QUIMICA FARMACEUTICA:

AGENTES
ANTIINFECCIOSOS.
UNIVERSIDAD NACIONAL SAN LUIS GONZAGA DE ICA.
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA.
DEPARTAMENTO DE QUMICA FARMACETICA
CATEDRA DE QUIMICA FARMACEUTICA
QF. JUAN PABLO MOZO PARVINA
jmozo @ hotmail.com
La farmacologa antiinfecciosa se caracteriza por analizar frmacos que
han de actuar sobre clulas distintas de las del paciente, a las que se
pretende eliminar en su totalidad. Se trata, pues, de una accin
eminentemente etiolgica, que busca la eliminacin del organismo infectante
sin que, en lo posible, se lesionen las clulas infectadas. Afortunadamente,
las diferencias biolgicas entre las clulas de los organismos infectantes y
las clulas animales son a menudo extremas, lo que permite actuar
lesivamente sobre unas sin alterar las otras; sta es la base de la
farmacologa antiinfecciosa.
La actividad de un frmaco antiinfeccioso est definida por su espectro
antibacteriano, es decir, el conjunto de agentes patgenos que son
afectados por las concentraciones del antibitico que se pueden alcanzar en
el paciente sin causar toxicidad.
GENERALIDADES
Pero junto al espectacular progreso en la disponibilidad de nuevos
productos, tambin se presenta las Resistencias. Bajo la presin selectiva
de los productos antiinfecciosos se desarrollan grmenes resistentes sobre
los que, con frecuencia creciente, los antibiticos carecen de accin.
La aparicin de resistencias introduce una distorsin en el espectro original
del antibitico y obliga a tener que valorar la sensibilidad del germen al
antibitico.
En el momento actual, la inmensa mayora de los antibiticos actan sobre
varias bacterias, y, a su vez, numerosas bacterias son afectadas por varios
antibiticos. Esto obliga a tener que efectuar una eleccin para el mejor
beneficio del paciente.
ANTIBITICOS

ANTIVIRALES
ANTIMICOTICOS

ANTIPARASITARIOS

Agentes antiinfecciosos Clasificacin:
ACTIVIDAD ANTIINFECCIOSA
Los agentes antimicrobianos se comportan de manera diversa:
a) Como bactericidas: producen la muerte de los microorganismos responsables del
proceso infeccioso. Pertenecen a este grupo los antibiticos: B- lactmicos,
aminoglucosidos, rifampicina, vancomicina, polimixinas, fosfomicina, quinolonas y
nitrofurantonas.

b) Como bacteriostticos: inhiben el crecimiento bacteriano aunque el microorganismo
permanece viable, de forma que, una vez suspendido el antibitico, puede recuperarse y
volver a multiplicarse. La eliminacin de las bacterias exige el concurso de las defensas
del organismo infectado. Pertenecen a este grupo: tetraciclinas,
cloranfenicol, macrlidos, lincosaminas, sulfamidas y trimetoprima.
El hecho de que un agente sea bactericida o bacteriosttico depende
principalmente de su mecanismo de accin y, por lo tanto, de su estructura,
pero contribuyen tambin otros factores, tanto por parte del antibitico como
por parte del germen: concentracin alcanzada en el sitio de infeccin,
tipo de germen, tamao del inculo, tiempo de accin y fase de
crecimiento de la bacteria; por ejemplo, los B-lactmicos slo son
bactericidas en la fase de crecimiento activo de la bacteria, mientras que las
polimixinas son bactericidas en cualquier fase. El concepto de bactericida o
bacteriosttico no es, sin embargo, algo definitivo que caracterice a un
determinado antibitico, puesto que un antibitico bacteriosttico por su
mecanismo de accin puede comportarse como bactericida en determinadas
condiciones favorables; esto ocurre, por ejemplo, con los macrlidos.
Actualmente, atendiendo a la relacin entre actividad antibacteriana y
concentracin alcanzada por el antibitico en el lugar de la infeccin, se
sugieren tres categoras de antimicrobianos:
a) los que producen una accin bactericida poco relacionada con la concentracin;
esto ocurre con los B-lactmicos y los glucopptidos, con los que se obtiene la
mxima actividad bactericida cuando se alcanzan concentraciones de 5 a 10 veces
mayores que la CMI. El aumento en la concentracin por encima de esto no se
acompaa de mayor actividad ni de mayor duracin del efecto post-antibitico.
b) los que poseen actividad bactericida concentracin-dependiente, como
los aminoglucsidos y las fluorquinolonas.
c) los que se comportan preferentemente como
bacteriostticos: macrlidos, tetraciclinas y cloranfenicol.
Un mismo antibitico puede mostrar actividad diferente frente a diversos
microorganismos; incluso, la actividad puede ser distinta frente a un mismo
microorganismo localizado en reas geogrficas distintas.
El concepto de actividad antibacteriana exige una normalizacin o
cuantificacin que se consigue mediante los mtodos utilizados in
vitro para comprobar la susceptibilidad del microorganismo en relacin
con el antibitico (antibiograma y tcnicas de dilucin).

Con estos mtodos se define:
a) La concentracin mnima inhibitoria (CMI), que es la menor
concentracin de antibitico capaz de inhibir el crecimiento de
10
5
bacterias en 1 ml de medio de cultivo, tras 18-24 horas de
incubacin.
b) La concentracin mnima bactericida(CMB), que es la menor
concentracin capaz de destruir o matar 10
5
bacterias en 1 ml de medio
de cultivo, tras 18-24 horas de incubacin.
c) El punto de corte de sensibilidad, es decir, la concentracin de
antibitico por debajo de la cual se considera sensible una determinada
especie bacteriana.
Los valores obtenidos in vivo indican los grados de vulnerabilidad de las bacterias en
dichas condiciones; pero estos valores no se identifican necesariamente con los
obtenidos in vitro, el tamao del inculo, las condiciones de vida, la existencia de
sustancias endgenas, etc., hacen cambiar la respuesta del germen al antibitico. Sin
embargo, la CMI y la CMB poseen un alto valor orientativo, clasificndose la sensibilidad
de un germen frente a un antibitico en funcin de sus respectivas CMI.
Obstculos de la accin antibitica
El objetivo primario de la teraputica es conseguir una concentracin tisular de antibitico
que supere las CMI, pero no siempre se puede conseguir por varias causas:
a) porque puede no ser fcil el acceso del antibitico al sitio donde est ubicado el
foco infeccioso.
b) porque la CMI para un determinado germen puede ser excesivamente alta.
c) porque el ndice teraputico, o relacin entre la concentracin txica para el
paciente y la CMI, puede ser muy pequeo.
En el ltimo supuesto y puesto que las CMB para un mismo antibitico varan segn los
grmenes, el ndice teraputico tambin vara segn el tipo de agente causal.
Desde un punto de vista clnico, se considera que una cepa bacteriana:
- Es sensible a un antibitico cuando las infecciones causadas por ella y
tratadas con las dosis habituales del antibitico responden satisfactoriamente.
- Son resistentes las cepas en las que es improbable un buen resultado
teraputico con las dosis mximas.
- Son moderadamente sensibles las cepas bacterianas que exigen un
incremento de la dosis habitual para conseguir su eliminacin. El ejemplo de
mayor inters teraputico en la actualidad es el Streptococcus pneumoniae y
su sensibilidad a la penicilina.
Junto al factor concentracin tambin es preciso considerar el factor tiempo,o
duracin del contacto del antibitico con el germen. Para ello, adems de la
accesibilidad del antibitico al rgano o tejido en el que se asienta la infeccin,
se deben tener en cuenta las propiedades farmacocinticas que establecen las
constantes de distribucin y, sobre todo, de eliminacin, lo que condiciona el
ritmo de administracin
MECANISMO DE ACCIN
Se pueden resumir en los siguientes:
a) Inhibicin de la sntesis de la pared celular, en fases diversas de la
sntesis: B-lactmicos, fosfomicina, cicloserina, vancomicina, bacitracina.
b) Desorganizacin de la membrana citoplsmica, lo que conduce a la
desintegracin celular: polimixinas, anfotericina B y nistatina.
c) Inhibicin de la sntesis de protenas, por actuar sobre ribosomas; en la
iniciacin (subunidad 30 S): tetraciclinas; en la elongacin (subunidad 50 S):
cloranfenicol, eritromicina y lincosaminas; en ambas, con muerte
bacteriana: aminoglucsidos.
d) Interferencia en la sntesis y/o el metabolismo de los cidos nucleicos:
rifampicina (ARN-polimerasa ADN-dependiente), quinolonas (ADN-girasas),
metronidazol y antivricos.
e) Antimetabolitos que bloquean la sntesis de cido flico: sulfamidas,
sulfonas, pirimetamina y trimetoprima
RESISTENCIA BACTERIANA
Hay grupos bacterianos que no son afectados por un antibitico, bien porque
carecen del sitio de accin del antibitico o porque es inaccesible. Esta
situacin se define diciendo que la bacteria es insensible o
presenta resistencia natural. Todos los aislamientos de esta bacteria son
resistentes a ese antibitico de forma constante.
Otras especies son susceptibles al antibitico, pero esto no impide que, por
diferentes razones, se aslen ocasionalmente variantes que no lo son y que
crecen normalmente en presencia del antibitico. En este caso se habla
de resistencia adquirida.
La resistenciacruzada es cuando aparece resistencia simultnea a varios
antibiticos de un mismo grupo que poseen estructura similar (resistencia
cruzada homloga) o antibiticos que tienen un mecanismo de accin
parecido (resistencia cruzada heterloga) o bien comparten el mismo sistema
de transporte. La resistencia cruzada entre dos antibiticos puede ser
recproca, si la resistencia a uno entraa la resistencia a otro, y viceversa, o
bien unidireccional si slo se provoca en un sentido.
INTRODUCCIN
Los hongos son eucariotas no fotosintticos, similares a las plantas; crecen
tanto en colonias de clulas aisladas (levaduras) como en agregados
multicelulares filamentosos (mohos).
Los hongos que nos rodean pueden proliferar en la piel, en las mucosas, e
incluso producir infecciones sistmicas muy peligrosas que son cada vez ms
frecuentes en pacientes inmunodeprimidos. Estos procesos se denominan
micosis.
las afecciones micticas humanas se dividen en tres grupos:
1. Infecciones cutneas de transmisin area.
2. Infecciones sistmicas no contagiosas y de transmisin area.
3. Toxemias no contagiosas y adquiridas a travs de los alimentos.

Antimicticos
Infecciones cutneas contagiosas.
Son saprofitos especializados que pueden digerir la queratina tanto en el
suelo como en la piel, no obstante, la infeccin suele adquirirse por contacto
con un hospedador anterior o con objetos contaminados y no con el suelo
directamente. Las lesiones que provocan estos dermatofitos filamentosos
suelen ser superficiales y pequeas.
Infecciones cutaneas sistmicas no contagiosas y de transmisin area.
Los hongos pueden ser tanto levaduras como mohos, en su mayora se trata
de saprofitos del suelo, que accidentalmente invaden a hospedadores
humanos por inhalacin de residuos del suelo.
Una excepcin es Candida albicans que forma parte dela flora normal del
tracto gastrointestinal y vaginal humanos. Esta levadura puede ocasionar
transtornos leves de la piel y las membranas mucosas y, en individuos de
inmunidad debilitada, puede provocar enfermedades sistmicas graves.
CLASIFICACIN DE LOS ANTIFNGICOS
Los antimicticos incluye una amplia variedad de sustancias con diferentes
estructuras qumicas y mecanismos de accin. La clasificacin se realiza
segn criterios convencionales que atienden a su estructura en: polienos,
azoles, alilaminas, entre otros (cuadro 1); de acuerdo con su origen en
sustancias producidas por organismos vivos o derivados de sntesis qumica;
de acuerdo con su espectro de accin en: amplio o restringido y de acuerdo
con el sitio de accin (cuadro 2).
4,5

Polienos Nistatina, natamicina, amfotericina B
Azoles Imidazol: miconazol, clotrimazol
Triazoles: fluconazol, itraconazol, ketoconazol
Triazoles de segunda generacin: voriconazol, ravuconazol,
posaconazol
Alilaminas Terbinafina, naftifina
Lipopptidos Papulacandinas
Triterpenos glicosilados
Equinocandinas: caspofungina, anidulofungina, micafungina
Pirimidinas fluoradas Flucitosina
Otros Yoduro de potasio, ciclopirox, tolnaftato, griseofulvin
CUADRO 1. Clasificacin de los antifngicos por su estructura
CUADRO 2. Clasificacin de los antifngicos por su sitio de accin en el
hongo
Antifngicos interactuando en pared celular Lipopptidos
Antifngicos interactuando en membrana celular Polienos, azoles, alilaminas
Antifngicos interactuando en ncleo Pirimidinas fluoradas
INHIBIDORES DE CITOCROMOS P-450 UTILES
COMO ANTIFNGICOS.
Las membranas estn compuestas en su mayor parte, por protenas,
fosfolpidos y esteroles. Los fosfolpidos y los esteroles desempean un
papel fundamental en su estructura y permeabilidad. Dentro de los esteroles ,
el colesterol es fundamental en las membranas celulares de los mamferos, y
el ergosterol en las de los hongos y levaduras.
Debido a la semejanza entre las clulas de hongos y las humanas (ambos son
eucariticos y poseen procesos metablicos muy evolucionados), el desarrollo
de frmacos antifngicos selectivos no es fcil.
Los antifngicos inhibidores de una enzima del grupo de los citocromos P-450
que cataliza uno de los primeros pasos en la biosntesis de esteroles en
clulas de hongos y de los mamferos, produciendo la desmetilacin en C-14
del lanosterol, se denominan inhibidores de 14-desmetilasa.
Reaccin catalizada por la 14 -desmetilasa
HCO
2
H + 4 H
2
O
3 O
2
, 3 NADPH
Versin simplificada de la sntesis de esteroides
isopentilpirofosfato (IPP)
La unin de dos de estas unidades (DMAPP +
IPP) origina una cadena de ocho carbonos con
dos grupos metilo, dos enlaces dobles y un
radical pirofosfato llamada geranilpirofosfato
(GPP). Esto se lleva a cabo por la accin de
una transferasa, quedando libre un pirofosfato.
Por accin de la transferasa, se agrega otra
unidad de isopentilpirofosfato, quedando
farnesilpirofosfato, que tiene una cadena de 12
carbonos con tres grupos metilo, tres enlaces
dobles y en uno de sus extremos el radical
pirofosfato.
Dos molculas de farnesilpirofosfato, por accin
de la sintetasa del escualeno, pierden los
grupos pirofosfato y, unindose por los
extremos donde existen los pirofosfatos, se
forma el escualeno. Consiste en una cadena de
24 carbonos con seis grupos metilo y 6 enlaces
dobles. El escualeno es ciclado por la lanosterol
ciclasa para formar lanosterol, que es precursor
del colesterol.
O N
N
O N
N
CH
2
Cl
Cl
R
1
R
R R
1

______ _______

Miconazol 2,4-Cl
2
2,4-Cl
2
Econazol 2,4-Cl
2
4-Cl
Isoconazol 2,4-Cl
2
2,6-Cl
2
Imazalilo
N
N
N
F
F
O H
N
N
N
Ketoconazol
Fluconazol
Itraconazol
Azoles Antifngicos Inhibidores de la 14 - desmetilasa
N N N
N
N
CH
3
C H
3
O
O
O
O
H
N
N
N N
O
CH
3
O
O
O
H
N
N
Azoles.
Estos inhiben a la citocromo
P-450-3-A de la clula fngica,
a travs de la inactivacin de
la enzima C-14-a-dimetilasa,
con lo cual se interrumpe la
sntesis del ergosterol en la
membrana celular.
Debido a la falta de ergosterol
se comienzan a acumular
esteroles txicos intermedios,
aumenta la permeabilidad de
la membrana y se interrumpe
el crecimiento del hongo.
7

Si estos inhibidores son selectivos de la enzima fngica, como el
itraconazol, podrn utilizarse por va general, y si no lo son, por va
tpica.
Su origen se debe a la observacin fortuita de esta actividad en ciertos
derivados del imidazol, los cuales se modificaron para encontrar
estructuras con mejor actividad o farmacocintica. Entre ellos estn el
miconazol, econazol e isoconazol, imazalilo, ketoconazol, el itraconazol y
el fluconazol.
Relacin estructura actividad:
Se observo que los imidazoles tipo miconazol eran demaciado lipoflos y
se enlazaban en gran medida a las protenas plasmticas, y junto a su
rpido metabolismo determinaba niveles en sangre muy bajos.

La enzima Escualeno Epoxidasa tambin participa en la biosntesis del
ergosterol y algunos de sus inhibidores , como la naftifina y la
terbinafina se utilizan como antifngicos tpicos.
N
CH
3
CH
3
Naftifina
Terbinafina
Antifngicos Tpicos, Inhibidores de la Escualeno Epoxidasa
N
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
Figura. Sitio de accin de antimicticos azolicos. Modificado
de Haria y Col (1996).
Mecanismos de accin similar, de carcter
fungisttico o fungicida. En la figura se
muestra el conjunto de etapas conducentes a
la sntesis del ergosterol de la membrana
celular del hongo y considerado un
componente esencial para la mantencin
enzimticas.
Los derivados azlicos bloquean la sntesis
del ergosterol, interactuando con el grupo
Hem del sistema Citocromo P 450 del hongo
y, por lo tanto, se inhiben las reacciones
catalizadas por este sistema enzimtico. Esto
impide la conversin de lanoesterol a
ergosterol, reaccin mediada por la 14 alfa
demetilasa. Esto provoca una acumulacin de
metilesteroles que alteran la permeabilidad de
la membrana, deteniendo el crecimiento del
hongo y, en algunos casos, la muerte de la
clula.
INHIBIDORES DE LA BIOSNTESIS DE LA
PARED CELULAR DE LOS HONGOS.
Las paredes celulares de los hongos estn constituidos fundamentalmente,
por un mosaico de varios hidratos de carbono, de los que mas abundantes
son el -glucano y la quitina. Esta es un polmero de -(14)-N-
acetilglucosamina.
La griseofulvina es un fungicida sistmico que acta (al menos en parte)
inhibiendo la produccin de quitina, con lo que la presin osmtica interna
provoca la ruptura de la clula.
Los nuclesidos peptdicos denominados polioxinas y nikkomicinas son
inhibidores competitivos de la quitina sintetasa. Ambos tienen que
atravesar la membrana citoplasmtica utilizando algn transporte
especfico de di- y tripptidos, y ser resistentes a la desactivacin por
peptidasas.
O
MeO
OMe
Cl
O
O
C H
3
OMe
N
N H
R
1
O
O
OH O H
R
2
C H
3
N H
R
3
R
1
R
2

________

_____
Polioxina D CO
2
H H

Nikkomicina Z H H
CH
3
O OH
OH
O N H
2
O
NH
2
CH
3
O
NH
2
OH
N
O H
C H
3
R
3
Estructura de Antifngicos que Interfieren la
Biosntesis de la Pared celular
Griseofulvina
A B C
Antifngicos que actan sobre la pared celular del hongo
Lipopptidos. La pared celular del hongo es fundamental en su viabilidad y
patogenicidad. Esta sirve como cubierta protectora, le provee morfologa
celular, facilita intercambio de iones, la filtracin de protenas y participa en
metabolismo y catabolismo de nutrientes complejos. La ausencia de pared
celular es otro de los blancos de accin en la terapia antifngica.
Desde el punto de vista estructural, la pared celular de los hongos est
compuesta de un complejo protico y polisacardico cuya composicin vara en
dependencia de la especie de hongo. La distribucin de estas protenas y
carbohidratos en la matriz est en relacin con la funcin de la pared celular y
los procesos de osmosis y lisis. Los antifngicos que actan sobre ella lo hacen
inhibiendo la sntesis de los glucanos a travs de la inactivacin de la enzima
1,3-beta-glucano sintetasa. La falta de glucanos en la pared celular la vuelve
dbil e incapaz de soportar el estrs osmtico, por lo que muere.
Relacin estructura actividad de la Griseofulvina:
El tomo de cloro en la posicin 7 puede sustituirse sin perdida de la
potencia por flor, aunque no por bromo o hidrgeno. El movimiento del
halgeno hasta la posicin 5 reduce la actividad.
La sustitucin del grupo metoxilo en el anillo C por un propoxilo o butoxilo
incrementa la actividad in vitro (probablemente a travs de un reparto
lpido/agua ms favorable, mientras que la presencia de un grupo amino
en dicha posicin elimina por completo la accin antifngica.

FRMACOS QUE ACTAN EN LA MEMBRANA CITOPLSMICA
COMO SISTEMAS TRANSPORTADORES DE MOLCULAS
PEQUEAS.
El agente antifngico anfotericina B, aislado de Streptomyces nodosas,
es una molcula formada por una regin hidrfoba polinica y otra hidrfila
que contiene varios grupos hidroxilo, un carboxilo y un resto de azcar.
Varias molculas pueden agruparse formando un tnel o canal que permite
escapar del interior celular al exterior compuestos polares, mientras que la
regin hidrfoba interacta con las estructuras lipdicas de la membrana.
La polimixina B es otro antibitico que tambin acta dentro de la
membrana celular formando complejos y es capaz de transportar al exterior
celular molculas pequeas, como los nuclesidos. Su toxicidad selectiva
permite su utilizacin en teraputica contra cepas de Pseudomonas
resistentes a otros antibiticos. Se administra por va intramuscular.
RELACIN ESTRUCTURA-FUNCIN DE LOS ANTIFNGICOS
Las estructuras de los antifngicos tienen gran variedad pero la presencia de
ciclos de 5 tomos en los cuales el nitrgeno o azufre forman parte del ciclo,
pudiera considerarse un grupo farmacforo, pues en ausencia de este las
molculas se pierden su actividad biolgica contra los hongos.
43

En muchos casos la aparicin de anillos bencnicos con sustituyentes
halogenados como cloro o flor, cercanos al anillo de imidazol o triazol,
ayudan a aumentar la respuesta biolgica de la molcula, pues le confieren
lipoflia y mayor eficiencia frente a infecciones fngicas, ejemplo que se
aprecia en los azoles
Las pirimidinas constituyen otro grupo con actividad antifngica a partir del
cual se pudieran disear muchos frmacos de igual actividad farmacolgica.
Las estructuras que forman ciclos en los cuales se repite el grupo amida
tambin le confieren a la molcula actividad antifngica, tal es el caso
de los lipopptidos
Otra estructura que ha servido para el diseo de molculas antifngicas
es aquella que contiene planos ortogonales, llamadas
espirocompuestos, y un ejemplo de ello lo es el griseofulvin.
Ante el diseo de frmacos con actividad biolgica, los estudios QSAR
son de gran importancia as como los de suceptibilidad, la unin de
todos garantiza el desarrollo indetenible de agentes antifngicos, el cual
es cada vez ms acelerado debido a las infecciones resistentes de
muchos hongos.
43

TUBERCULOSIS.
Es una enfermedad crnica que normalmente afecta al tracto
respiratorio, pero que tambin puede desarrollarse en los sistemas
linftico, urogenital o nervioso, as como en el tracto gastrointestinal. Se
trata de un proceso destructivo que supone la sustitucin de los tejidos
normales por tubrculos. El microorganismo causal es el
Mycobacterium tuberculosis.
Debido a que en sus inicios la tuberculosis es asintomtica, la
enfermedad solo puede detectarse por examen radiogrfico. En las
fases avanzadas, el sntoma ms comn es la tos, que puede ser
productiva o no productiva. Otros sntomas son taquicardia, baja
presin sangunea, dispnea y cianosis.
ESTREPTOMICINA, ANTIBACTERIANO QUE INTERACTA CON
ARN, INHIBIDOR DE LA BIOSNTESIS DE PROTENAS.
La estreptomicina, aislada de Streptomyces griseus en 1944, es una
sustancia capaz de inhibir a los microorganismos grampositivos y
gramnegativos, incluso al M. tuberculosis, tanto in vitro como in vivo.
El ribosoma es el lugar de la clula donde se produce la biosntesis de las
protenas. En las clulas procariotas el ribosoma sedimenta a 70S, existiendo
dos subunidades a 50S y 30 S que estan libres o combinadas. La subunidad
30S libre es la que inicia la sntesis de las protenas tras la asociacin con un
factor de iniciacin (IF-3), con la participacin de ARN mensajero (ARNm).
La estreptomicina antibitico aminoglucsido, acta por unin con la
subunidad ribosomal bacteriana 30S inhibiendo la elongacin de la cadena
proteica en formacin asi como el reconocimiento del codn correspondiente
al ARN.


Estructuralmente es un derivado de la estreptidina que presenta un enlace
glicosdico entre el grupo hidroxilo de la posicin 4 y un disacrido
compuesto de estreptosa y N-metil-L-glucosamina. La unidad de -
hidroxialdehdo presente en el fragmento de estreptosa es responsable de
la inestabilidad trmica de este antibitico, cuyos preparados estriles solo
pueden tenerse por ultrafiltracin.
Las modificaciones estructurales incluyen cambios en el anillo de estreptosa,
tales como la reduccin del grupo aldehdo al alcohol primario para dar la
dihidroestreptomicina que es menos txico para el aparato vestibular; sin
embargo es ms txico para la rama auditiva. La oxidacin del aldehdo a un
cido carboxlico provoca la perdida de la actividad. Lo mismo sucede cuando el
aldehdo se convierte en su oxima, semicarbazona o fenilhidrazona.
RIFAMPICINA, FRMACO SELECTIVO SOBRE EL ARN.
La rifampicina es un antituberculoso activo por va oral que se obtiene por
semisntesis a partir de la rifamicina B. El agrupamiento cromforo aromtico
de esta se oxida primero a un derivado quinnico, en el que uno de los
carbonilos esta enmascarado como un 2-espiro-4-oxo-1,3-dioxolano. La
hidrlisis de este anillo libera la quinona, que se reduce a hidroquinona, y
despus se trata con formaldehdo y una amina secundaria, para dar el
correspondiente dialquilaminometil derivado (reaccin de mannich). La
oxidacin de este con tetraacetato de plomo origina una formilquinona que por
reduccin a hidroquinona con cido ascrbico y condensacin posterior con
N-amino-N-metilpiperazina de rifampicina.
El modo de accin de estos antibiticos se basa en la inhibicin de la ARN-
polimerasa bacteriana, dando lugar al bloqueo de la formacin de la cadena
de ARN.
FRMACOS QUE FORMAN COMPLEJOS METLICOS.
A diferencia de los iones de metales alcalinos y alcalinotrreos, los metales de
transicin (oligoelementos) rara vez se encuentran libres, y en su mayor parte
forman complejos con protenas de bajo peso molecular que atraviesan la
membrana por difusin pasiva. La interferencia con estos procesos puede
tener un gran inters teraputico.
La actividad antituberculosa de la isoniazida, la tiacetazona y el etambutol
depende de su capacidad para formar quelatos de Cu (II), que interactan con
los cidos nuclecos.
N
NH O
NH
2
NH
NH
CH
3
O H
C H
3
OH
NH
C H
3
O
N NH
NH
2
S
Isoniazida Etambutol Tiacetazona
Frmacos Antimicrobianos que Forman
Complejos con Metales
Relacin estructura actividad de la Isoniacida:
El desplazamiento de la funcin hidrazida a las posiciones 2 o 3 da lugar a una
reduccin de la actividad. Su conversin en otras funciones carbonlicas, por
ejemplo el cido hidroxmico o la amida, provoca la perdida de la actividad.
La sustitucin con grupo alquilo sobre la funcin hidrazida da lugar a efectos
diversos. las hidrazidas trialquiladas son inactivas, mientras que las dialquiladas
presentan una buena actividad. La Ipropiazida provoca un efecto sintomtico
mas fuerte que la isoniazida, debido a su actividad adicional como energizante
psquico.
Relacin estructura actividad de Etambutol:
Cuando se altera la distancia entre los tomos de nitrgeno por insercin de un
tomo de carbono, oxgeno o azufre, se pierde la actividad.
La sustitucin del grupo sec-butilo por grupos isopropilo o terc-butilo
hidroxilados tambin elimina la actividad. Lo mismo ocurre cuando el grupo
hidroxilo se desplaza a la posicin 3 o 4 del grupo sec-butilo.
Tampoco son activos aquellos compuestos resultantes de la sustitucin del
grupo hidroxilo por grupos fenxido, tiol o amino.
Los derivados O-metilados y O-etilados del etambutol son tan activos como
este, no obstante la actividad solo se manifiesta in vivo y se debe a una
desalquilacin metablica.

INHIBIDORES DE LA DIHIDROPTEROATO SINTETASA.
El descubrimiento de la actividad antimicrobiana de las sulfonamidas, marco
el inicio de la quimioterapia.
El estudio de la capacidad de tincin de las clulas de ciertos colorantes
azocos, permiti descubrir que uno de ellos, la sulfacrisoidina (prontosil
rubrum), era capaz de inhibir el crecimiento bacteriano in vivo, aunque no in
vitro. La actividad inhibidora se atribuy a la presencia del metabolito
procedente de la reduccin del grupo azo, la p-aminobencensulfonamida o
sulfanilamida, que resulto activa tanto in vivo como in vitro.
N H
2
NH
2
N N SO
2
NH
2
N H
2
NH
2
NH
2
N H
2
SO
2
NH
2
+
reduccin
metablica
prontosil rubrum = sulfacrisoidina
(antibacteriano)
p-aminobencenosulfonamida = sulfonamida
(metabolito activo como antibacteriano)
Decubrimiento de la sulfonamida Antibacteriana
Relacin estructura actividad de las Sulfamidas:
El anillo bencnico disustituido en las posiciones 1 y 4 resulta esencial para la
actividad antibacteriana. Su reemplazo por otros sistemas aromticos, as
como la presencia de sustituyentes en otras posiciones diferentes conducen a
anlogos sin actividad.
El grupo amino de la posicin 4, debe estar libre o sustituido por grupos
fcilmente metabolizables.
La monosustitucin del tomo de nitrgeno del radical sulfonamido con
radicales de tipo heteroaromtico conduce a compuestos ms activos.
N H
2
SO
2
N
R
H
amino aromtico
necesario para la
actividad
otra sustitucin disminuye
o anula la actividad
debe permitir la salificacin para
que sea activa pKa = 6.6 - 7.4
generalmente es un heterociclo
de 5 o 6 tomos con 1 o 2
tomos de N
Propiedades fsico-qumicas de las sulfonamidas:
Con relacin a la eficacia y aplicaciones teraputicas las propiedades ms
importantes son el grado de ionizacin (relacionado con el pKa) y la lipofilia.
Ambos parmetros dependen de la naturaleza del sustituyente aromtico
unido al tomo de nitrgeno del grupo sulfonamido.


N H
2
S NH R
O
O
N H
2
S N
-
R
O
O
N
N
N
S
N
C NH
2
O
H
R COMPUESTO
pK
a
sulfanilamida
sulfapiridina
sulfatiazol
sulfadiazina
sulfacarbamida
10,4
8.4 / (2.6)*
7.1 / (2.4)*
6.5 / (2.0)*
5.4
* pKa como base
los grupos atrayentes de
electrones sobre el N del grupo
sulfonamido conducen a un
aumento de la acidez de la
sulfonamida. Lo que permite la
formacin de sales solubles en
agua.
El pKa y la actividad
antibacteriana se pueden
correlacionar, observndose una
actividad mxima para valores
de pKa prximos a pH
fisiolgico.
Las sulfonamidas de
elevada lipoflia
muestran una vida
media plasmtica alta
como consecuencia de
su elevada reabsorcin
tubular. Por este motivo
estn especialmente
indicadas en el
tratamiento de
infecciones sistmicas.
La mayor parte de este
grupo se caracteriza
por presentar en N del
grupo sulfonamido un
sistema herocclico
aromtico de seis
miembros con uno o
varios tomos de
nitrgeno.

R
1
R
2
R
3
sulfisomidina Me Me H
sulfamonometoxina H OMe H
sulfadoxina H OMe OMe
sulfadimetoxina OMe OMe H
sulfametomidina Me OMe H
N H
2
SO
2
NH Het
N
Het =
N
N
R
2
R
1
R
3
Het =
N
N
R
1
R
2
R
3
Het =
N
N
H
3
CO
Het =
sulfapirdina
sulfaleno
N N
R
Het =
N
N
N
CH
2
CH
3
CH
2
CH
3
Het =
N
N
N
OCH
3
OCH
3
Het =
R
sulfametoxipiridazina OMe
sulfaetoxipiridazina OEt
sulfacloropiridazina Cl
sulfasimazina
sulfatriazina
R
1
R
2
R
3
sulfadiazina H H H
sulfamerazina Me H H
sulfaperina H Me H
sulfadimidina Me H Me
sulfametoxidiazina H OMe H
Sulfonamidas Antibacterianas de Accin Sistmica
Cuando el sistema heterocclico en N del grupo sulfonamido es de
naturaleza polar. Las sulfonamidas resultantes presentan una velocidad de
eliminacin renal elevada por lo que estn especialmente indicadas en el
tratamiento de infecciones del tracto urinario.
Los sistemas heterocclicos de cinco miembros con dos o ms heterotomos
suelen conferir este comportamiento farmacocintico.
N H
2
SO
2
NH Het
N
S
N
O
CH
3
CH
3
S
N
CH
3
N
O
CH
3
N
N
Ph
N
N
S
CH
3
sulfatiazol sulfamoxol
sulfasomizol
sulfametoxazol
sulfafenazol sulfametizol
Sulfonamidas Antibacterianas de Accin Urinaria
Activacin Metablica de las Sulfonamidas:
Ciertas sulfonamidas se han diseado como profrmacos que requieren un
proceso metablico previo para su activacin.
Estas sulfonamidas se caracterizan por su escasa o nula absorcin oral
como consecuencia de su elevado grado de ionizacin debido al
sustituyente en N del grupo sulfonamido. Sin embargo en el tramo final del
intestino pueden experimentar una activacin metablica por accin de los
propios microorganismos de la flora intestinal.
O
NH
COOH
S
O
NH
S
N
H
O
HOOC
O
NH
S
O
NH
S
N
H
O
N
N
S
O
NH
O
N
COOH
O H
ftalilsulfatiazol
succinilsulfatiazol
sulfasalazina
Sulfonamidas Antibacterianas de Accin Intestinal
Modo de Accin de las Sulfonamidas Antibacterianas:
Las sulfonamidas ejercen su accin por inhibicin reversible de la
dihidropteroato sintetasa, as como por antagonismo competitivo con el
cido p-aminobenzoico (PABA) en una de las primeras etapas de la
biosntesis del cido dihidropteroico a partir del pirofosfato de
hidroximetildihidropterina y PABA.
Dada la similitud estructural entre el PABA y las sulfonamidas
antibacterianas, estas seran capaces de competir con el PABA en la
reaccin catalizada por la dehidropteroato sintetasa, dando lugar a un
anlogo inactivo del cido dihidropteroico. Esto interrumpe la secuencia
biosinttica que conduce al cido dihdroflico.
N
O O
H H
-
N
H H
S
N
O O
R
-
6,7

pKa = 4,9
6,9

2,3
2,4
3 < pKa < 10,
segun R
Analoga Entre elcido p-aminobenzoico y las Sulfanilamidas
Sntesis de Sulfonamidas:
Las sulfonamidas suelen prepararse por clorosulfonacin de anillos
bencnicos con cido clorosulfnico, seguida de amonolsis.
La estrategia general para la preparacin de sulfonamidas antibacterianas
derivadas del cido 4-aminobencenosulfnico es semejante a la realizada
a partir del cloruro del cido 4-acetamidobencenosulfnico, que se obtiene
por reaccin del cido clorosulfnico y acetanilida.
NH CO C H
3
NH CO C H
3
SO
2
Cl
ClSO
3
H
(clorosulfonacin)
NH
2
R
(aminolsis)
NH CO C H
3
SO
2
NHR
NaOH
(desproteccin)
N H
2
SO
2
NHR
Acetanilida
Sulfonamida
Sulfonamidas Antibacterianas. Proceso General de Sntesis
Desde el punto de vista sinttico, el problema suele residir en la
preparacin de la amina, generalmente heterocclica, que se utiliza en la
aminolsis.
OH
Cl
Cl
OH
SO
2
Cl
SO
2
Cl
Cl
Cl SO
2
Cl
SO
2
Cl
SO
2
NH
2
Cl
SO
2
NH
2
Cl
ClSO
3
H
(clorosulfonacin)
Cl
5
P
NH
3
(amonolsis)
Sntesis de Sulfonamidas Diurticas . Diclorfenamida
CH
3
O
NC
NH NH
2
Ph
N N
CH
3
N H
2
N H
2
SO
2
NH
N N
CH
3
cianoacetona
fenilhidrazina
sulfazamet
Sntesis de Sulfazamet
C SH N H
2
NH
ClCH
2
CHO
S
N
N H
2
NH CO C H
3
SO
2
Cl
1)
2) NaOH
N H
2
SO
2
NH
S
N
+
Sntesis de Sulfatiazol
sulfatiazol
C NH
2
N H
2
NH
CH
2
CO
2
H OHC
H
2
SO
4
N
N
N H
2
OH
N
N
N H
2
varios
pasos
N H
2
SO
2
NH
N
N
sulfadiazina
Sntesis de sulfadiazina
tiourea
cloroacetaldehido
guanidina
cido 3-oxopropanoico
N H
2
NH
2
CO
2
CH
3
CO
2
CH
3
NH
NH
O
O
N
N
Cl
Cl
N
N
NH
2
OCH
3
varios
pasos
POCl
3
+
N H
2
SO
2
NH
N N
OCH
3
(sustitucin)
sulfametoxipiridazina
Sntesis de Sulfametoxipiridazina
hidrazina
ster dimetlico del
cido maleico