Universidad de los Andes Facultad de Odontología Departamento de Biopatología Cátedra de Fisiología

Prof. Nilson Pérez

Julio 2012

Sistema especializado que permite combatir los diferentes microorganismos infecciosos y las sustancias tóxicas que afectan al organismo en un momento dado.

Sistema Inmunológico

Importancia del Sistema Inmunológico

Sistema Inmunológico

Sistema Inmunológico

Moléculas extrañas Moléculas propias

Defensa Sistema Inmune Tolerancia

Inmunodeficiencia

Autoinmunidad

Sistema Inmunológico

Inmunidad o Respuesta Inmunitaria
“Conjunto de mecanismos de defensa que permiten a un organismo protegerse de los micro-agresores presentes en el ambiente (externo e interno)”

Sistema Inmunológico

Inmunidad o Respuesta Inmunitaria
• • • • • • Específica Diversidad Especializada Auto-limitada Discriminativa MEMORIA

Sistema Inmunológico

Mecanismos Inmunitarios
• No específicos:
-Barreras naturales -Factores genéticos -Fagocitosis (neutrófilos, monocitos, macrófagos, células de Kupffer, microglías, macrófagos alveolares) -Inflamación

• Específicos: Linfocitos y sus productos • Sistemas Complementarios (amplificadores):
– Complemento – Citoquinas

Sistema Inmunológico

Inmunidad Natural (Innata)
“Conjunto de procesos que protegen a cada individuo del primer ataque por los gérmenes presentes en su medio ambiente”

Sistema Inmunológico

Inmunidad Natural (Innata)
ESTRUCTURAS
EXTERNAS Piel Tubo digestivo Aparato Respiratorio Aparato Genitourinario
Barrera física frente a la penetración de patógenos (lisozimas). -Acidez elevada del estómago. -Protección por la flora normal del colón . -Secreción de moco. -Movimiento de moco por los cilios. -Macrófagos alveolares. -Acidez de la orina. - Acido láctico vaginal.

MECANISMOS

Sistema Inmunológico

Inmunidad Natural (Innata)
ESTRUCTURAS
INTERNAS Células Fagocíticas
Ingieren y destruyen las bacterias, restos celulares, proteínas desnaturalizadas y toxinas Inhiben la replicación de los virus -Potencian la respuesta inflamatoria. -Facilitan la destrucción de las bacterias.

MECANISMOS

Interferones Proteínas del complemento

Sistema Inmunológico

Inmunidad Adquirida (Adaptativa)
“Conjunto de procesos de defensa inmunitaria que tiene lugar durante el primer contacto del huésped con el agente patógeno”

Sistema Inmunológico

Inmunidad Adquirida Activa Pasiva

Enfermedad Vacunación

Perinatal Sueros inmunes

Sistema Inmunológico

Antigeno (Ag)
“Molécula de naturaleza proteica, lipídica o glucídica (o combinaciones), aisladas o presentes en los microorganismos o células, capaces de inducir una respuesta inmunitaria”

Sistema Inmunológico

Anticuerpo (Ac)
“Sustancia glucoproteica producida por las células plasmáticas y capaces de reaccionar con un Ag”. También denominada Inmunoglobulina


– – – – – –

Organos Linfoides:
Ganglios Linfáticos Bazo Timo Amígdalas Placas de Peyer (Pared intestinal) Médula Osea

Sistema Inmunológico

Leucocitos - Clasificación
Valores normales: 5000 – 10.000 / mm 3 sangre Agranulocitos Monocitos Linfocitos Granulocitos Neutrófilos Eosinófilos Basófilos 55-65 % 1-3 % 0.5-1 % 3-10 % 25-35 %

Sistema Inmunológico

Leucocitos – Propiedades

1.- Fagocitosis:
Ingestión celular de agentes ofensivos para el organismo. Es la principal función de los neutrófilos y los monocitos. Ocurre en tres fases: • Reconocimiento • Ingestión • Digestión

Leucocitos – Propiedades

Factores que favorecen la Fagocitosis:
1. Rugosidad de la superficie celular. 2. Ausencia de cubiertas proteicas protectoras contra la fagocitosis (cargas negativas rechazan la fagocitosis y cargas positivas la favorecen) 3. Producción de Anticuerpos y productos del complemento contra microorganismos infecciosos (opsoninas).

Leucocitos – Propiedades

2.- Quimiotaxis: Fenómeno fisiológico que consiste en la movilización de las células hacia un tejido inflamado como respuesta a la liberación de sustancias químicas denominadas quimiocinas.

Leucocitos – Propiedades

Productos que favorecen la Quimiotaxis hacia la zona de inflamación:
– Toxinas bacterianas o virales. – Productos degenerativos de los propios tejidos. – Productos del “complemento” activados en los tejidos inflamados. – Productos de la coagulación del plasma en la zona inflamada.

Leucocitos – Propiedades

3.- Diapédesis (del griego diapedan = atravesar): Fenómeno fisiológico que consiste en el paso de los leucocitos desde la sangre, a través de las células endoteliates (poros capilares), hacia el foco de infección sin que se produzca lesión estructural.

Leucocitos – Propiedades

• Movimiento ameboide:
Una vez que las células han entrado en los espacios tisulares, se desplazan por los tejidos mediante movimientos ameboides. Algunas de las células se pueden desplazar en los tejidos con velocidades que pasan de 40 micras por minuto, (tres veces su propia longitud cada minuto).

Sistema Inmunológico

• • • • •

Leucocitos – Glóbulos blancos: Poseen núcleo y organoides. Gran movilidad. Redondos en la sangre. Pleomórficos en el tejido conectivo. Clasificación según forma del núcleo y granulaciones: – Mononucleares o Agranulocitos: linfocitos y monocitos. – Polimorfonucleares o Granulocitos: neutrófilos, eosinófilos, basófilos.

• Leucocitos: Circulantes y Tisulares.
– Granulocitos Médula Osea – Monocitos – Linfocitos Médula Osea linfáticos y otros tejidos linfáticos.

Ganglios

• Leucocitos:
– Granulocitos: 4-8 horas en sangre; 4-5 días en los tejidos. – Monocitos: 10-20 horas en sangre; Meses en los tejidos (macrófagos tisulares). – Linfocitos: circulan constantemente entre la linfa, la sangre y los tejidos; duran semanas o meses de acuerdo a las necesidades del organismo.

Sistema Inmunológico

Monocitos-Agranulocitos:
 10 a 20 µm (más voluminosas).  Al MO: Núcleo excéntrico de forma arriñonada, citoplama basófilo.  Al M/E: gránulos azurófilos comunes, cromatina laxa. (lisosomas), organoides

 Monoblastos – promonocito – monocito (32 horas) – Macrófago tisular.  Función: Fagocitosis (Sistema Fagocítico Mononuclear – Células Presentadoras de Antígenos).

Sistema Inmunológico

Monocitos-Agranulocitos:

Sistema Retículo-Endotelial ó Sistema Monocito-Macrofágico.

Conjunto de monocitos, macrófagos móviles, macrófagos tisulares fijos y células endoteliales especializadas que se encuentran en lugares “estratégicos” del organismo, donde deben destruir grandes cantidades de partículas, toxinas y otras sustancias indeseables.

• Macrófagos tisulares de piel y tejidos (histiocitos). • Macrófagos en los ganglios linfáticos. • Macrófagos alveolares (pulmón). • Macrófagos en los sinusoides hepáticos (Células de Kupffer). • Macrófagos en bazo y médula ósea. • Microglías (SNC).

Monocitos-Agranulocitos: • Fagocitosis por Monocitos (macrófagos):
– Unión a partículas, células completas (eritrocitos) y parásitos completos (paludismo). – Pseudópodos. – Fagosoma (Vesícula Fagocítica). – Fagolisosoma (Vesícula digestiva = enzimas proteolíticas y LIPASAS –digieren membranas lipídicas como la del bacilo tuberculoso). – Pueden expulsar los productos residuales de la fagocitosis, sobrevivir y funcionar durante muchos meses. – Son más potentes que los neutrófilos (Fagocitan hasta 100 bacterias antes de morir)

Fagocitosis por Monocitos (macrófagos):

Sistema Inmunológico

Neutrófilos-Granulocitos:
 Leucocitos más abundantes en sangre (55-65%). Diámetro: 12-15 µm.
 Al MO: citoplasma claro abundante, núcleo dividido en 3-5 lóbulos. Corpúsculo de Barr.  Al ME: escasos organoides, cromatina densa que une los lóbulos, no se observa el nucléolo, abundantes gránulos: Gránulos Primarios (A): azurófilos (púrpura), con mieloperoxidasa y enzimas lisosómicas (lisosomas primarios modificados). Gránulos secundarios (B): específicos (lila), con fosfatasa alcalina, lisozima, colagenasa, lactoferritina, etc.

Sistema Inmunológico

Neutrófilos-Granulocitos:

 

Vida promedio es ± 10 días. Funciones:

Primera línea de defensa contra bacterianas (incluso en sangre circulante)

infecciones

 Participan en los procesos inflamatorios.

Ciclo vital de los Neutrófilos

Sistema Inmunológico

Neutrófilos-Granulocitos:

Neutrófilos-Granulocitos:

• Fagocitosis por Neutrófilos:
– – – – – Unión a la partícula en el tejido ó en la sangre. Pseudópodos en todas las direcciones. Fagosoma. Fagolisosoma (Enzimas proteolíticas) Fagocitan de 3 a 20 bacterias antes de inactivarse y morir (menos potentes que los monocitos).

Neutrófilos-Granulocitos:

Neutrófilos-Granulocitos:

Neutrófilos y Macrófagos • Producen sustancias bactericidas:
– Membrana del Fagosoma (Mieloperoxidasa).

“Cataliza la reacción entre el H2O2 y los iones ClHipoclorito”
– Peroxisomas:
• Radicales Superóxido (O2 -) • Peróxido de Hidrógeno (H2O2) • Iones hidroxilo (OH -)

Sistema Inmunológico

Eosinófilos-Granulocitos:
Diámetro de 12 a 15 µm. Redondos en sangre y pleomórficos en el conectivo. Al MO: citoplasma casi cubierto de gránulos grandes, fuertemente eosinófilo; núcleo bilobulado unido por un puente. Al ME: núcleo bilóbulado unidos por puentes de cromatina, la cual es densa: no se distinguen nucléolos. Abundantes gránulos: específicos y azurófilos.

Sistema Inmunológico

Eosinófilos-Granulocitos:
• Gránulos Primarios (Gránulos azurófilos): • Escasos • Enzimas lisosomales, proteína basica principal, proteína catiónica eosinófila y neurotoxina derivada de esosinófilos. • Gránulos Secundarios (Gránulos específicos): • Abundantes • Cristal electronodenso en su interior.

Sistema Inmunológico

Eosinófilos-Granulocitos:
• Vida promedio es ± 15 días. • Hematopoyesis: Ciclo vital de los Eosinófilos

Funciones:  Defensa frente a los parásitos

Reacciones alérgicas.

Sistema Inmunológico

Eosinófilos-Granulocitos:

Sistema Inmunológico

Basófilos-Granulocitos:
 Redondos en la circulación; pleomórficos en el conectivo.  Diámetro de 10-12 µm

Al MO: núcleo bi/trilóbulado en foma de U ó J oculto por grandes gránulos fuertemente basófilos del citoplasma.  Al ME: organoides en pequeñas proporciones; gránulos grandes (0.5 µm) que ocupan gran parte del citoplasma; cromatina laxa.

Sistema Inmunológico

Basófilos-Granulocitos:
 Tipos de gránulos: • Gránulos Primarios (azurófilos): •Lisosomas primarios modificados (escasos). • Gránulos Secundarios (específicos): • Azul/negro. • Aspecto rugoso a la superficie del basófilo. • Heparina, Histamina

Sistema Inmunológico

Basófilos-Granulocitos:
 Función: reacciones de hipersensibilidad inmediata (crisis de asma, urticaria, rinitis, shock anafiláctico) mediadas por la IgE.

Ciclo vital de los Basófilos

Sistema Inmunológico

Basófilos-Granulocitos:

Inflamación
• Del latín inflammare = encender fuego • Es la respuesta o reacción del organismo ante la presencia de un agente irritante ó infeccioso. • Se caracteriza por cuatro signos principales:
– Calor – Rubor - Dolor - Tumor

Inflamación
“Conjunto de mecanismos por los cuales los tejidos vivos se defienden contra moléculas, gérmenes y factores físicos, procurando aislarlos, excluirlos o destruirlos y reparar los daños ocasionados por el factor agresor”

Inflamación
• • • • • Bacterias Traumatismos Sustancias Químicas Calor Cambios secundarios en los Tejidos Vecinos No Otros lesionados
INFLAMACION

Características de la Inflamación
• Vasodilatación local: aumenta el flujo sanguíneo local. • Aumento de la permeabilidad de los capilares: fuga de grandes cantidades de líquido al espacio intersticial. • Coagulación del líquido en los espacios intersticiales: por cantidades excesivas de fibrinógeno y otras proteínas (AISLAR ó LIMITAR la zona afectada).

Características de la Inflamación

• Migración de un gran número granulocitos y monocitos al tejido. • Tumefacción de las células tisulares.

de

Sustancias que Generan la Inflamación
• • • • • Bradicinina Serotonina Prostaglandinas Productos del Sistema de Coagulación Linfocinas (Linfocitos T sensibilizados)

Activan el Sistema MonocitoMacrofágico

INFECCION Inflamación
Crecimiento y Movilización de los macrófagos tisulares Invasión por neutrófilos de la zona inflamada
Neutrofilia (Aumento de 4-5 veces la cifra normal)

Guyton y Hall. Tratado de Fisiología Médica. 11ed. Ed Elsevier. Barcelona-España 2006.

1º Línea de Defensa

2º Línea de Defensa

Segunda Invasión de macrófagos del tejido Mayor producción de granulocitos y monocitos en la médula ósea

3º Línea de Defensa 4º Línea de Defensa

Factores que favorecen las respuestas de los macrófagos y neutrófilos • • • • • IL-1 TNF GM-CSF G-CSF M-CSF

Macrófagos Activados

“Retroalimentación Positiva”

Producción de “PUS” • • • • Tejido Necrótico Neutrófilos muertos Macrófagos Muertos Líquido tisular

Absorción por la Linfa y Tejidos Vecinos

Sistema Inmunológico

Inmunidad Adquirida o Adaptativa
• Sistema Inmunitario Especial . • Anticuerpos y linfocitos activados. • Específicos para bacterias, virus y toxinas.

Sistema Inmunológico

Linfocitos-Agranulocitos:
 Forma: Esféricas en sangre, pleomórficos en el tejido conectivo Diámetro: 6 a 10 µm.  Al MO: citoplasma azul claro; núcleo esférico, grande, posición central, ocupa casi toda la célula, halo claro a su alrededor. Al M/E: escasos organoides; con pocos gránulos azurófilos (lisosomas), cromatina densa.  Linfocitos T y linfocitos B.

Sistema Inmunológico

Linfocitos-Agranulocitos:

Sistema Inmunológico

Linfocitos-Agranulocitos:
Médula Ósea Linfocitos T Linfocitos B
HÍgado (embrión)

Timo

Médula Osea (adulto) Bolsa de Fabricius (aves).

INMUNIDAD CELULAR

INMUNIDAD HUMORAL

Sistema Inmunológico

Inmunidad Celular
“ Respuesta inmunitaria mediada por la acción directa, célula a célula , de los linfocitos T y de las proteínas producidas por ellos ”.

Sistema Inmunológico

Inmunidad Humoral
“ Mecanismo específico de defensa que cumplen los linfocitos B, dada por la producción de Ac”.

Sistema Inmunológico

Anticuerpo (Ac)
“Sustancia glucoproteica producida por las células plasmáticas y capaces de reaccionar con un Ag”. También denominada Inmunoglobulina

Sistema Inmunológico

Inmunoglobulinas

FRACCION CONSTANTE

Sistema Inmunológico

Propiedades de los Anticuerpos
• Porción Variable: Se une específicamente a un Ag. • Porción Constante: – Capacidad de difusión del Ac en los tejidos. – Adherencia del Ac a estructuras específicas en los tejidos. – Unión al Complejo del Complemento. – Facilidad para atravesar las membranas

Sistema Inmunológico

Mecanismos de acción de los Anticuerpos
• ATAQUE DIRECTO AL INVASOR • ACTIVACION DEL “COMPLEMENTO”

Sistema Inmunológico

Mecanismos de acción de los Anticuerpos
• ATAQUE DIRECTO AL INVASOR:
– – – – Aglutinación. Precipitación. Neutralización. Lisis.

Sistema Inmunológico

Inmunoglobulinas

Sistema Inmunológico

Inmunoglobulinas

Funciones
-Principal Ac en circulación. -Producción que aumenta con inmunización -Respuesta secundaria. -Fijación al complemento -Receptor antigénico en la superficie de los linfocitos. -Respuesta primaria. -Activación del complemento -Protección localizada en secreciones externas. (lágrimas, secreciones intestinales, saliva, etc. -Receptor antigénico en la superficie de los linfocitos -Responsable de los síntomas alérgicos reacciones de hipersensibilidad inmediata en las

Ig G

Ig M Ig A Ig D Ig E

Sistema Inmunológico

Inmunoglobulinas

Sistema Inmunológico

Inmunoglobulina E
• Mastocitos • Basófilos
• • • • • • Histamina Bradicinina Serotonina Heparina Sustancia de reacción lenta de la anafilaxia. Enzimas lisosómicas.

Inflamación y Alergias

Sistema Inmunológico

Linfocitos T
• • • Linfocitos T CD8 Citotóxicos Linfocitos T CD4 Colaboradores Linfocitos T Supresores

Sistema Inmunológico

Desarrollo del Sistema Inmune
Precursores de los linfocitos en la médula ósea Linfocitos T TCD4 TH1
IL-2 IF-γ

Linfocitos B Memoria
IL-4 IL-5, IL10

TCD8 TH2

Plasmocitos

Memoria

Ig: A,G,M,D,E

Macrófagos

Sistema Inmunológico

Citoquinas
Interleuquina -1 (IL-1) Interleuquina -2(IL-2) Interleuquina -3 (IL-3) Interleuquina -4 (IL-4)

Funciones
Induce proliferación y activación de los Linfocitos T Induce la proliferación de los Linfocitos T activados Estimula la proliferación de las células progenitoras en la médula ósea y las células cebadas. Estimula la proliferación de las células B activadas. Estimula la producción de IgE. Aumenta la actividad de las células T citotóxicas Induce la activación de las células T citotóxicas. Estimula la diferenciación de los eosinófilos. Estimula la proliferación y activación de los Linfocitos T y B. Estimula la proliferación y diferenciación de neutrófilos, eosinófilos, monocitos y macrófagos

Interleuquina -5 (IL-5)

Interleuquina -6 (IL-6) Factor estimulante de colonias de granulocitos/monocitosmacrófagos (GM-CSF)

Sistema Inmunológico

Efectos de un antígeno sobre los linfocitos T y B

Sistema Inmunológico

Funciones Reguladoras de los Linfocitos T citotóxicos
• Crecimiento y proliferaciòn de linfocitos T citotòxicos y supresores (IL-2). • Crecimiento y Diferenciación de linfocitos B para formar células plasmáticas y Ac (IL-4,5 y 6 –factores estimuladores ó del crecimiento del linfocito B-). • Activación del sistema macrofágico. • Retroalimentación positiva sobre los propios lintocitos T colaboradores.

Sistema Inmunológico

Antigeno (Ag)
“Molécula de naturaleza proteica, lipídica o glucídica (o combinaciones), aisladas o presentes en los microorganismos o células, capaces de inducir una respuesta inmunitaria”

Sistema Inmunológico

Células presentadoras de Antígenos (Ag)

Sistema Inmunológico

Complejo de Histocompatibilidad Mayor
• • • • • • Antígenos leucocitarios humanos –tipado tisular Glucoproteinas. Genes del CHM (brazo corto cromosoma 6) Más polimorfo. CHM I y CHM II (HLA –1, HLA –2). Función: – Reconocimiento – Diferenciación – Defensa

Sistema Inmunológico

Complejo de Histocompatibilidad Mayor
CHM I:
– Casi todas las células nucleadas del organismo

Función: Presentar Ag endógenos (virus, células tumorales o transplantadas) a los linfocitos TCD8.

Sistema Inmunológico

CHM I

Sistema Inmunológico

Fuente: http://www.youtube.com/watch?v=DyKXfsDE8Y8

Sistema Inmunológico

Complejo de Histocompatibilidad Mayor
CHM II:
– Células presentadoras de antígenos, linfocitos B y linfocitos T activados. – Función: Presentar antígenos de origen externo (bacterias) a los linfocitos T.

Sistema Inmunológico

CHM II

Sistema Inmunológico

Fuente: http://www.youtube.com/watch?v=52BG2KyHGeA

Sistema Inmunológico

Complejo de Histocompatibilidad Mayor

Sistema Inmunológico

Células T CD4

Células T CD8

Sistema Inmunológico

Sistema Inmunológico

INTERACCIONES CELULARES

Sistema Inmunológico

INTERACCIONES CELULARES

Sistema Inmunológico

Células Asesinas Naturales (Natural Killer) •10-15% de mononucleares circulantes. • Atacan las células malignas sensibilización previa ni CHM. •Primera línea de defensa contra infecciones virales. • Producen interferón gamma. sin

Sistema Inmunológico

Sistema de Complemento
“ Sistema de defensa, constituído por un conjunto de enzimas plasmáticas identificadas desde C1 hasta C9, que son activadas en forma directa por los Ags ó en forma indirecta por la unión Ag-Ac”.

AMPLIFICA LA RESPUESTA INMUNOLOGICA

Sistema Inmunológico

Sistema de Complemento
1.-Reconocimiento (C1)

2.-Activación (C4, C2 y C3) 3.-Ataque (C5-C9) fijación de complemento

Sistema Inmunológico

Sistema de Complemento

Sistema Inmunológico

Efectos más importantes del Complemento
• • • • • • • Opzonización y Fagocitosis: C3b (Opsonina). Lisis: C5b6789 (Unidad catalítica). Aglutinación. Neutralización de Virus. Quimiotaxis: C5a. Activación de mastocitos y basófilos: C3a, C4a, C5a. Amplifica la respuesta inflamatoria.

Sistema Inmunológico

Sistema Inmune

Sistema Inmunológico

Fuente: http://www.youtube.com/watch?v=4wCoMSQgsSs

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