Estudiantes: Tatiana,Maribel,Jazmine,Valeria,Lizbeth,Romanet,Fátima TEÓRICA 56 FECHA: 27/07/2022

Dr.Jacobs

SULFONILUREAS
Esta guía terapéutica en la que me estoy basando para desarrollar los grupos farmacológicos efectivos y donde hemos
hablado de una primera etapa de monoterapia en el que el grupo farmacológico de lección son las BIGUANIDAS donde la
metformina es el único exponente que tenemos en todas partes del mundo el resto han sido quitados por efectos adversos,
luego hemos hablado
de que cuando no
responden a esta terapia
o la hemoglobina
glucosilada está muy
alta se necesita entrar
en la terapia con dos
medicamentos y estos
son los fármacos de
segunda línea donde
tenemos: las
SULFONILUREAS,
las GLITAZONAS los
INHIBIDORES DE
LA DPP-4 los
INHIBIDORES DE
TRANSPORTADOR
SODIO- GLUCOSA EN EL RIÑÓN, LOS AGONISTAS DEL RECEPTOR GLP 1 Luego a la INSULINA como
asociada a la metformina para algunos casos, entonces vamos a continuar con la segunda línea el grupo de preferencia son
las:

SULFONAMIDAS. Estos
fármacos lo que hacen es actuar en la
célula pancreática en las células beta de
los islotes de langerhans donde bloquean
los canales de potasio sensitivos al ATP,
normalmente la glucosa entra a la célula
pancreática por un transportador
independiente de la insulina que es el
GLUT 2 esta glucosa pasa por un ciclo de
Krebs y se producen como productos del
ATP/ADP y el ATP es quién hace que los
canales se permeabilicen normalmente,
entonces las Sulfonamidas bloquean esta
acción de la del ATP y se acumula
obviamente el potasio y se produce una
despolarización, esa despolarización abre los canales
de calcio sensitivos al voltaje y se acumula el calcio
intracelular (que es la que provoca la exocitosis de la
insulina) entonces es esta substancia es lo que hace
desbloquear estos canales y producir la estimulación
a la liberación de la insulina, en este gráfico pueden
revisarlo porque les va a dar rápidamente una idea de
todos los grupos farmacológicos, pues aquí tenemos
LAS SULFONILUREAS estimulando
la liberación de insulina en las células beta (O sea son
Secreta gogos). Estos medicamentos como su nombre
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lo indica ´´sulfo´´derivan de las sulfonamidas y tienen relación

con ellas estructuralmente y algunos efectos adversos como las
alergias también son cruzadas con algunas sulfas, ellos
pertenecen al grupo de los hipoglicemiantes Porque
estimula la secreción de insulina, para que actué necesitamos
un páncreas que esté funcionando de otra manera no actuaria.
El grupo en general es descrito con una capacidad de
disminuir la hemoglobina glucosilada entre 1 y 2%,
algunos autores sostienen que es más potente que las
biguanidas. sin embargo, el máximo que pueden disminuir
es igual que las biguanidas 2%.
Mayormente estos medicamentos son de elección en los pacientes que tienen diabetes y no son obesos, porque uno de
los efectos adversos de estos medicamentos es el aumento de peso, porque si tenemos un paciente obeso y le damos
sulfonilureas vamos a aumentarle el peso, normalmente
cuando es monoterapia esta sulfonilurea, especialmente en
Europa es el fármaco de elección en pacientes con diabetes
mellitus no obesos.
En el lado de América actualmente las biguanidas se
utilizan en cualquier paciente como primera línea.
COMPARACIÓN DE LAS SULFOLINUREAS CON
LAS MEGLITINIDAS, que es otro grupo que aumenta la
liberación de insulina, pero que no lo tenemos en nuestro
medio y tampoco son necesarias porque tienen un efecto
muy similar a las sulfolinureas, pero tienen propiedades
en cuanto a eficacia y seguridad que no son mejor que las
sulfolinureas.
Por ejemplo, la potencia que tienen y la liberación de insulina
en las sulfolinureas es más potente, la duración de acción es mucho más larga. Entonces esto permite que nosotros usemos
las sulfonilureas para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.
Es más, algunos autores dicen que la disminución de la
hemoglobina glucosilada es mayor que lo que las biguanidas
producen.
Mientras que las meglitinidas, por esto, por ser menos potentes,
ser de acción corta, solo se las utiliza en casos especiales,
pacientes que hacen hiperglicemia postprandial y no se puede
controlar con los medicamentos, con las biguanidas.
Las de PRIMERA GENERACIÓN, hay sulfonilureas, estos
medicamentos en la actualidad no se los usa, porque tienen baja
potencia y tienen efectos adversos. La acetoexamida,
tolbutamida, la clorpropamida son medicamentos históricos.
Esto se escuchaba hace 10, 20 años atrás, que tenían el problema
de los efectos adversos, la tolbutamida se relacionaba con la hepatotoxicidad. La clorpropamida producía un síndrome
de secreción inadecuada de hormona antidiurética, con hiponatremia y se relacionan hasta ahora con reacciones de
tipo disulfiram.
Las meglitinidas son la repaglinida, nateglinida y mitiglinida. Estas son las representantes de este grupo, y en nuestro
país no tenemos ninguno de ellas.
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SULFONILUREAS DE 2DA GENERACIÓN:

Estos fármacos son más potentes, y la más potente es la
Gliburida que recibe también el nombre de Glibenclamida,
estamos hablando del mismo compuesto, el primero un
nombre americano y el segundo un nombre europeo. Es la
más potente, este medicamento se concentra en la célula beta,
y normalmente su acción dura más que su vida media porque
se queda atrapada en la célula y activa, puede haber
desaparecido en el plasma, pero su concentración en la célula
es suficiente para cumplir su efecto.
Además de actuar en los canales de K en el páncreas, también
actúan en los canales de K cardiacos que son sensitivos al
ATP, y esto se están utilizando en algunos centros porque regula la respuesta miocárdica a la isquemia, entonces el paciente
que están desarrollando cardiopatía isquémica, se están probando el uso de la Glibenclamida justamente para regular esa
respuesta. Entre los EFECTOS ADVERSOS DE LA GLIBENCLAMIDA, es que produce este efecto tipo disulfiram.
Otros de la segunda generación y que están en rojo (les he
dicho que cuando pongo en rojo o con una flechita de bien
de Ok, eso significa que estos productos hay nuestro en
nuestro medio. La Glimepirida y la Gliclazida hay em
nuestro medio. La Glipizida no hay, Esta es de acción
menos potente y más corta, pero en otros países es la
elección para gente vieja, porque hay menos riesgo de
hipoglicemia (como es menos potente, menos liberación de
insulina y menos posibilidades de hipoglicemia) y es el
fármaco de preferencia cuando hay falla renal.
Además de esta liberación de insulina por el tema del
potasio y el calcio, hay un SEGUNDO EFECTO
que no es dependiente del mecanismo de acción
propio de las sulfonilureas, si no que al aumentar
la liberación de la insulina va a haber una
inhibición indirecta de los niveles séricos del
glucagón, entonces va a disminuir el glucagón.
Y un TERCER MECANISMO, es que
aumentan la acción de la insulina en los
tejidos diana, esto significa que prolongan la
unión de la insulina a sus receptores. Aquí abajo
en rojo les he puesto esto, estos medicamentos
no actúan si el paciente tiene un páncreas que
no funciona, si no hay producción de insulina
por sí misma, estos no van a estimular nada
EFECTOS ADVERSOS MÁS
IMPORTANTES

 Hipoglicemia, uno de los de mayor riesgo.

 Aumento de peso, por eso es que en pacientes obesos dar este medicamento en primera línea no sirven. (Las
meglitinidas también producen hipoglicemia y aumento de peso). ¿Por qué aumentan de peso? Porque hay una
inhibición de lipasa, entonces no hay lipólisis y no se destruye la grasa y aumentan de peso, entonces por eso se
prefiere usar en pacientes delgados.
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La HIPOGLICEMIA que estos pueden producir, pueden

conducir a problemas de un deterioro renal y hepático
mayor del que el paciente diabético ya tiene. Las
Sulfonilureas se asocian a un aumento de peso (como ya
hemos dicho por inhibición de la lipasa) y además
promueve la retención de líquidos y la producción de
edemas. Puede haber varios efectos adversos, (de los más
frecuentes los he puesto en rojo) como la fotosensibilidad;
sin embargo, las erupciones, las discrasias, la ictericia
colestática; la flatulencia es otro efecto adverso común. Y
este grupo como familia farmacológica, tienen una acción
similar al Disulfiram

Este grupo como familia farmacológica tiene una acción

similar al disulfiran, que se llama su nombre comercial
antabus, que es un disuasivo alcohólico, actúan
inhibiendo la alcohol deshidrogenasa y el alcohol cuando
no va por la vía de la alcohol deshidrogenasa se acumula
la aldehído deshidrogenasa y esta es la que lleva a todo
ese cuadro aparatoso de cefalea, nausea, vómitos,
sudoraciones, contracciones musculares que incomodan
al paciente obviamente y piensa que es el alcohol el que le
está produciendo esto. En este caso las sulfonilureas tienen un efecto, hay que prevenir al paciente que no puede beber
alcohol.
Uno de los problemas con las sulfonilureas es que puede ocurrir
el fracaso terapéutico independiente a nuestra intervención en
cuanto a dosis, hay un fracaso primario se llama, que se puede
producir hasta un 30% en algunos pacientes, esto significa que
de entrada no responden al tratamiento, en este fracaso
terapéutico primario desde un comienzo no hay respuesta a
cualquier dosis de las sulfonilureas. El fracaso secundario esta
más o menos hasta el 10% de los pacientes que con el tiempo dejan de responder, es más un fracaso pancreático que del
fármaco mismo y la solución, normalmente se ha buscado soluciones para esto y es combinar la sulfonilurea con la
biguanida es decir con la metformina o asociar el uso de insulina de manera temporal, esto a veces puede mejorar la
respuesta a las sulfonilureas.
En este slide lo que trato de que ustedes vean es que fármacos
tanto las sulfonilureas como las meglitinidas como agentes
secretagogos pasan por un metabolismo hepático y se
excretan por riñón. Están contraindicadas cuando la falla
renal y hepática son severas. Las meglitidinas sin embargo
pueden ser usadas en las fallas hepáticas y renales con ajuste
de dosis, que esa es otra ventaja de las meglitinidas de las
pocas que tiene en relación a las sulfonilureas.

En qué casos las sulfonilureas no deben utilizarse:

En la diabetes tipo I, el páncreas no produce nada de insulina y
necesitamos un páncreas funcional; En el embarazo y la
lactancia porque las sulfonilureas atraviesan la placenta y están
en la leche materna; En las hepatopatías y nefropatías también
están contraindicadas, sin embargo, cuando son leves la
glipizida puede ser usada en insuficiencia hepática y la
gliquidona en la insuficiencia renal cuando son leves.
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Las interacciones medicamentosas que les había

adelantado algo indicándoles de que su parentesco
químico con las sulfas pues hay una
hipersensibilidad cruzada con otras sulfas esto
también hay que tener en cuenta en la historia del
paciente cuando hay sensibilidad a un fármaco y
van usar las sulfonilureas, estar atentos a la historia
en cuanto al uso de sulfonilureas.
La clorpropamida que es de la primera
generación tiene un efecto antabuse muy fuerte,
es una interacción con la alcohol deshidrogenasa.
Con algunos anticoagulantes puede potenciarse el efecto hipoglicemiante entonces hay que tener cuidado con las
sulfonilureas y los anticoagulantes especialmente con los antagonistas de la vitamina K y hay aumento de riesgo de
sangrado.
 Con algunos anticoagulantes puede potenciarse el efecto hipoglucemiante, entonces hay que tener cuidado con
las sulfonilureas y los anticoagulantes especialmente los antagonistas de la vitamina K y hay aumento del riesgo
de sangrados.
 Cuando la sulfas son asociadas al clofibrato pues éstas potencian la hipoglicemia. Es uno de los efectos hemos
dicho mayores de las Sulfonilureas.
SULFONILUREAS - Presentaciones:
En nuestro medio hay estas sulfonilureas y estas son maso
menos los nombres comerciales y la forma de la potencia la
que viene en sus presentaciones farmacéuticas. Esto es para la
práctica exacta, porque como tiene que prescribir van a
acordarse de la presentación y el nombre, el nombre genérico
ahora si quieren usar el nombre comercial para administrar.
Farmacos que estimulan la secreción de insulina:
Entonces las sulfonilureas razón en cuanto a EFICACIA se
refiere dentro del grupo especialmente es la segunda
generación. No se ha encontrado que ninguna de ellas era
superior a otra, en cuanto al efecto hipoglicemiante. Esto si es
que se toma a la dosis
máxima efectiva, todas
tienen el mismo efecto.
La reducción de la
hemoglobina glucosilada
puede llegar hasta un 2% y
de la Glicemia Basal hasta
60 mg/dl puede disminuir en
el tratamiento.
Ahora las SEGURIDADES
es un problema en relación a
la hipoglicemia y esto
normalmente se ha visto más
asociado a las sulfonilureas
que tienen una vida media
muy larga, dónde está
obviamente el 1er lugar estás
de primera generación
Clorpropamida casi con 48 horas de vida media y les continua la Glibenclamida que es el fármaco que más usamos en
las sulfonilureas de segunda generación que tiene estas 16 horas de vida media entonces la vida media es la que hace que
el fármaco actúe más tiempo y produzca mayor cantidad de insulina y produzca hipoglicemia.
Eficacia:
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En el momento de empezar una terapia con

Sulfonilureas hay varios factores como les digo
acá que podían predecir la respuesta de una
mejor respuesta digamos a las sulfonilureas.
-El problema de la resistencia es de este
problema de la no respuesta al fallo digamos el
fallo primario luego secundario al uso de las
sulfonilureas está asociado con estos factores.
-Si el paciente tiene más de 40 años hay más
probabilidad de que hay una buena respuesta.
-Si el peso está entre 110 y 160% del peso ideal
igual.
-Si el paciente se le ha diagnosticado diabetes
hace no más de cinco años entonces esa
duración de menos de 5 años también es un factor que nos puede predecir una buena respuesta a las Sulfonilureas.
-El tratamiento previo con insulina si nunca recibió insulina nunca ha requerido o si ha habido una necesidad de insulina
pero que ha sido menos de 40 UI/día.
-Entonces también se piensa que la respuesta puede ser buena y cuando la glicemia basal es menos de 200 mg/dl también
podemos predecir un menor el porcentaje de fallos primarios y secundarios.
Selección de Sulfonilureas:
Estos episodios de hipoglicemia que pueden ocurrir en
personas que tienen tratamientos con sulfonilureas de larga
duración, sí se pronunciarán entonces especialmente ancianos
hay que cambiar el fármaco a sulfonilureas de vida media
más corta, en nuestro medio hay. Y en los ancianos se prefiere
por lo general no utilizar estos te de vida media larga. Ya les
he indicado esto que en la falla renal y hepática hay algunas
alternativas terapéuticas.

EL

SEGUNDO GRUPO DE SEGUNDA LÍNEA SON LAS GLITAZONAS estos fármacos como pueden ver acá, tienen
una eficacia alta, el riesgo de hipoglicemia es bajo, producen ganancia de peso, no producen hipoglicemia porque no
estimulan la producción de insulina pero si producen edema y pueden desencadenar una insuficiencia cardíaca y pueden
producir arritmias cardíacas y el costo es bajo, por eso es que las sulfonilureas pues aquí entran mejor que las glitazonas,
son generalmente de segunda línea las primeras que se usan, luego están las glitazonas ahora veremos una introducción
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Aquí las tenemos, la pioglitazona es la única

sobreviviente de este grupo y lo que hace es
mejorar la captación y la utilización de la
glucosa en los tejidos ósea esto fármacos son
dirigidos a disminuir la resistencia a la insulina,
CÓMO ACTÚAN? pues su nombre largo
como están viendo que arriba son las
tíazolidinedionas que se las conoce actualmente
como las glitazonas ellos actúan sobre estos
receptores PPARY que son los receptores
activados por proliferación de peroxisomas, y
aumentan la sensibilidad a la insulina en
tejidos como los tejidos grasos, tejido
muscular estriado y a nivel hepático
disminuyen la producción de glucosa,
obviamente están asociados a problemas que a
veces pueden ocasionar la contraindicación del medicamento, hay aumento de peso edemas, hepatotoxicidad que ha sido
la causa para que se retiren algunos de los componentes de
este grupo.
Entonces el objetivo de este grupo es revertir la resistencia
a la insulina, actual en el perfil hepático tendiendo a
aumentar el colesterol de alta densidad, pero también
aumenta el baja densidad, el primer fármaco dentro de las
tíazolidinedionas fue la troglitazona esta se retiró porque
producía hepatotoxicidad grave y con el uso de estos
medicamentos se ha visto que el paciente gana peso, se
edematiza, se expande el volumen plasmático y esto hace
que está contraindicada en pacientes con insuficiencia
cardíaca, que se encuentren en la clasificación funcional
entre 3 y 4, la rosiglitazona está todavía en los vademécums
de algunos países pero con el uso de este fármaco se ha visto que hay un riesgo mayor para los pacientes con angina de
pecho y de desarrollar infarto de miocardio, en nuestro medio el agente preferido en este grupo es la pioglitazona y es
el único que hay también en las farmacias y en otros países
tambien la pioglitazona es la unica sobreviviente,
Estimulan las células beta, ósea tienen un efecto
antihiperglicemiante no hay hiperinsulinemia, su potencia

es menor que los dos primeros grupos que hemos visto, en

el mejor de los casos la pioglitazona podrá bajar hasta 1.5 la
hemoglobina glucosilada, en el perfil lipídico los
triglicéridos bajan y se elevan los de baja densidad y de
alta densidad suben.
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 En el perfil lipídico los triglicéridos bajan; y se elevan el

colesterol de baja densidad y el de alta densidad, pero éste
está muy bien (HDL), pero este no nos conviene mucho(LDL)
 La respuesta a estos medicamentos que tienen a través del
PPAR-gama lo que hacen es trabajar sobre factores genéticos,
entonces la producción de ciertas sustancias lleva tiempo y la
respuesta inicial se produce a las 4 semanas y el efecto
máximo en 6 meses, después de iniciar el tratamiento
Dentro del efecto
este que estoy
hablando además
mejoran la función endotelial, disminuyen la presión arterial,
aumentan la fibrinolisis y también se ha asociado a las
tiazolidinedionas con corregir trastornos menstruales
favoreciendo la ovulación y disminuyendo el hirsutismo.
Entonces el MECANISMO DE ACCIÓN de ellos es disminuir la
resistencia a la insulina a través de la estimulación de PPAR-ɣ que es
un receptor nuclear, aumentan los factores de transcripción genética y
disminuyen la resistencia a la insulina, hay mayor proliferación de
adipocitos y mayor producción de GLUT 4, ese sí es dependiente de la insulina.
Entonces la pioglitazona que es el fármaco que nos
interesa, es un agonista de este receptor nuclear y lo que
va hacer es regular la transcripción de genes que están
implicados por la producción de la adiponectina, de la
proteína que transporta ácidos grasos, del sustrato del
receptor de insulina y de GLUT 4; y entonces con esto,
él cumple su función de disminuir la resistencia a la
insulina.
Normalmente este receptor nuclear de PPAR-ɣ está
complejizado dentro un receptor que se llama retinoide
X, conocido como RXR y está presente en el tejido
adiposo, musculo esquelético e hígado;
y allá es donde él se produce
estimulación o la regulación de estos
genes que están involucrados en el
metabolismo de los hidratos de
carbono y lípidos; y una serie de efectos
a nivel del tejido adiposo sobre en la
diferenciación de adipocitos, hay un
aumento de la lipogénesis y se mejora
la producción de ácidos grasos y de
glucosa; este regulador de la
transcripción nuclear que es el PPAR-
ɣ también aumenta la sensibilidad a la
insulina y los niveles de adiponectina,
que es una hormona que está
sintetizada en el tejido adiposo y que regular el metabolismo de la glucosa y el almacenamiento de ácido grasos,
entonces de allá viene el beneficio de este grupo en la diabetes mellitus.