Guión nº: 75

Departamento de Farmacología y Terapéutica

Facultad de Medicina

T75.- FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS

1.- DEFINICIÓN

Fármacos que se utilizan para el tratamiento (curativo o paliativo) de los procesos tumorales.
Se pueden utilizar solos o como tratamiento coadyuvante de la cirugía o la radioterapia.

2.- FACTORES A TENER EN CUENTA A LA HORA DE ADMINISTRAR UN ANTINEOPLÁSICO

2.1. Ciclo celular

2.2. Toxicidad general: Estos fármacos son citotóxicos, y por tanto, van a afectar también a
todas aquellas células que se encuentran en proceso de división celular produciendo:

- Mielotoxicidad
- Mala cicatrización de heridas
- Retraso crecimiento en niños
- Esterilidad
- Teratogenicidad
- Alopecia
- Mutagenicidad y carcinogenicidad
- Alteraciones gastrointestinales

Además, hay efectos tóxicos característicos de determinados fármacos

2.3. Resistencia (natural o adquirida)

- Modificación de las características de la proteína diana

- Aumento del proceso de inactivación farmacológica
- Disminución de los mecanismos de penetración del fármaco
- Incremento de los mecanismos de salida o expulsión
- Aumento en la velocidad de reparación del DNA alterado
- Resistencia múltiple a varios fármacos: expresión excesiva de una bomba de salida
general de fármacos (glucoproteína P)

3.- CLASIFICACIÓN

ANTIMETABOLITOS: Antagonistas del folato (Metotrexato), análogos pirimidínicos (5-

Fluorouracilo, citarabina), análogos púricos (6-mercaptopurina).

ANTIBIÓTICOS: Actinomicina D, antraciclinas (Doxorrubicina y daunorrubicina), Bleomicina,

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mitomicina C.

AGENTES ALQUILANTES: Mostazas nitrogenadas (mecloretamina, ciclofosfamida, estra-

mustina, melfalán), nitrosoureas (carmustina, lomustina).

INHIBIDORES DE LOS MICROTÚBULOS: Alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina,

vindesina, vinorelbina), Taxanos (paclitaxel o taxol).

HORMONAS ESTEROIDEAS y SUS ANTAGONISTAS

OTROS: Cisplatino y carboplatino, etopósido y tenipósido, procarbazina, L-asparraginasa.

4.- ANTIMETABOLITOS

Interfieren con la biodisponibilidad normal de los precursores de los nucleótidos de purina o

pirimidina. Son específicos de la fase S del ciclo celular.

Metotrexato
- Inhibe la dihidrofolato reductasa.
- Efectos adversos específicos: nefrotoxicidad a dosis altas, toxicidad pulmonar en niños y
neurotoxicidad tras la administración intratecal.
- Se emplea en el tratamiento de linfomas en terapia combinada o a dosis elevadas, en cuyo
caso se efectúa una terapia de "rescate" con ác. folínico.

5- Fluorouracilo
- Se convierte en un nucleótido fraudulento (5-FdUMP), que interactúa con la timidilato sin-
tetasa, originando depleción de d-TMP, necesario para la síntesis de DNA y el crecimiento
celular. Además puede interferir con el procesamiento del RNA.
- Efectos adversos: mielotoxicidad y alteraciones de la consciencia a dosis altas.
- Se incrementa su efectividad si se administra previamente metotrexato.

Arabinósido de citosina (citarabina o Ara-C)

- Análogo natural de la 2´-desoxicitidina que se transforma intracelularmente en ara-CTP, el
cual inhibe competitivamente la DNA-polimerasa e inhibe la elongación de DNA.
- Se degrada a nivel gastrointestinal, por lo que se administra vía i.v. o intratecal
- Potente mielosupresor.

6- Mercaptopurina
- Análogo de la hipoxantina que se convierte en el nucleótido fraudulentoT-IMP, que: 1) inhi-
be la síntesis "de novo" de purinas, 2) inhibe la síntesis de AMP y XMP, y 3) puede incor-
porarse al RNA y DNA.
- Su absorción oral es incompleta y se metaboliza por la xantina oxidasa (posible interacción
con alopurinol).

5.- ANTIBIÓTICOS

Actinomicina D
- Se une a la doble hélice del DNA e impide la trancripción; además, produce roturas de

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DNA, probablemente por su acción sobre la topoisomerasa II.

- Es muy potente y produce una importante mielosupresión

Antraciclinas: Doxorrubicina y daunorrubicina

- Producen rotura del DNA por generación de radicales libres o por su acción sobre la topoi-
somerasa II.
- Su utilidad clínica queda limitada por la cardiotoxicidad (irreversible) que producen.
- Análogos menos cardiotóxicos: epirrubicina y mitoxantrona

Bleomicinas
- Se une al DNA, generando radicales libres que producen rotura del DNA.
- Eficaz frente a tumores de células germinativas de testículos y ovarios.
- Origina una importante toxicidad cutánea y toxicidad pulmonar.

6.- AGENTES ALQUILANTES

- Forman enlaces covalentes con grupos nucleofílicos del DNA, impidiendo su replicación.
- Provocan importante mielosupresión y alteraciones gastrointestinales; el uso prolongado
puede deprimir la gametogénesis, sobre todo en hombres. Son teratogénicos en el primer
trimestre de embarazo.

Mostazas nitrogenadas: mecloretamina, ciclofosfamida e ifosfamida, estramustina, melfalán

- Ciclofosfamida es el más utilizado. Es un profármaco que se metaboliza por el citocromo
P450 a fosforamida (molécula citotóxica) y acroleína (molécula tóxica que origina cistitis
hemorrágica). Tiene importantes efectos sobre los linfocitos, y puede administrarse vía
oral.

Nitrosoureas: Carmustina y lomustina

- Son liposolubles, por tanto atraviesan la barrera hematoencefálica, por lo que se usan
para tratar tumores cerebrales.
- Producen un importante efecto acumulativo depresor de la médula ósea.

7.- INHIBIDORES DE LOS MICROTÚBULOS

Alcaloides de la vinca: Vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina

- Se unen a la tubulina y bloquean su capacidad de polimerizarse en microtúbulos, por lo
que se detiene la división celular.
- Relativamente poco tóxicos sobre la médula ósea; vincristina es neurotóxico.

Taxanos: paclitaxel (taxol)

- Se unen a la tubulina favoreciendo la polimerización en microtúbulos estables pero poco
funcionales, deteniéndose la división celular.
- Efectos tóxicos sobre la médula ósea que son menores si se emplea con factor estimu-
lante de crecimiento de colonias de granulocitos, en cuyo caso el factor limitante de la
dosis administrada es la aparición de neuropatía periférica.

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8.- HORMONAS ESTEROIDEAS Y SUS ANTAGONISTAS

Los tumores que son sensibles a hormonas esteroideas pueden ser: 1) tumores que res-
ponden al tratamiento con hormonas: tras el tratamiento con una hormona específica, el
tumor puede regresar; 2) dependiente de hormonas, de tal manera que la eliminación del
estímulo hormonal puede originar regresión del tumor, o 3) ambos.

Corticoides suprarrenales: prednisona

- Inhibe la proliferación leucocitaria, por lo que se usan para tratar leucemias y linfomas

Antiestrógenos: Tamoxifeno
- Suprime los efectos promotores del crecimiento de los estrógenos.
- Se utiliza para el tratamiento del cáncer de mama estrógeno-dependiente. También puede
usarse de forma preventiva.

Estrógenos: etinil estradiol y dietilestilbestrol

- Se utilizan para el tratamiento del cáncer de próstata por su capacidad para inhibir el cre-
cimiento del tejido prostático.

Aminoglutetimida
- Inhibe la síntesis de cortisol por bloquear la conversión de colesterol en pregnenolona;
también inhibe la aromatasa responsable de la síntesis de estrógeno a partir de andros-
tenodiona.
- Se usa para tratar el cáncer metastásico de mama; también puede usarse como preven-
tivo.

Leuprolida y goserelina
- Análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas, por lo que inhiben la LH y la FSH,
y subsecuentemente la síntesis de andrógenos y estrógenos.
- Se usan para el tratamiento del cáncer prostático y de mama.

Flutamida
- Antiandrógeno que se usa para el tratamiento del cáncer de próstata.

9.- OTROS

Cisplatino
- Agente que actúa como un agente alquilante bifuncional, inhibiendo la síntesis de DNA y
RNA.
- Produce de manera importante vómitos y nefrotoxicidad.
- El carboplatino produce menos náuseas y nefrotoxicidad, pero es más mielosupresor.

Etopósido y tenipósido
- Inhiben la topoisomerasa II impidiendo de forma irreversible la ruptura de la doble cadena
de DNA, deteniéndose el ciclo celular en el final de la fase S-G2.

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Procarbazina
- Inhibe la síntesis de DNA y RNA.

L-Asparraginasa
- Preparado de la enzima que hidroliza la asparragina, por lo que se priva a las células
tumorales de este nutriente que ellas no pueden sintetizar y que necesario para la sínte-
sis de proteínas.

10.- ESTRATEGIAS FUTURAS

Están encaminadas a mejorar la selectividad, disminuir la toxicidad de los antitumorales y

mejorar la respuesta inmunitaria del huésped.

Tratamiento de la emesis
Metoclopramida y ondansetrón.

Modificación de las respuestas biológicas:

Factores estimulantes de colonias, interferones, interleucina-2.

Toxinas dirigidas frente a células cancerígenas

Anticuerpos monoclonales.

Modificación de la regulación del crecimiento alterado

Inhibidores de la angiogénesis y la metástasis.

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