Leucemia Mieloide Crónica
La leucemia mieloide crónica (LMC) es un síndrome mieloproliferatvo crónico de
naturaleza clonal, con origen en una célula madre pluripotencial común a las 3
series hematopoyéticas, en las cuales se encuentra presente el cromosoma
Filadelfia (Ph). Este es el cromosoma 22 acortado producto de una translocación
recíproca t(9;22)(q34,q11), en donde se adiciona el segmento 3´ del gen ABL al
segmento 5´ del gen BRC, creando un gen híbrido BCR-ABL que da lugar a un
transcripo de ARNm quimérico de 8,5kb.
Esta enfermedad, que representa del 15 al 20 % del total de leucemias tiene
una edad media de aparición de alrededor de 53 años y la incidencia máxima
es entre los 30 y los 40. La translocación BCR-ABL se puede encontrar en el
95% de todos los casos de LMC.
Alrededor de la mitad de los pacientes son asintomáticos y su diagnóstico es un
hallazgo al observar un recuento de leucocitos elevado en un hemograma
(hiperleucocitosis). Sin embargo hay un 50% de pacientes que sí presentan
síntomas como astenia, anorexia, pérdida de peso y esplenomegalia.
Esta leucemia se divide en tres fases, la primera que es la fase crónica, es un
estado indolente en el que se diagnostica al 90% de los pacientes y se
caracteriza por una expansión de células mieloides con una maduración normal.
La segunda fase que se denomina acelerada es cuando comenzamos a
detectar en sangre periférica células sin diferenciar. Y por último la enfermedad
termina con la crisis blástica, en la cual evidenciamos más de un 30% de
blastos en sangre periférica e infiltrados extramedulares.
El gen híbrido se puede formar de distintas maneras. Mientras que el punto de
ruptura del gen ABL puede ocurrir en cualquier sitio a lo largo de una zona de
300kb en un extremo 5, el gen BCR tiene tres regiones diferentes de ruptura. El
primer sitio de ruptura se encuentra en un área de 5,8kb entre los exones 12 y
16, llamada región de ruptura mayor (M-BCR), la cual codifica dos transcriptos
de fusión e13a2 (b2a2) y e14a2 (b3a2), que dan orígen a una proteína
quimérica de 210kDa característica de los paciente con LMC, y también puede
encontrarse en una tercera parte de los pacientes que padecen leucemia
linfoblástica aguda (LLA). El segundo sitio de ruptura del BCR se encuentra en el
exón 2, en un área de 5,4 kb conocida como región de ruptura menor (m-BCR) y
codifica una proteína de 190 kDa codificado por el transcripto e1a2, presente
generalmente en pacientes con LLA. El último sitio de ruptura es conocido como
?-BCR y se ubica en el exón 19 del BCR (transcripto e19a2), codificando una
proteína de 230 kDa característica de leucemia neutrofílica crónica.
Presionar click izquierdo del mouse para agrandar
Este gen híbrido y por consiguiente la proteína quimérica BCR-ABL es la
responsable del fenotipo leucémico ya que la actividad tirosin-quinasa es
central para la transformación de células madre hematopoyéticas, en las cuales
se produce la activación de múltiples señales de las vías de traducción lo que
conduce a un incremento de la proliferación, reduce la dependencia de los
factores de crecimiento y la apoptosis, así como una interacción anormal entre
la matriz extracelular y el estroma medular. Todos estos cambios le brindan a
las células afectadas una ventaja en el crecimiento y la sobrevida sobre las
células normales, lo cual conduce a las manifestaciones clínicas de la LMC.
El curso indolente de la LMC no elimina el requerimiento de tratamiento
inmediato. El busulfán, la hidroxiurea e Interferón-?, han sido usados
tradicionalmente en el tratamiento de la fase crónica, aunque en años recientes
el manejo de drogas generadas por diseño (Imatinib, Dasatinib y Nilotinib) ha
cambiado la historia natural de la enfermedad, así como la calidad de vida de
los pacientes. En diciembre de 2002, la FDA aprobó el Imatinib como
tratamiento de primera línea en pacientes con LMC. El éxito de esta droga se
debe a que es un inhibidor de tirosin-quinasa que inhibe competitivamente en
el sitio de unión del ATP de la proteína de fusión.
Para poder medir la eficiencia de los tratamientos se utilizan distintos criterios
que incluyen parámetros hematológicos, citogenéticos y moleculares.
Se dice que un paciente se encuentra en remisión hematológica
completa cuando presenta un recuento normal de células sanguíneas, así
como la desaparición completa de signos y síntomas de la enfermedad.
A la respuesta citogenética completa se llega cuando hay ausencia total de
metafases Ph+, empleando ensayos de citogenética clásica. Una respuesta
citogenética parcial implica la presencia de 1 a 35% de metafases Ph+.
La remisión molecular completa indica que no existen transcriptos BCR-ABL
detectables por técnicas moleculares altamente sensibles. Estas técnicas
permiten el monitoreo de pacientes en tratamiento con las drogas dirigidas a
inhibir la actividad de tirosin-quinasa. A través de la PCR en tiempo real
podemos cuantificar la cantidad de transcriptos a lo largo del tratamiento y así
controlar que el mismo funcione. En algunos estudios se ha comprobado que
luego de un determinado período en el que el paciente se encuentra en
remisión molecular completa es factible suspender los inhibidores de tirosin-
quinasa y aun así un alto porcentaje no vuelve a presentar transcriptos BCR-
ABL en los controles posteriores. En el caso de que vuelvan a aparecer dichos
transcriptos la medicación puede ser retomada nuevamente, y se ha
evidenciado que vuelve a funcionar.
Referencias
S Branford, NCP Cross, A Hochhaus, J Radich, G Saglio, J Kaeda, J Goldman
and T Hughes. Rationale for the recommendations for harmonizing current
methodology for detecting BCR-ABL transcripts in patients with chronic
myeloid leukaemia. Leukemia (2006) 20, 19251930.
J Gabert, E Beillard, VHJ van der Velden, W Bi, D Grimwade, N Pallisgaard, G
Barbany, G Cazzaniga, JM Cayuela, H Cave, F Pane, JLE Aerts, D De Micheli,
X Thirion, V Pradel, M González, S Viehmann, M Malec, G Saglio and JJM van
Dongen. Standardization and quality control studies of real-time
quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction of fusion
gene transcripts for residual disease detection in leukemia A Europe
Against Cancer Program. Leukemia (2003) 17, 23182357
María Antonieta Chávez-Gonzalez, Manuel Ayala-Sánchez, Héctor Mayani.
La leucemia mieloide crónica en el siglo XXI: biología y tratamiento. Rev
Invest Clin 2009; 61 (3): 221-232.
Dra. Valia Pavón Morán, Dr. Porfirio Hernández Ramírez, Dra. Gisela
Martínez Antuña, Dra. Olga Agramonte Llanes, Dr. Juan Carlos Jaime
Fagundo y Lic. Jeny Bravo Regueiro. Leucemia mieloide crónica.
Actualización en Citogenética y Biología Molecular. Revista Cubana de
Hematología, Inmunología y Hemoterapia, versión On-line ISSN 1561-2996,
ciudad de la Habana Mayo-Ago 2005.
Jorge Cruz-Rico, Osvaldo Garrido-Acosta, Liliana Anguiano-Robledo, Ulises
Rodríguez-Wong, Elizabeth Pérez-Cruz, Jaime Sánchez-Navarrete, Nancy
Jannet Ruiz-Pérez, María del Rocío Montes-Vera. Imatinib: farmacocinética.
Re Hosp Jua Mex 2013; 80(1): 67-72.
A Hochhaus, T Masszi, FJ Giles, JP Radich, DM Ross, MT Gómez Casares, A
Hellmann, J Stentoft, E Conneally, V García-Gutiérrez, N Gattermann, W
Wiktor-Jedrzejczak, PD le Coutre, B Martino, S Saussele, HD Menssen, W
Deng, N Krunic, V Bedoucha and G Saglio. Treatment-free remission
following frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in
chronic phase: results from the ENESTfreedom study. Leukemia (2017) 31,
15251531.
