina son
hipnóticos efectivos para el inicio del sueño.
 La melatonina actúa en tres sitios:
 Receptores de melatonina 1 (MT1) que media la inhibición de las
neuronas en los núcleos supraquiasmáticos (NSQ)lo que ayuda a
mejorar el sueño al disminuir las acciones de los “relojes” o
“marcapasos” circadianos que funcionan en ese lugar.
 Receptor melatonina 2 (MLT2), media los cambios de fase y los efectos
de los ritmos circadianos en el ciclo normal de sueño/vigilia.
 Melatonina 3, que es la enzima NRH y que probablemente no
participa en la fisiología del sueño.
 Hipnóticos Serotorinérgicos

 El antidepresivo trazodona, es un sedante con vida media de sólo seis

horas a ocho horas y es altamente efectivo como hipnótico cuando se da
a dosis más bajas que cuando se utiliza como antidepresivo y
administrándolo una vez al día por la noche.
 No fue aprobada para comercializarse como hipnótico, sin embargo
representa la mitad de las prescripciones de hipnóticvos.
 Fue por ensayo y error que los clínicos han comprobado que la vida media
de la trazodona resulta ser una gran ventaja cuando el fármaco se
administra como hipnótico.
 Cuando se administra únicamente por la noche, la trazodona pierde sus
propiedades bloqueantes de la recaptación de serotonina y su acción
antidepresiva.
 Los antagonistas de la histamina H1 como hipnóticos

 Los antihistamínicos son sedantes.

 Facilitan el sueño y no requieren receta.
 Las creencias de que todos los antihistamínicos tienen efectos secundarios
“anticolinérgicos” se deben al hecho de que la mayor parte de los agentes
con propiedades antihistamínicas no tienen una acción específica sobre los
receptores H1 a dosis normales y las propiedades no deseables se deben a la
acción en otros receptores no a la acción antagonista de H1.
 Actualmente se baraja la posibilidad de que los antagonistas H1 pueden ser
utilizados como hipnóticos.
 El prototipo sería el antidepresivo tricíclico doxepina, debido a su alta afinidad
a los receptores H1, ya que puede funcionar como un agente selectivo H1 a
dosis bajas.
 Funcionalmente los agentes de la doxepina se traduce en una reducción del
efecto residual en los niveles en plasma del fármaco a la mañana siguiente,
por lo tanto en una reducción de los efectos secundarios diurnos.
Síndrome de Pierna Inquietas (RLS): El
síndrome de piernas inquietas no trae como
consecuencia ni el insomnio primario ni el
insomnio que es debido a una enfermedad
psiquiátrica.
El tratamiento de primera línea es con
agonistas de dopamina no con hipnóticos.
 Fases 3 y 4 del sueño

Regulación del sueño de

No todos los que sufren de insomnio sufren de alteraciones en dichas fases, ni
todos aquellos que sufren alteraciones en el sueño de inda lenta padecen de
insomnio.

onda lenta
El sueño de onda lenta alterado contribuye a la reducción del sueño reparador
que da pie al cansancio diurno.

Los individuos con sueño de onda lenta alterado y que padecen dolor, pueden
experimentar un empeoramiento subjetivo del dolor durante el día.

Los individuos con depresión y alteración del sueño de onda lenta, también pueden
experimentar un empeoramiento de fatiga, apatía o de disfunción cognitiva.
 Somnolencia Diurna Excesiva

 Su causa más frecuente es la privación del sueño y su tratamiento consiste

en dormir, no en tomar fármacos.
 Otras causas pueden ser problemas de sueño nocturno, trastornos
psiquiátricos, determinados fármacos y enfermedades médicas.
 Genera problemas con las funciones cognitivas; cuesta activar el córtex
prefrontal dorsolateral, y no puede mantenerse activo.
 La evaluación o valoración de la somnolencia se realiza a través de una
escala llamada “escala de somnolencia de Epworth” y es un método
subjetivo basado en ocho preguntas autoevaluadas en una escala del 0 al
3.
 Por otro lado, existen dos métodos objetivos:
 Cuestionario de latencia múltiple del sueño (MSLT)
 Cuestionario de Mantenimiento de la vigilia (MWT)
Mecanismos de Acción de los Agentes que Fomentan la Vigilia
 Modafinilo: Agente validado como agente promotor de la vigilia, activa
neuronas de los NTM promotores de la vigilia y del hipotálamo lateral.
 El lugar más probable de unión de la molécula de modafinilo es el
transportador de dopamina.
 Estimulantes: Metilfenidato y la anfetamina. La anfetamina funciona como
activador competitivo y sustrato para el DAT y también como liberador de
la dopamina e inhibidor del transportador vesicular de la monoamina
(TVMA2)
 Cafeína: Actúa sobre unos neurotransmisores endógenos llamados purinas.
TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN
E HIPERACTIVIDAD Y SU TRATMIENTO
 Síntomas y Circuitos

Inatención

Hiperactividad

TDAH Impulsividad
 TDAH como un trastorno del córtex prefrontal

 Síntomas de inatención selectiva: se relacionan con un procesamiento de la

información ineficaz en la corteza del cingulado anterior (CCA).
 Síntomas de disfunción ejecutiva: se relacionan con la incapacidad para la
atención sostenida y por tanto la incapacidad para solucionar problemas,
procesamiento ineficiente en la CPFVM.
 Síntomas de hiperactividad: se relaciona con la corteza motora
suplementaria/córtex prefrontal motor.
 Síntomas de impulsividad: se relacionan con la corteza orbitofrontal (COF).
 No todos los pacientes tienen los mismos síntomas, ni tampoco con el mismo
grado de severidad.
 Esto sugiere una distribución topográfica de diferentes anormalidades del
córtex prefrontal con diversos perfiles sintomáticos.
 Trastorno del Córtex Prefrontal

 Cada área del córtex prefrontal se une con otras áreas cerebrales mediante
circuitos corticales y mediante circuitos cortico-estriado-talámico-corticales
(CECT) que conectan con otras áreas cerebrales subcorticales →núcleo
accumbens, estriado y tálamo.
 Los problemas en activar el CPFDL ocurre en varios síndromes que comparten los
síntomas de disfunción ejecutiva, desde la esquizofrenia a la depresión mayor.
 Las características de un estímulo que puede provocar liberación de DA en el
núcleo accumbens se describen también en ocasiones como → tener
“notoriedad”. De esta manera los estímulos notorios son motivadores potentes, y
cuando son recibidos, tienen el potencial de ser inmediatamente transformados
en acción antes de aplicarse en análisis cognitivo, reflexión y juicio.
 Las personas impulsivas actúan de formas autodestructivas,
irracionales y sin sentido.

Impulsividad Los circuitos cerebrales no son capaces de evaluar los estímulos

notorios poderosos antes de pasar a la acción,

Los circuitos cerebrales no son capaces de evaluar los

estímulos notorios poderosos antes de pasar a la acción.

Los circuitos cerebrales no tienen la habilidad para inhibir la expresión

de sentimientos y anticipar una conducta manifiesta.

Actualmente se piensa que los factores
genéticos son la principal causa de
anomalías del neurodesarrollo en el
córtex prefrontal en el TDAH y que los
genes que codifican las sutiles
anormalidades moleculares son
importantes
en la etiología del TDAH como en la
esquizofrenia.
TDAH
La mayoría de
genes implicados
en el TDAH se
relacionan con la
DA. .
Muchas de las ideas sobre la base del
neurodesarrollo de la esquizofrenia
como una formación anormal de las
sinapsis y una neurotransmisión
sináptica anormal sirven como
modelo de marco conceptual y
neurobiológico para el TDAH.
 Déficit de excitación y TDAH
 El TDAH se relaciona con la neurobiología de los mecanismos de excitación.
 Los agentes que aumentan la dirección de la red de excitación aumentando las
acciones sinápticas de la DA y NE para mejorar la eficacia del procesamiento de
información serían → Estimulantes, inhibidores del transportador de norepinefrina (NET),
atomoxetina, agonista selectivo alfa 2A adrenérgico guanfacina ER o el potenciador de
la vigilia modafilino.
 El cerebro hipoactivo en el TDAH se asocia con decreciente descarga tónica de
neuronas opaminergicas y noradrenergicas.
 Los pacientes con TDAH no pueden activar apropiadamente las áreas del CPF y reclutan
áreas cerebrales que generalmente no participan en esta función, un fenómeno similar
se observa en pacientes con narcolepsia.
 Después del tratamiento no sólo se alivian los síntomas sino que aumentan las tasas de
descarga tónica de las neuronas dopaminérgicas y noradrenérgicas.
 La tasa normal de descarga tónica de las neuronas dopaminérgicas y noradrenérgicas
se relaciona con una activación normal y un procesamiento de información eficaz en el
CPF.
 Déficit de excitación

 Cuando los mecanismos de excitación son bajos, no sólo son bajas las tasas de
descarga tónica sino que las neuronas piramidales están desentonadas y son
incapaces de distinguir señales importantes de “ruido” no importante, es decir,
la persona no puede centrarse en una cosa porque todas las señales son
iguales.
 Si se aumenta la DA en los receptores D1 puede disminuir el nivel de ruido.
 Si se aumenta la NE en los receptores alfa2A se puede incrementar el tamaño
de la señal.
 Excitación excesiva y TDAH
 Cuando los mecanismos de excitación son muy elevados, la diferenciación de la señal
al ruido se deteriora y no es mejor que cuando los mecanismos de acción son muy
bajos.
 Por consiguiente algunos pacientes con TDAH con una excitación excesiva pueden
tener los mismos síntomas que otros pacientes con TDAH con una excitación deficiente.
 En el estado de excitación excesiva, existe con frecuencia estrés crónico, y en adultos,
una elevada incidencia de comorbilidades relacionadas con una hiperestimulación por
NE y DA, como ansiedad, abuso de sustancias, estados de manía o mixtos, incluso
trastornos del sueño/vigilia.
 Hay diferencias importantes entre el funcionamiento de las neuronas NE y las de DA
cuando la excitación es demasiado elevada en comparación con una excitación muy
baja aunque en ambos casos el CPF este desentonado.
 En los casos de excitación excesiva (hiperestimulación) hay descarga fásica de
neuronas NE y DA, y en excitación deficiente, cantidades inadecuadas de descarga
tónica pero no hay descarga fásica.
 Los tratamientos deben devolver a las neuronas de NE y DA a una descarga tónica
normal, que regulen hacia abajo la actividad neuronal a ritmo constante.
 …excitación excesiva y TDAH

 Los fármacos en este caso serían estimulantes de liberación controlada, que actúan
intermitentemente a través de un periodo de 24 horas, sus acciones biológicas
dependen de la cantidad de ocupación de los transportadores de NE y DA (NET y DAT)
y pueden ser los mismos agentes que se dan en los estados de hiperexcitación como la
atomoxetina o la guanfacina ER; aunque parezca contradictorio pueden reducir la
actividad excesiva de DA y NE con el paso del tiempo.
 En teoría, estos tratamientos pueden empeorar trastornos con ansiedad antes de
hacerlos mejorar, sin embargo, los efectos terapéuticos de estos agentes en el TDAH y
sus comorbilidades aumentan en los primeros meses a medida que los sistemas NE y DA
se desensibilizan.
 En adultos con TDAH y abuso de sustancias, tiene poco sentido dar estimulantes para
tratar el TDAH, en estos casos se potencian las terapias antidepresivas o ansiolíticas con
un activador tónico de los sistemas DA y/o NE como un inhibidor de larga duración NET
(ISRN) o un agonista alfa 2Aadrenergico a largo plazo para la ansiedad comórbida,
depresión o abuso de sustancias con TDAH.
DEMENCIA Y SU TRATAMIENTO
 Causas y características de la demencia
Alteración de la
memoria (amnesia)

Déficit de otras
funciones
Demencia

Función ejecutiva como memoria del trabajo

o resolución de problemas (disfunción
ejecutiva)
Déficit de otras
funciones Lenguaje (afasia) Existen muchas causas de la
demencia y una amplia
Capacidad motora variedad de demencias que
(apraxia) son consideradas no
Reconocimiento de estímulos degenerativas. La mayoría de
(agnosia) ellas son tratables si se
descubre la causa subyacente
Cambios de personalidad, que las provoca pero otras no.
incluso antes de que se
deteriore la memoria.
DEMENCIA TIPO ALZHEIMER, PLACAS BETA-AMILOIDE Y OVILLOS NEUROFIBRILARES

 Se están diseñando nuevos tratamientos que interfieren en los procesos patogénicos

conocidos en la actualidad con el objetivo de detenerlos, parar la progresión de la
enfermedad y revertirla potencialmente antes de que se produzca una pérdida
irreversible de neuronas cerebrales, especialmente en la enfermedad de Alzheimer
 Hay dos elementos distintivos de este trastorno → las placas de amiloide y los ovillos
neurofibrilares.

 Las placas de beta amiloide (BAP)→se cree que están provocadas por un
procesamiento anómalo de las proteínas de amiloide.

 Los ovillos → se piensa que se desarrollan por una fosforilación anormal de

las proteínas tau de los microtúbulos de la neurona.
 Hipótesis de la cascada de amiloide
 Se centra en la formación de placas de amiloide que resultan tóxicas y que están originadas
por un procesamiento anormal de los péptidos de amiloide procedentes de → la proteína
precursora de amiloide (PPA).
 Las placas de amiloide destruyen las neuronas colinérgicas de la base del prosencéfalo (más
específicamente las del núcleo basal de Meynert).
 La enfermedad de Alzheimer es un trastorno en el que el depósito de amiloide acaba
destruyendo neuronas a lo largo de todo el cerebro, puede ser un exceso de formación de
beta amiloide o un defecto en su eliminación.
 Según la hipótesis, las neuronas de algunos pacientes destinados a desarrollar la enfermedad,
tienen defectos en los genes que codifican la PPA o en las enzimas que escinden.
 La PPA es una proteína transmembrana con el extremo C-terminal en el interior de la neurona y
el N- terminal fuera de la misma.
 Normalmente la enzima alfa-secretasa corta la PPA justo por donde esta sobresale de la
membrana, formando dos péptidos → un fragmento soluble (Alfa-PPA) y otro péptido de 83
aminoacidos, que queda inmerso en la membrana hasta su eliminación final en el interior de la
membrana de la neurona por acción de una segunda enzima →gamma secretasa. Dicha
enzima, a su vez, da lugar a dos pequeños péptidos p7 y p3, que en principio no son
amiloidogénicos y por tanto no son tóxicos.
 … Hipótesis de la cascada de amiloide
 En las neuronas defectuosas, la PPA forma placas de amiloide (péptidos amilodogenicos). En
este caso una enzima diferente, beta-secretasa, corta PPA por encima del área por donde la
PPA sobresale de la membrana, formando 2 péptidos → un fragmento soluble (beta-PPA) y otro
de 91 aminoácidos que queda incrustado en la membrana hasta que es dividido dentro de la
misma por la→ gamma-secretasa. Esto libera A-betapéptidos de 40, 42 o 43 aminoácidos, que
son amiloidogenicos, (es decir, toxicos) especialmente el péptido A-beta-42.
 Tenemos entonces que son unos genes anormales los que causan la formación de una PPA
alterada, que en primer lugar es metabolizada en péptidos tóxicos A-beta-42. Después, los
péptidos A-beta-42 forman oligómeros (agregados de copias de A-beta-42). Estos oligoméros
pueden interferir en la función sináptica y la acción de neurotransmisores, como las de la
acetilcolina, pero no son necesariamente letales para las neuronas.
 Los oligomeros de A-beta-42 forman placas de amiloide (grandes agrupaciones) adheridos
entre sí junto con otras moléculas que dan lugar a reacciones bioquímicas → respuestas
inflamatorias, activación de microglia y astrocitos, liberación de toxicos químicos como citosinas
y radicales libres).
 Las reacciones bioquímicas son los eventos que inician la formación de ovillos neurofibrilares en
el interior de las neuronas al alterar la función de varias cinasas y fosfatasas lo que causa una
hiperfosforilación de las proteínas tau y como, consecuencia, la transformación de los
microtubulos de la neurona en ovillos.
 Finalmente la disfunción sináptica por los oligomeros de A-beta-42, y la disfunción y muerte
neuronal producida por las placas de amiloide, en el exterior de la neurona, y los ovillos
neurofibrilares, en el interior, dan lugar a la degeneración difusa del córtex y la progresión de
síntoma.
 Casos Hereditarios de Alzheimer

 Casos hereditarios (formas de herencia autosómica dominante), que son los que
han servido para desarrollar la hipótesis de la cascada de amiloide. Estos casos
hereditarios tienen inicio precoz (antes de los 65) y se han vinculado a
mutaciones en genes de al menos 3 cromosomas:
 1) Cromosoma 21 → codifica una PPA defectuosa, que da lugar al incremento de
depósito de beta amiloide, el síndrome de Down está asociado al mismo cromosoma y
virtualmente éstas personas desarrollarán Alzheimer si pasan de los 50 años de edad.
 2) Cromosoma 14 → codifica una forma alterada de una proteína (preselina1),
componente de la enzima gamma-secretasa.
 3) Cromosoma 1 → codifica una forma alterada de preselina2, componente de una
forma diferente de la gamma secretasa.

 Aun no se ha aclarado si estas mutaciones de pacientes con Alzheimer se

encuentra en la base fisiopatogénica de la enfermedad.
 Apo-E y el riesgo de enfermedad de Alzheimer

 Otra variante de la hipótesis de cascada de amiloide incluye la posibilidad de

un mal funcionamiento de la proteína Apo-E que se encarga de fijarse al
amiloide para facilitar su eliminación.
 La Apo-E que funciona mal es inefectiva a la hora de ligarse al beta-amiloide
provocando que el betaamiloide se acumule en las neuronas y desembocando
así en el daño neuronal que causa la enfermedad de Alzheimer.
 Los distintos genes que codifican la Apo-E están asociados a diferentes grados
de riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer E2, E3 y E4. Tener dos
copias del alelo E4 incrementa el riesgo de desarrollar la enfermedad y
pacientes con Alzheimer y el alelo E4 tienen mayor cantidad de depósitos de
amiloide.
 ¿EXITEN ESTADOS PREDEMENCIALES?
 Deterioro cognitivo leve amnésico (MCI) → Deterioro de la memoria en comparación con individuos de la misma
edad, con funcionamiento cognitivo normal en otras áreas (sin afasia, agnosia o disfunción ejecutiva) y sin evidencia
funcional de demencia.
 Cerca de la mitad de los ancianos refieren quejas de deterioro de la memoria en comparación con el
funcionamiento de los 5 o 10 años previos como:
 Disminución en la habilidad para recordar los nombres.
 Encontrar la palabra correcta.
 Recordar la localización de los objetos.
 Concentrarse.

 Cuando ocurren en ausencia de un cuadro de demencia patente se les denominan de forma general
como → MCI, deterioro de memoria asociado a
 la edad o deterioro cognitivo sin demencia (DCSD).
 La idea no es revertir los síntomas ya desarrollados sino prevenir tanto éstos como el deterioro antes de
que se presenten a través de métodos diagnósticos como → obtención de imágenes del amiloide, PET
de las diferencias de actividad neuronal entre las regiones frontales y parietales, evaluaciones
neuropsicofisiologicas y medidas de factores de riesgo genético.
 La única intervención que ha sido consistentemente replicada como tratamiento modificador del
curso de la demencia para disminuir el riesgo de desarrollar MCI o Alzheimer y que puede enlentecer
la progresión de estas dos condiciones es → la actividad cognitiva.
 El cerebro puede producir neuronas nuevas a lo largo de toda la vida y sólo las personas que se
implican en un aprendizaje activo harán sobrevivir a estas nuevas células, mientras que los que estén
mentalmente más perezosos, podrían perder las nuevas neuronas.
 Depresión: ¿Precursor de la demencia?
 Cuando la depresión se produce a edades tardías, tanto en el caso de un
episodio recurrente en un paciente con múltiples episodios a lo largo de su
vida con el de un primer episodio de inicio tardío, puede presentarse con
síntomas cognitivos predominantemente, especialmente apatía, desinterés y
enlentecimiento del procesamiento de la información más que tristeza o
estado de ánimo deprimido.
 Una depresión con desinterés o tristeza puede producirse en pacientes con:
 Una demencia establecida.
 En los que la depresión representa un prodromo de la demencia
 En aquellos que finalmente resultan tener una disfunción cognitiva
reversible debido a una “pseudodemencia o demencia depresiva”.
 La depresión de inicio tardío suele conllevar una disfunción de circuitos prefrontales incluyendo el
circuito prefrontal-cortico-estriado-tálamo-cortical (CSTC) en relación a la → disfunción ejecutiva.
 Algunos llaman al síndrome clínico asociado con la hipotética disfunción prefronto-estriatal en la edad
tardía → el síndrome DED (disfunción ejecutivo depresiva), caracterizado por:
 Inhibición psicomotriz.
 Reducción del interés por las actividades habituales.
 Perdida de insight
 Comportamiento inapropiado.
 El síndrome DED puede progresar a una demencia diagnosticable y suele tener una pobre respuesta a
los tratamientos antidepresivos tradicionales, pero puede responder a agentes dopaminérgicos (como
agonistas dopaminergicos, amantadina, modafinilo e incluso en algunos casos a estimulantes) o
agentes colinérgicos (inhibidores de la colinesterasa).
 El tratamiento eficaz de la depresión en el anciano puede mejorar la función cognitiva pero a diferencia
de pacientes más jóvenes, gran parte de los ancianos deprimidos pueden no recuperar su nivel de
funcionamiento cognitivo premórbido, especialmente de la memoria y de la función ejecutiva, en estos
casos, la depresión suele anunciar el inicio de enfermedad de Alzheimer.
 Más de la mitad de los pacientes ancianos que presentan depresión con deterioro cognitivo
demostrarán en 5 años tener un deterioro cognitivo irreversible.
 El deterioro cognitivo de la depresión en la edad tardía puede estar asociado con una respuesta pobre
y lenta al tratamiento antidepresivo, sin embargo recientes hallazgos con los ISRS son esperanzadores ya
que con ellos se pueden mejorar síntomas cognitivos y afectivos.
 TRATAMIENTOS SINTOMÁTICOS DE LA DEMENCIA.
 Acetilcolina y las bases psicofarmacológicas de los tratamientos colinesterásicos en
la demencia: Muchos de los actuales tratamientos sintomáticos de la demencia se
fundamentan en el incremento de la disponibilidad del neurotransmisor de
acetilcolina.
 Producción de la Acetilcolina:
 La acetilcolina (ACh) se forma en las neuronas colinérgicas a partir de 2 precursores
→ colina y acetilcoenzima A (AcCoA).

Procede de la
dieta y de los
Colina
recursos
interneuronales
Acetilcolina
Se forma a partir
Acetilcoenzima de la glucosa en
AcCoA la mitocondria de
la neurona.
 Finalización de la acetilcolina
 La acción de la ACh es finalizada por 2 enzimas → acetilcolinerasa (AChE) y butilcolinesterasa
(BuChE), a veces llamada “pseudocolinesterasa” o “colinesterasa no específica”.
 Aunque ambas enzimas AchE y BuChE pueden metabolizar ACh que posteriormente es
almacenada en vesículas gracias al transportador vesicular de acetilcolina (VAChT), entre
ambas enzimas hay diferencias como → la codificación de los genes, la distinta distribución
tisular y patrones de sustrato.
 La AchE → está presente tanto intra como extraceluarmente. Tanto en el cerebro
especialmente en las neuronas que reciben conexiones colinérgicas como en el intestino,
sistema musculoesquelético, la serie roja sanguínea, linfocitos y plaquetas.
 La BuChE → está presente en el cerebro especialmente en las células glía. Se puede aislar en
intestino, plasma, sistema musculoesqueletico, placenta e hígado y con menor frecuencia en
neuronas específicas y placas de amiloide.
 Hay numerosos receptores para ACh. Los subtipos mayoritarios son los receptores colinérgicos de
los subtipos nicotínico y muscarínico.
 Clásicamente los receptores muscarínicos eran estimulados por el alcaloide fúngico muscarina y
los receptores nicotínicos por el alcaloide del tabaco nicotina.
 Receptores Nicotínicos

Tienen apertura ligando-

Receptores Nicotínicos dependiente como el receptor
GABA-A o el NMDA, regulado
por moduladores alostéricos
positivos (MAP) para el receptor
nicotínico. Son todos canales
iónicos de tipo excitador, de
apertura ligando-dependiente,
Postsinápticos Presinápticos de inicio rápido y pueden ser
bloqueados por → el curare.

Parecen mediar una retroalimentación

Median funciones positiva del proceso de liberación del
cognitivas en el neurotransmisor de forma que la propia
CPF AcH facilita su liberación ocupando los
receptores alfa7
 …receptores nicotínicos
 Subtipo alfa 4 beta 2 → postsinaptico, tiene un importante papel en la liberación de
DA en el núcleo accumbens. Se cree que es la principal diana de los cigarrillos.
 Subtipo alfa 7 → están presentes en las neuronas que liberan otros neurotransmisores,
como en neuronas dopaminérgicas y glutaminérgicas facilitando la liberación de DA
y glutamina.
 Receptores muscarínicos están ligados a la proteína G y pueden ser excitadores o
inhibidores, la mayoría son bloqueados por → atropina, escopolamina y otros
anticolinérgicos.
 Subtipo postsinaptico M1→ clave en la regulación de algunas de las funciones de la
memoria mediante la acción de la ACh en las sinapsis colinérgicas.
 Subtipo presinatico M2→ actúa como autorreceptor, bloqueando una mayor
liberación de Ach cuando el receptor es activado por el aumento de los niveles de
la misma en la sinapsis.
 Subtipo M3 → postsináptico, cuando se une a la ACh, las células beta pancreáticas
secretan insulina, los agentes que bloquean los receptores M3 son algunos
antipsicóticos atípicos como la quetiapina o la clozapina.
 Subtipos M4 y M5 → postsinápticos.
 Hipótesis de la deficiencia colinérgica en los trastornos de la
memoria de la enfermedad de Alzheimer y en otras demencias
 Incrementando la neurotransmisión colinérgica con inhibidores de la colinesterasa
se revierten las alteraciones de la memoria inducidas por escopolamina y también
se potencia la memoria en pacientes afectados por la enfermedad de Alzheimer.
 El núcleo basal de Meynert del prosencéfalo es el mayor centro de neuronas
colinérgicas que se proyecta a lo largo de todo el córtex. Estas neuronas tienen un
importante papel en la formación de la memoria, se sospecha que la disfunción de
la MCP en pacientes con Alzheimer es debida a la degradación de las neuronas
colinérgicas.
 El “síndrome de deficiencia colinérgica” debido a una degradación restringida al
núcleo basal de la base del procencéfalo podría teóricamente provocar
problemas de memoria a corto plazo sin otros signos de demencia, como ocurre
con el deterioro cognitivo leve.
 En el daño vascular, alcoholismo crónico, demencia por cuerpos de Lewy,
demencia Parkinson, los pacientes podrían llegar a responder a los inhibidores de la
colinesterasa. Sin embargo, cuando una tautopatia afecta a los lóbulos frontal y
temporal en las demencias frontotemporales, las alteraciones de la memoria,
cambios de personalidad, desinhibición e inadecuación social de estas
demencias, generalmente no experimentan mejoría con inhibidores de
colinesterasas.
 Inhibidores de colinesterasa
 Existe evidencia de que la función neuronal colinérgica es una de las que primero
se modifica en la enfermedad de Alzheimer. Los inhibidores de las colinesterasas,
pueden potenciar la memoria en pacientes con Alzheimer.
 Hasta el momento, la manera más eficaz de potenciar la función colinérgica en
pacientes con Alzheimer y mejorar la memoria ha sido inhibiendo la destrucción de
ACh mediante el bloqueo de la enzima acetilcolinesterasa. Esto causa un aumento
de ACh porque no puede ser destruida por la acetilcolinerasa.
 Los inhibidores de las colinesterasas, a veces son denominados “potenciadores
cognitivos” “promnésicos” (opuesto a amnésico), aunque esto en realidad, no es
así. Lo que pueden llegar a hacer estos inhibidores es prevenir o enlentecer el
empeoramiento funcional en pacientes con Alzheimer más que mejorar su
funcionamiento por encima del estado basal.
 Los agentes colinérgicos requieren la existencia de receptores colinérgicos
postsinapticos para mediar los beneficios de la función colinérgica potenciada
farmacológicamente, por lo que se mostraran más efectivos en las etapas iniciales
de la enfermedad de Alzheimer, mientras las dianas colinérgicas postsinápticas
están todavía presentes. En cambio en las fases finales de la enfermedad, la
degradación de las neuronas puedehacer que estos fármacos pierdan sus
beneficios.
inhibidores de las colinesterasas en
La mejor respuesta a un inhibidor de la colinesterasa puede dar

El espectro de acciones de los

la enfermedad de Alzheimer
lugar a una mejoría sustancial, lo suficiente para ser perceptible
para el paciente o su cuidador a las semanas del inicio del
tratamiento. Sin embargo, la respuesta habitual (media)
inicialmente es sólo detectable estadísticamente mediante
pruebas cognitivas y quizá perceptible por el cuidador pero a
menudo no por el pacientes.

Otras respuestas a los inhibidores de colinesterasa pueden ser

meramente paliativas, cuando no hay mejoría inmediata pero si un
enlentecimiento de la tasa de empeoramiento esperada.

Algunos pacientes no responden en absoluto, pero

lo que es exactamente infrecuente es empeorar
con el tratamiento inhibidor de la colinesterasa.
 Tacrina → Es el primer inhibidor de colinesterasa introducido para el tratamiento de
la enfermedad de Alzheimer, pero debido a su corta duración de acción, difícil
posología, efectos adversos, toxicidad e interacciones farmacológicas, hoy en día
es infrecuente su uso.
 Donepezilo → Inhibidor reversible, de larga duración, selectivo de la
acetilcolinesterasa (AChE sin efecto inhidor de la butricolinesterasa (BuCHe). Inhibe
AChE en las neuronas colnérgicas pre y postsinapticas y en otras áreas del SNC,
aparte de estas neuronas colinérgicas, donde la enzima está presente de forma
amplia. Donepezilo además inhibe la AChE en la periferia, como en el tracto
gastrointestinal, lo que puede ocasionar efectos adversos digestivos, pero estos
suelen ser en la mayoría casos transitorios.
 Rivastigmina → inhibidor “pseudoirreversible” (se vuelve reversible en unas horas) y
de acción inmediata. Quizá es el más selectivo para la AChE en el córtex e
hipocampo que sobre la AChE de otras áreas. La inhibición de la BuChE en el interior
de la glía podría ser incluso más importante en los pacientes con enfermedad de
Alzheimer, ya que desarrollan gliosis tras la muerte neuronal y estas células gliales
contienen BuChE.
 Galantamina → Inhibidor de colinerterasa descubierto en la campanilla
blanca y en el narciso. Tiene un mecanismo de acción dual que combina la
inhibición de la AChE con la modulación alostérica positiva (MAP) de
receptores colinérgicos nicotínicos. El incremento de acción de la ACh a
nivel de los receptores colinérgicos se logra por inhibición de la AChE y la
acción como MAP de la galantamina. Sin embargo, no se ha demostrado
que este segundo mecanismo de acción como MAP nicotínico sea
ventajoso clínicamente.
Hipótesis glutaminérgica del deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer:

 La principal hipótesis etiológica de la enfermedad de Alzheimer se basa en la muerte

neuronal provocada por producción de placas que resultan toxicas para la neurona a
partir del precursor de amiloide.
 Las teorías actuales sugieren que es debido a que las placas disparan la formación de
ovillos neurofibrilares a la vez que también provocan una reacción inflamatoria
neurotóxica. También es posible que las placas de amiloide estimulen la liberación de
glutamato de manera que resulta excitotoxica.
 En estado de reposo → apenas hay glutamato en la sinapsis y el receptor N-metil-
daspartato NMDA está bloqueado por magnesio.
 En la neurotransmisión normal → el glutamato se une al receptor NMDA y, si el receptor
postsinaptico es despolarizado y la glicina se une simultáneamente al receptor NMDA,
el canal se abre y permite el flujo de iones facilitando el aprendizaje, la memoria y la
neuroplasticidad.
 Excitotoxicidad en Alzheimer → si los efectos sinápticos del amiloide incluyen la
regulación a la baja del transportador de glutamato, esto podría causar una constante
filtración de glutamato con el resultante exceso de influjo de calcio en la neurona
postsinaptica, lo que a corto plazo se puede traducir en problemas de memoria y a
largo plazo causaría cúmulo de radicales libres y destrucción de neuronas.
 Mecanismo de acción de la memantina
 La memantina es un antagonista NMDA, su mecanismo es la reducción de una neurotransmisión
glutaminérgica anormalmente aumentada, lo que interfiere en la fisiopatología de la enfermedad
de Alzheimer, mejorando la función cognitiva y enlenteciendo la tasa de empeoramiento a lo
largo del curso de la enfermedad.
 El bloqueo crónico de los receptores NMDA interfiere en la formación del recuerdo y la
neuroplasticidad.
 La memantina bloquea sólo el canal iónico del receptor NMDA cuando está abierto, por eso se
dice que es un antagonista de canal abierto, cuya apertura depende del voltaje.
 Cuando se administra memantina, se bloquea esta liberación tónica de glutamato y la neurona
retorna a un nuevo estado de reposo a pesar de la liberación continua de glutamato mejorando
así la memoria, además esto frenaría también la acción neurotóxica del exceso de glutamato,
enlenteciendo la tasa de muerte neuronal que se asocia al empeoramiento cognitivo en la
enfermedad de Alzheimer.
 La memantina no tiene los efectos psicomiméticos de otros antagonistas NMDA más potentes
como el PCP y la ketamina, los cuales son capaces de causar psicosis con síntomas positivos y
negativos que mimetizan a aquellos presentados en la esqueizofrenia.
 El bloqueo del receptor NMDA por la memantin se puede considerar como una especie de
 “magnesio artificial”, más eficaz que el bloqueo fisiológico por el mismo magnesio, que es
 sobrepasado por la liberación de corrientes excitotóxicas de glutamato.
IMPULSIVIDAD,
COMPULSIVIDAD Y
ADICCIÓN.
TUTORA: Minerva Atenea Ojeda Delgado.

Capítulo 14
 TÉRMINOS CLAVE
Abuso: Autoadministración, de manera no aprobada culturalmente, de
cualquier droga que produzca consecuencias adversas.
Abstinencia: Las reacciones psicológicas y fisiológicas ante la interrupción
brusca de una sustancia que produce dependencia.
Adicción: Un patrón conductual de abuso de fármacos o drogas que se
caracteriza por una dependencia irresistible del consumo de una sustancia
(consumo compulsivo), por la necesidad de asegurarse su suministro y por una
marcada tendencia a recaer tras su
interrupción.
Compulsividad: Acciones repetitivas inadecuadas para la situacion que
persisten, que no tienen relacion evidente con el objetivo general y que a
menudo dan lugar a no deseables; conducta que resulta en una
perseverancia de respuesta ante consecuencias adversas; perseverancia de
respuesta ante respuestas incorrectas en situaciones de eleccion o reinicio
persistente de actos habituales.
Dependencia: El estado fisiologico de adaptacion producido por la
administracion repetida de una sustancia (alcohol, heroina,
benzodiacepinas…) cuando esa sustancia es retirada de forma abrupta; es
necesaria una administracion continuada para evitar la aparicion del
sindrome de abstinencia.
Habito: Respuestas desencadenadas por estímulos ambientales independientemente de la conveniencia
real de las consecuencias. Esta respuesta condicionada a un estimulo ha sido reforzada y consolidada
por una experiencia pasada con recompensa (refuerzo positivo) o por la omisión de un evento aversivo
(refuerzo negativo).
Impulsividad: La tendencia a actuar prematuramente sin previsión; acciones poco reflexionadas,
prematuramente expresadas, innecesariamente arriesgadas, o inadecuadas para la situación y que
suelen tener consecuencias no deseables; predisposición a respuestas rápidas, no planificadas, a
estímulos internos y externos sin considerar las consecuencias negativas de esas reacciones hacia si
mismo o hacia terceros. La impulsividad suele ser medida en dos ámbitos: la elección de una
recompensa pequeña pero inmediata sobre una recompensa mayor pero aplazada, o la incapacidad
de inhibir la conducta para cambiar el curso de acción o para detener una respuesta una vez que se ha
sido puesta en marcha.
Rebote: La expresión exagerada de la afección original que a veces experimentan los pacientes
inmediatamente después de la interrupción de un tratamiento efectivo.
Refuerzo: La tendencia de una sustancia que produce placer a inducir una autoadministracion.
Recaida: La reaparicion, tras la interrupcion de un tratamiento medico efectivo, de la afeccion original
que sufria el paciente.
Tolerancia: Se desarrolla tolerancia cuando, tras su administracion repetida, una dosis dada de una
sustancia produce un efecto cada vez menor, o inversamente cuando se tienen que administrar dosis
progresivamente mayores para obtener los efectos observados con el
uso inicial.
Tolerancia y dependencia cruzadas: La capacidad de una droga de suprimir las manifestaciones de
dependencia producidas por otra droga y la capacidad de mantener el estado de dependencia fisica.
 EL CIRCUITO MESOLIMBICO DOPAMINERGICO COMO LA
VIA FINAL COMUN DE LA RECOMPENSA
 Todos los fármacos que pueden dar lugar a adicción aumentan la DA en el estriado ventral
(nucleus accumbens).
 También se conoce como la vía de la dopamina meso límbica, estaría sobre activada en la
psicosis y mediaría los síntomas positivos de la esquizofrenia.
 La vía final común de refuerzo y recompensa del cerebro es esta misma vía dopaminergica
mesolimbica.
 Es el “centro del placer hedonista” del cerebro y la DA es el “neurotransmisor del placer
hedonista”.
 Hay “subidones naturales”, formas naturales de provocar la liberacion de DA por las
neuronas dopaminergicas mesolimbicas:
◦ Logros intelectuales.
◦ Logros atleticos.
◦ Disfrutar de una buena sinfonia.
◦ Experimentar un orgasmo.
 Los inputs o entradas de información a la vía meso límbica que media estos “subidones
naturales” incluyen la “farmacia” de sustancias que se producen naturalmente (fig. 14-
6 y 14-7, pag. 544 y 545)
◦ La propia morfina/heroína cerebral (endorfinas)
◦ La propia marihuana cerebral (anandamida)
◦ La propia nicotina cerebral (acetilcolina)
◦ La propia cocaína y anfetamina cerebral (la dopamina en si misma).
 Las numerosas drogas de abuso psicotrópicas (alcohol, opiáceos, estimulantes,
marihuana, benzodiacepinas, alucinógenos, nicotina,…) también tienen una vía final
común para estimular la liberación de DA en la vía meso límbica (de manera mas
explosiva y placentera), se saltan los neurotransmisores del propio cerebro y estimulan
directamente los receptores cerebrales, causando la liberación de DA y un climax
artificial consecuente.
 Una recompensa inducida por drogas, a diferencia de la subida natural, puede
provocar una cascada de neuroadaptacion en el circuito estriado ventral, de modo
que la subida inicial provocada por el uso inicial de una doga lleva a abstinencia,
ansias por el consumo (craving), preocupación para conseguir la droga, entrando en
un circulo vicioso de abuso, adicción, dependencia y abstinencia.
 Las conductas potencialmente mal adaptativas pueden dar lugar a la liberación de
DA que estimula el sistema de recompensa, se incluyen en el constructo el trastorno
impulsivo – compulsivo e incluyen conductas como:
◦ Apostar ◦ Usar internet
◦ Comprar ◦ Comer
 ADICCIONES A SUSTANCIAS
 Algunas drogas parecen se intrínsecamente mas adictivas que otras.
 Con una sola toma no tiene por que hacerse adicto.
 Propensión hacia el uso y abuso de drogas:
◦ Individuos mas impulsivos
◦ Individuos con un sistema de recompensa disfuncional
 Cuando la droga se consume frecuentemente, el uso impulsivo puede
involucrar al sistema de hábitos, desencadenando neuroplasticidad en el
circuito de la compulsividad, por ello el consumo de droga se hace compulsivo.
 La velocidad con que una droga entra en el cerebro dicta el grado de
“subidon” subjetivo.
 Las drogas que se inhalan, se esnifan, o se inyectan, entrando así en el cerebro
de un modo repentino y explosivo, provocan mucho mas refuerzo que cuando
se toman oralmente, porque esta forma de administración desencadena
activacion de DA fásica, el tipo relacionado con la recompensa.
ESTIMULANTES
NICOTINA: Mas de la mitad de todos los cigarrillos son consumidos por
pacientes con un trastorno psiquiátrico concurrente. Fumar es la comorbilidad
mas frecuente entre los pacientes con trastorno mental grave (como
esquizofrenia, TDAH, trastorno bipolar) La nicotina es un agonista nicotínico
completo como la acetilcolina, pero, al contrario que esta, es de acción
prolongada (hasta la desensibilización del receptor nicotínico La nicotina
tiene una acción larga porque no es destruida por la acetilcolinesterasa.
ALUCINÓGENOS
 Trastornos Impulsivos – Compulsivos de la Conducta
 La impulsividad y compulsividad se entienden como dimensiones de la
psicopatología que traspasa diversos trastornos psiquiátricos.
 Las conductas recompensantes y las adicciones a ciertas conductas
hipotéticamente comparten los mismos circuitos que la drogadicción.
 Que una conducta sea impulsiva, significa que son difíciles de evitar, porque la
recompensa a corto plazo es elegida sobre la ganancia a largo plazo.
 Que una conducta sea compulsiva, significa que una conducta originalmente
de recompensa se convierte en un habito que es difícil de detener porque
reduce los efectos de tensión y abstinencia.
 Ejemplos de trastornos conductuales como trastornos impulsivos – compulsivos
potenciales o incluso como adicciones conductuales:
◦ Juego.
◦ TDAH
◦ Violencia impulsiva.
◦ Trastorno de personalidad borderline.
◦ Trastorno obsesivo – compulsivo.
 Trastorno Obsesivo – Compulsivo (TOC)
DEFINICIÓN TRATAMIENTO
El TOC es el trastorno impulsivo – Terapia cognitivo conductual.
compulsivo prototipico, aunque a menudo
ha sido considerado como un trastorno de
ansiedad.
Se realizan conductas inflexibles excesivas Tratamiento farmacologico de primera
para neutralizar la ansiedad o el malestar linea: SSRIs.
provocado por obsesiones concretas.
Conforme el habito (rituales) se vuelve Tratamientos de segunda linea:
compulsivo, la experiencia de alivio deja antidepresivos triciclicos con propiedades
de ser el impulso, pasando la conducta a serotoninergicas, SNRIs o inhibidores de la
un control externo como respuesta MAO.
condicionada (provocada a partir de un
estimulo del entorno).
Los pacientes con TOC tienen una falta de
procesamiento eficiente de informacion
en su COF (cortex orbito frontal) y falta de
flexibilidad cognitiva, y por eso no pueden
inhibir sus respuestas / habitos compulsivos.