1.1.1.

METOTREXATO

Acción Terapéutica: El metotrexato se usa para tratar la leucemia

linfática grave.
Nombre Iupac: Ácido (2 S ) -2 - [[4 - [(2,4-diaminopteridin-6-il) metil-
metilamino] benzoil] amino] pentanodioico
Formula Química: C20H22N8O5
Estructura Química:

Mecanismo De Acción:
El metotrexato es un antimetabolito que posee actividad antiproliferativa
e inmunosupresora por inhibir competitivamente a la enzima
dihidrofolato reductasa, que cataliza un paso clave en el metabolismo
del ácido fólico al regular la cantidad de folato intracelular disponible
para la síntesis de proteínas y ácidos nucleicos.
Impide la formación del tetrahidrofolato necesario para la síntesis de
ácidos nucleicos. Cataliza la reducción del 5,10-metilentetrahidrofolato a
5-metil tetrahidrofolato, principal forma activa del folato endógeno, que
es el donador de grupos metilo necesarios para la conversión de
homocisteína a metionina durante la síntesis de proteínas. Este afecta
principalmente a células que se encuentran en la fase S del ciclo
celular.

Síntesis:
El metotrexato, ácido N- [p - [[2,4-diamino-6-piperidinil) metil]
metilamino] - benzoil] -L- () -glutámico (30.1.1.8), se obtiene haciendo
reaccionar N- (4- ácido metilaminobenzoil) glutamínico (30.1.1.3) con 2-
amino-4-hidroxil-6-bromometilpteridina (30.1.1.7). Para ello, se sintetiza
ácido N- (4-metilaminobenzoil) glutamínico (30.1.1.3) a partir de cloruro
de 4-nitrobenzoílo, que se hace reaccionar con ácido L-glutámico,
formando ácido N- (4-nitrobenzoil) glutámico (30.1.1). 1.1), cuyo grupo
nitro se reduce a un grupo amino usando hidrógeno sobre níquel Raney,
lo que da ácido N- (4-aminobenzoil) glutámico (30.1.1.2). Este se
somete a metilación reductora utilizando formaldehído e hidrógeno, que
forma ácido N- (4-metilaminobenzoil) glutámico (30.1.1.3).

La segunda parte de la molécula de metotrexato, 2-amino-4-hidroxi-6-

bromometilpteridina (30.1.1.7), está hecha de 2,4,6-triaminopirimidina
(30.1.1.4), que se sintetiza fácilmente haciendo reaccionar el dinitrilo del
ácido malónico. con guanidina. Este se nitrosila con ácido nitroso
anhidro a 2,4,6-triamino-5-nitrosopirimidina (30.1.1.5), y luego se reduce
con borohidruro de sodio a 2,4,5,6-tetraaminopirimidina (30.1.1.6). Al
hacer reaccionar este con aldehído 1,2-dibromopropiónico, se forma el
producto de unir bromo a acroleína, 2-amino-4-hidroxi-6-bromometil-
pteridina (30.1.1.7). La alquilación del átomo de nitrógeno amínico del
ácido N- (4-metilaminbenzoil) glutámico (30.1.1.3) con el bromuro
resultante (30.1.1.7) da metotrexato (30.1.1.8) [1-8].

Indicación:
Su profesional de atención médica lo examinará regularmente durante
el tratamiento con Metrotrexato, para vigilar los efectos secundarios y
comprobar su respuesta al tratamiento. Su médico le ordenará
periódicamente recuentos sanguíneos completos (CBC, por sus siglas
en inglés), así como también otros análisis de sangre a fin de vigilar el
funcionamiento de otros órganos (como los riñones y el hígado).

Dosificación:
El metotrexato se puede administrar por vía oral o por inyección
(intramuscular , intravenosa , subcutánea o intratecal ). [4] Las dosis
generalmente se toman semanalmente, no diariamente, para limitar la
toxicidad. Se recomienda el control de rutina del hemograma completo ,
las pruebas de función hepática y la creatinina . Se recomiendan las
mediciones de creatinina al menos cada dos meses.

Efectos Adversos:
Los efectos adversos más comunes incluyen: hepatotoxicidad (daño
hepático), estomatitis ulcerosa , leucopenia y por lo tanto predisposición
a infecciones, náuseas, dolor abdominal, fatiga, fiebre, mareos,
neumonitis aguda , rara vez fibrosis pulmonar e insuficiencia renal . El
metotrexato es teratogénico y, por lo tanto, no se recomienda que el
futuro padre lo tome antes ni que la madre lo tome antes o durante el
embarazo ( categoría X del embarazo ) y durante un período después
del nacimiento.
Se han notificado reacciones del sistema nervioso central al
metotrexato, especialmente cuando se administra por vía intratecal
(directamente en el líquido cefalorraquídeo ), que incluyen mielopatías y
leucoencefalopatías . Tiene una variedad de efectos secundarios
cutáneos, particularmente cuando se administra en dosis altas.
Otro posible efecto adverso poco conocido pero grave del metotrexato
es el daño neurológico y la pérdida de memoria. La neurotoxicidad
puede deberse a que el fármaco atraviesa la barrera hematoencefálica y
daña las neuronas de la corteza cerebral. Las personas con cáncer que
reciben el medicamento a menudo apodan estos efectos como "
quimiocerebro " o "niebla de quimioterapia".

Contraindicaciones:
Hipersensibilidad a metotrexato; embarazo y lactancia;
inmunodeficiencia; discrasias sanguíneas (hipoplasia de médula ósea,
leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa); I.H. grave; I.R.
grave; vacunación concurrente con vacunas de microorganismos vivos
o atenuadas; infecciones graves, agudas o crónicas (tuberculosis y
VIH), estomatitis, úlceras de la cavidad oral y enf. ulcerosa
gastrointestinal activa conocida, alcoholismo, en pacientes con psoriasis
o artritis reumatoide que tengan hepatopatía alcohólica, hepatopatía
crónica o sean alcohólicos.