Principios del tratamiento antimicrobiano

Antimicrobianos tienen toxicidad selectiva; lesionar o eliminar a un mc invasor sin dañar a las
células sanas.

SELECCIÓN DE AGENTES ANTIMICROBIANOS

Identificación del microorganismo infeccioso: para la selección del tto. Se valora la naturaleza
del patógeno con tinción de Gram, para identificar la presencia y características morfológicas de
mcs en líq corporales estériles (sangre, LCR, líquido pleural, sinovial, peritoneal y orina). Es
necesario cultivar el mc para a un dg y determinar la susceptibilidad al agente antimicrobiano. Es
esencial obtener un cultivo de muestra del mc antes de iniciar el tto. Por lo demás, es imposible
diferenciar si un cultivo negativo se debe a la ausencia de mcs o los efectos del antibiótico. La
identificación con técnicas de laboratorio, son detección de los antígenos, ADN o ARN o una
respuesta inflamatoria o inmunitaria del hospedador, PCR y la espectrometría de masa MADLI-
TOF (desorción/ionización láser asistida por matriz con tiempo de vuelo) da identificación precisa,
rápida y costo-efectiva del o los mcs.

Tratamiento antimicrobiano empírico para px gravemente enfermo, se da tto empírico inmediato.

- Momento: en enf aguda e infecciones de origen desconocido, p.ej px neutropénico o un px con

meningitis requieren de tto inmediato. De ser posible, el tto debe iniciarse después de que se han
obtenido los resultados de lab pero antes de que resultados del cultivo y la sensibilidad

Selección del fco: en ausencia de datos de susceptibilidad se ve influida por el sitio de infección, los
antecedentes del px (p. ej., infecciones previas, edad, antecedentes de viajes recientes, tto antimicrobiano
reciente, estado inmunitario, lugar de infección hospital/comunidad). El tto de amplio espectro está
indicado en un cuando se desconoce el mc o en % de infecciones polimicrobianas. Elección se puede
guiar x relación conocida con mcs particulares en un ámbito clínico determinado. P.ej cocos
grampositivos en liq espinal de un recién nacido tiene ↓ % de ser S. pneumoniae y ↑ de S. agalactiae
(estreptococo de grupo B), sensible a penicilina G. pero en px de 40 años tienen ↑ % de ser S.
pneumoniae. Este mc resistente a penicilina G y requiere tto con dosis ↑ de cefalosporina de 3ra
generación (ceftriaxona) o vancomicina.

Determinación de la susceptibilidad antimicrobiana la susceptibilidad a antibióticos específicos es una

guía para la selección del tto. Algunos patógenos, como S. pyogenes y Neisseria meningitidis, tienen
patrones de susceptibilidad predecibles a antibióticos. Pero la mayoría de las especies de bacilos
gramnegativos, enterococos y estafilococos muestran patrones de susceptibilidad impredecibles y
requieren de pruebas de susceptibilidad para determinar el tto antimicrobiano apropiado. Las []
inhibitorias mínimas y bactericidas se usan para determinar la susceptibilidad de un fco y pueden
determinarse de manera experimental.

- Fcos bacteriostáticos frente a bactericidas: la > de los bacteriostáticos eliminan a los mcs;
pero no cumplen el valor de corte arbitrario en la definición bactericida. La Vel Elimi in vitro es
> con bactericidas, pero ambos agentes son capaces de eliminar el mc de forma efectiva. Es
posible que un antibiótico sea bacteriostático para un mc y bactericida para otro. Por ejemplo,
linezolida es un agente bacteriostático contra S. aureus y enterococos, pero es bactericida para la
mayoría de las cepas de S. pneumoniae. Ambos tienen eficacia similar para tratar infecciones
clínicas frecuentes.
- Concentración inhibitoria mínima: la menor [] antimicrobiana que previene el crecimiento
visible de un mc después 24h de incubación. Sirve de medida cuantitativa de la susceptibilidad
in vitro y se usa para agilizar el tto. La automatización computarizada ha
mejorado la precisión y disminuido el tiempo de recambio para determinar
los resultados de la concentración inhibitoria mínima y es el abordaje más
frecuente usado por los laboratorios clínicos.
- Concentración bactericida mínima: [] más baja de un agente
antimicrobiano que resulta en la declinación de 99.9% en el recuento de
colonias después de incubaciones nocturnas de una dilución de caldo de
cultivo. Rara vez se determina en la práctica clínica x de tiempo y esfuerzo.
 Efecto de lugar de infección sobre el tto: la barrera hematoencefálica:

La [] adecuada alcanza el lugar de infección para ser efectiva. Las barreras naturales al suministro de fcos
son creadas por las estructuras de los capilares de T, p.ej próstata, testículos, placenta, el cuerpo vítreo ojo
y el SNC. Los capilares en el cerebro son más relevantes, pq crean y mantiene la BH la cual está formada
por la capa de C endoteliales fusionadas por uniones estrechas que impiden la entrada desde la sangre al
cerebro de casi todas las moléculas, (excepto las pequeñas y lipofílicas). La penetración y la [] de un
antibacteriano en el LCR se ven influenciadas por:

 Liposolubilidad: determina capacidad de fco para penetrar la BH. Liposolubles, (cloranfenicol

y metronidazol) penetran el SNC, pero los β-lactámicos, (penicilina) ionizados a un pH
fisiológico con ↓ liposol tienen penetración limitada en condiciones normales. En meningitis
donde el cerebro se inflama, la barrera no funciona de forma efectiva y la permeabilidad local
está ↑, y βlactámicos pueden entrar al LCR en cantidades terapéuticas cuando las meninges están
inflamadas.
 Peso molecular: ↓ peso molecular cruza más la BJ, pero peso molecular elevado (vancomicina)
tienen mala penetración, incluso en presencia de inflamación meníngea.
 Unión a proteínas: un grado elevado de unión a proteínas de un fco restringe su entrada al LCR.
Por lo tanto, la cantidad de fco libre (sin unir) en suero, más que la cantidad total del fco
presente, es importante en penetración en LCR.
 Susceptibilidad a transportadores de las bombas de eflujo: antibióticos con afinidad por los
mecanismos transportadores o que no tienen una afinidad por las bombas de eflujo penetran
SNC.

Factores del paciente

Sistema inmunológico: la eliminación del mc infeccioso del cuerpo depende en alto grado de un sistema
inmunológico intacto y el sistema de defensa del hospedador debe a la larga eliminar al mc invasor.
Alcoholismo, diabetes, VIH, desnutrición, enfermedades autoinmunitarias, embarazo, edad
avanzada e inmunosupresores pueden afectar la inmunocompetencia. Se requirieren d ↑de
bactericidas o esquemas de tto más prolongados para eliminar los mcs.

Disfunción renal: causa acumulación de ciertos antibióticos. El ajuste de d previene acumulación del fco
y los EA. Las [] séricas de creatinina se usan como un índice de la función renal para el ajuste de los
esquemas. Pero, la vigilancia directa de las [] séricas de algunos (p.ej, vancomicina, aminoglucósidos) se
prefiere para identificar los valores máximos o mínimos o ambos y prevenir las toxicidades potenciales.
[Nota: el # de nefronas funcionales disminuye con la edad y los pxs de edad avanzada son vulnerables a la
acumulación de fcos eliminados por los riñones, incluso con [] séricas normales de creatinina].

Disfunción hepática: precaución con fcos que se [] o eliminan en el hígado eritromicina y doxiciclina).

Perfusión deficiente: la < de la circulación a un área anatómica, p.ej extremidades inferiores de un px

diabético, reduce la cantidad de antibiótico que llega al lugar de infección, haciéndola más difícil de
tratar. La perfusión reducida de las vías gastrointestinales puede resultar en una menor absorción,
haciendo que sea más difícil alcanzar concentraciones terapéuticas con las vías enterales.

Edad: eliminación renal o hepática están mal desarrollados en los RN, haciendo más vulnerables a los
efectos tóxicos de agentes como cloranfenicol y sulfonamidas. Los niños pequeños no deben tratarse
con tetraciclinas o quinolonas, que afectan el crecimiento óseo y las articulaciones, respectivamente.
Los pxs de edad avanzada pueden tener < de la función hepática o renal, y se alterar la facocinética de
antibióticos.

Embarazo y lactancia: fcos cruzan la barrera placentaria o al lactante x leche materna. Aunque la [] de
un antibiótico en la circulación fetal o la leche materna es baja, la d total en lactante produce efectos
deletéreos, p.ej se han reportado anormalidades congénitas después de tetraciclinas a embarazadas y se
evitan x riesgo.

Factores de riesgo para mcs resistentes a múltiples fcos: las inf con patógenos resistentes a múltiples
fcos requieren de cobertura antibiótica amplia. Factores de riesgo frecuentes para la infección con
patógenos resistentes son: tto antimicrobiano en 90 días previos, hospitalización x más de 2 días en los 90
días anteriores, hospitalización actual > de 5 días, ingreso a un asilo, frecuencia elevada de resistencia en
unidad hospitalaria local o de la comunidad (que se valora usando antibiogramas intrahospitalarios) y
enfermedades o ttos inmunosupresores o ambos.

Seguridad del agente Las penicilinas es muy seguro xque interfieren con el sitio o función únicos al
crecimiento de los mcs. Pero otros (cloranfenicol) tienen menos especificidad y están reservados para
infecciones que ponen en riesgo la vida x el potencial de toxicidad grave para el px. [seguridad se
relaciona con la naturaleza inherente del fco, y los factores del px].

Costo del tto Es frecuente que varios fcos muestren una eficacia similar para
tratar una infección pero varían en el costo. P.ej el tto del S. aureus resistente a
meticilina (SARM) por lo general incluye uno de los siguientes: vancomicina,
clindamicina, daptomicina o linezolida. La elección del tto se centra en el
sitio de infección, la gravedad de la enfe y la capacidad de tomar med orales,
también es importante considerar el costo de los medicamentos.

VÍA DE ADMINISTRACION

La VO es para las infecciones leves ambulatorias. Parenteral para fcos que se absorben de deficiente en
GI y el tto de pxs con inf graves que requieren mantenimiento de una [] sérica elevada de fco. En pxs
hospitalizados que requieren tto IV, el cambio a agentes orales debe suceder lo mas pronto posible. El
cambiar a los pxs de tto IV a VO cuando están estables < costos de atención de salud, < la duración de la
estancia y < las complicaciones de los catéteres IV. Pero antibióticos, (vancomicina y aminoglucósidos),
se absorben de forma deficiente a partir de las vías GI y no alcanzan [] x VO.

DETERMINANTES DE LA DOSIFICACIÓN RACIONAL

Se basa en las propiedades fcodinámicas (la relación de [] fco a los efectos antimicrobianos) y la
fcocinética (LADME). 3 importantes propiedades que tienen una influencia significativa sobre la
frecuencia de dosificación El utilizar estas propiedades para optimizar los esquemas de dosificación
antibiótica puede mejorar los resultados clínicos y posiblemente disminuir el desarrollo de resistencia.

1. Eliminación dependiente de la []: fcos, (aminoglucósidos y daptomicina),

muestran un aumento significativo en la velocidad de eliminación bacteriana a medida
que la [] del antibiótico aumenta de 4 a 64 veces la [] inhibitoria mínima del fco para el
mc infeccioso. El administrar fcos que exhiben esta eliminación dependiente de la []
mediante infusión en bolo una vez al día alcanza [] máximas elevadas, lo que favorece
la eliminación rápida del patógeno infeccioso.

2. Eliminación dependiente de tiempo (independiente de []) los β-lactámicos,

glucopéptidos, macrólidos, clindamicina y linezolida no exhiben eliminación
dependiente de la concentración. La eficacia clínica de estos se predice mejor por el
% de tiempo que las [] sanguíneas del fco que permanecen por arriba de la CIM. P.ej
los esquemas de d para las penicilinas y cefalosporinas que aseguran [] sanguíneas >
que la CIM para 50 y 60% del tiempo, respectivamente, dan la > eficacia clínica, las
infusiones extendidas (3-4h) o continuas (24h) se usan en lugar de la d intermitente
(30m) para alcanzar un tiempo prolongado por arriba de la CIM y eliminar bacterias.
Fcos, como las fluoroquinolonas y vancomicina, funcionan al optimizar la relación del
área bajo la curva de [] tiempo de 24 horas a CIM, (AUC24 /CIM). El AUC24 es la
exposición general de un fco durante el intervalo de d y toma en consideración la [] y el
tiempo.

Efecto de eliminación significativa dependiente de d exhibido por tobramicina. B.

Efecto de eliminación no significativa dependiente de la dosis exhibido por piperacilina.
ufc = unidades formadoras de colonias; CIM = [] inhibitoria mínima.

3. Efecto posantibiótico es una supresión persistente del crecimiento microbiano que

ocurre después de que las [] del antibiótico han caído por debajo de la CIM.
Antimicrobianos posantibiótico prolongados (aminoglucósidos y fluoroquinolonas) requieren solo de una
d/día, en particular contra bacterias gramnegativas.

ESPECTRO QUIMIOTERAPÉUTICO

Las bacterias importantes en la clinica se han organizado en ocho grupos basados en la tinción de Gram,
la morfología y la bioquímica u otras características. Se representan como una lista con código de color.
La novena sección de la lista se denomina

- Antibióticos de espectro estrecho actúan solo sobre un grupo único o limitado de mcs tienen un
espectro estrecho. P.ej, isoniacida solo contra Mycobacterium tuberculosis
- Antibióticos de espectro extendido son aquellos que se modifican para ser efectivos contra mcs
grampositivos y también contra un número significativo de bacterias gramnegativas. P.ej, se
ampicilina tiene un espectro extendido debido a que actúa contra las bacterias grampositivas y
algunas gramnegativa
- Antibióticos de amplio espectro Los fcos como tetraciclina, fluoroquinolonas y carbapenems
afectan amplia variedad de especies microbianas. La admin de los antibióticos de amplio
espectro puede alterar drásticamente la naturaleza de la flora bacteriana normal y precipitar una
superinfección debido a mcs como Clostridium dif icile, el crecimiento del cual normalmente se
mantiene al margen por la presencia de otros mcs colonizantes

COMBINACIONES DE FCOS ANTIMICROBIANOS

Es mejor tratar a los pxs con un solo agente que sea más específico para el mc infeccioso. Esta estrategia
reduce la posibilidad de superinfecciones, disminuye el surgimiento de mcs resistentes y minimiza la
toxicidad. Pero a veces si es necesaria la combinación

Ventajas de las combinaciones farmacológicas p.ej β-lactámicos y los aminoglucósidos, muestran

sinergismo, esto es, la combinación es más efectiva que cualquiera de los fcos usados por separado.
Debido a que el sinergismo entre agentes antimicrobianos es rara, las combinaciones sinérgicas solo están
indicadas en situaciones especiales (p. ej tto de endocarditis enterocócica). También se usan cuando la
infección es de origen desconocido o cuando hay mcs con sensibilidad variable, como al tratar la
tuberculosis.

Desventajas de las combinaciones farmacológicas Un # de antibióticos solo actúan cuando los mcs se
están multiplicando. La coadmin de un agente bacteriostático con un segundo agente que es bactericida
puede resultar en que interactúe con la acción. P.ej, tetraciclinas (bacteriostáticos) interferen con los
efectos bactericidas de las penicilinas y las cefalosporinas. Otra preocupación es el riesgo de presión de
selección y el desarrollo de resistencia antibiótica al administrar un tto de combinación innecesario

RESISTENCIA FARMACOLÓGICA

Las bacterias se consideran resistentes a un antibiótico si la concentración máxima de dicho antibiótico

que pueda tolerar el hospedador no suspende el crecimiento bacteriano. Algunos mcs son inherentemente
resistentes a un antibiótico. P.ej > de gramnegativos son resistentes a vancomicina. Sin embargo, las
especies microbianas que normalmente responden a un fco particular pueden desarrollar cepas más
virulentas o resistentes x mutación espontánea o resistencia adquirida y selección. Algunas de estas cepas
pueden incluso convertirse resistentes a más de un antibiótico.

Alteraciones genéticas que conducen a resistencia farmacológica La resistencia antibiótica adquirida

requiere de la ganancia temporal o permanente o de la alteración de información genética bacteriana. Se
desarrolla resistencia debido a la capacidad del ADN de pasar por mutación espontánea o de moverse de
un mc a otro.

Expresión alterada de las proteínas en mcs farmacorresistentes La resistencia farmacológica está

mediada por una variedad de mecanismos, como una alteración en el sitio blanco del antibiótico,
disminución de la penetración del fco debido a una menor permeabilidad, aumento del eflujo del fco o
presencia de enzimas inactivadoras del antibiótico

1. Modificación de sitios blancos: la alteración del sitio blanco de un antibiótico a través de

mutación puede conferir resistencia a uno o más antibióticos relacionados. Por ejemplo, la
resistencia de S. pneumoniae a antibióticos βlactámicos implica alteraciones en una o más
proteínas bacterianas mayores de unión a penicilina, lo que resulta en una menor unión del
antibiótico a su blanco.
2. Acumulación disminuida: la < captación o el > eflujo de un antibiótico puede conferir
resistencia debido a que el fco no es capaz de obtener acceso al sitio de su acción en
concentraciones suficientes para lesionar o eliminar el mc. Por ejemplo, los mcs gramnegativos
pueden limitar la penetración de ciertos agentes, lo que incluye antibióticos β-lactámicos, como
resultado de una alteración en el número y la estructura de las porinas (canales) en la membrana
externa. Asimismo, la presencia de una bomba de eflujo puede limitar las concentraciones de un
fco en un mc, como se observa con las tetraciclinas.
3. Inactivación enzimática: la capacidad de destruir o inactivar el agente antimicrobiano también
puede conferir resistencia sobre los mcs. Algunos ejemplos de enzimas inactivadoras de
antibióticos incluyen 1) βlactamasas (“penicilinasas”) que inactivan de forma hidrolítica el anillo
βlactámico de las penicilinas, cefalosporinas y fcos relacionados; 2) acetiltransferasas que
transfieren un grupo acetilo al antibiótico, inactivando cloranfenicol o aminoglucósido; y 3)
esterasas que hidrolizan el anillo de lactona de los macrólidos.

USO PROFILÁCTICO DE ANTIBIÓTICOS

Ciertas situaciones clínicas, como los procedimientos dentales y las cirugías, requieren el uso de
antibióticos para la prevención más que para el tto de las infecciones (figura 28-8). Debido al uso
indiscriminado de los agentes antimicrobianos puede resultar en resistencia bacteriana y superinfección,
el uso profiláctico se restringe a situaciones clínicas en que los beneficios superan los riesgos potenciales.
La duración de la profilaxis debe controlarse de cerca para prevenir el desarrollo innecesario de la
resistencia antibiótica.

COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO CON ANTIBIÓTICOS

A pesar de que los antibióticos son selectivamente tóxicos a un mc invasor, el hospedador puede
experimentar de todos modos efectos adversos. Por ejemplo, el fco puede producir una respuesta alérgica
o puede ser tóxico en formas no relacionadas con la actividad antimicrobiana.

Hipersensibilidad: es frecuente hacia los antimicrobianos o sus productos metabólicos.

P.ej las penicilinas, a pesar de su toxicidad microbiana selectiva absoluta, pueden causar problemas de
hipersensibilidad graves, que van de urticaria (ronchas) a choque anafiláctico. Algunas reacciones pueden
relacionarse con la velocidad de infusión, como el “síndrome del
hombre rojo” que se observa con la infusión rápida de vancomicina.
Los pxs con antecedentes documentados de síndrome de Stevens-
Johnson o necrólisis epidérmica tóxica (una esfacelación grave de la
piel y las membranas mucosas) como reacción a un antibiótico nunca
deben volver a exponerse a él, ni siquiera para desensibilización
antibiótica.

Toxicidad directa [] séricas elevadas de ciertos antibióticos pueden

causar toxicidad al afectar de forma directa los procesos celulares en el
hospedador. P.ej los aminoglucósidos pueden causar ototoxicidad al
interferir con la función de membrana en las células pilosas auditivas.
Cloranfenicol puede tener un efecto tóxico directo sobre las
mitocondrias, lo que conduce a supresión de la médula ósea. Las
fluoroquinolonas pueden tener efectos sobre los cartílagos o tendones y
las tetraciclinas pueden tener efectos directos sobre los huesos. Una
variedad de antibióticos pueden causar fotosensibilidad.

Superinfecciones farmacoterapia, en particular con antimicrobianos de

amplio espectro o agentes en combinación, puede conducir a
alteraciones de la flora microbiana normal de las vías respiratorias
superiores, oral, intestinal y genitourinaria, lo que permite el
crecimiento excesivo de mcs oportunistas, en especial hongos o
bacterias resistentes. Estas infecciones suelen requerir ttos secundarios
usando agentes antiinfecciosos específicos.

SITIOS DE ACCIÓN ANTIMICROBIANA

Los fcos antimicrobianos pueden clasificarse en una variedad de

formas: 1) por su estructura química (p. ej., β-lactámicos o
aminoglucósidos),

2) por su mecanismo de acción (p. ej., inhibidores de la síntesis de la

pared celular) o

3) por su actividad contra tipos particulares de mcs (p. ej., bacterias,

hongos o virus)