1.1.1.

RALTITREXED

Acción Terapéutica: Fármaco antimetabolito utilizado en la quimioterapia

contra el cáncer.
Nombre Iupac: Ácido (2 S ) -2 - [[5- [metil - [(2-metil-4-oxo- 3H -quinazolin-6-
il) metil] amino] tiofeno-2-carbonil] amino] pentanodioico
Formula Química: C21H22N4O6S
Estructura Química:

Mecanismo De Acción:
Raltitrexed es químicamente similar al ácido fólico y pertenece a la clase de
medicamentos de quimioterapia llamados antimetabolitos de folato , que
inhiben una o más de tres enzimas que usan folato y derivados como
sustratos: DHFR , GARFT y timidilato sintasa . Raltitrexed es completamente
activo después de la poliglutamilación , lo que permite la retención celular del
fármaco.

Al inhibir la timidilato sintasa (TS), por lo que la formación de nucleótidos de

pirimidina precursores, raltitrexed previene la formación de ADN y ARN, que
son necesarios para el crecimiento y la supervivencia tanto de las células
normales como de las cancerosas.
La inhibición de la L1210 del crecimiento celular en cultivo IC 50 = 9 nM, es
uno de los más fuertes antimetabolitos en uso.
La estructura y el ensayo clínico de fase I del fármaco precursor, CB3717, se
describieron en 1986.

Síntesis:
La invención describe una tecnología de preparación de síntesis de
raltitrexed como fármaco antitumoral y una forma cristalina de raltitrexed
específica. La tecnología de preparación de síntesis comprende que el éster
dietílico de N- (5-metilamino-2-tenoil) -L-glutamato y la 6-bromometil-3,4-
dihidro-2-metil-quinazolina-4-ona se someten a catálisis básica y unión de
ácido reacciones de síntesis en presencia de un disolvente orgánico para
producir un producto de acoplamiento de CN N- [5- [N- (3,4-dihidro-2-metil-4-
oxo-6-quinazolina) -metil] -N-metil] Éster dietílico de -2-tenoil-L-glutamato; el
producto de acoplamiento CN sufre una reacción de hidrólisis en condiciones
alcalinas y el producto de hidrólisis se somete a precipitación ácida de modo
que se obtiene un producto crudo raltitrexed; y el producto crudo raltitrexed
se somete a recristalización y los cristales se secan de modo que se obtenga
un fármaco crudo raltitrexed de alta pureza en la forma cristalina
específica. La forma de cristal específica se caracteriza definitivamente por
una tecnología de difracción de rayos X. La tecnología de preparación de
síntesis utiliza procesos de extracción y cristalización para purificar un
intermedio y un producto, es simple, económica y eficiente, y es adecuada
para la preparación industrial a gran escala de raltitrexed.

Indicación:
 Antes del inicio del tratamiento, así como de cada tratamiento posterior, se
deben realizar determinaciones del recuento sanguíneo completo
(incluyendo un recuento diferencial y plaquetas), transaminasas hepáticas,
bilirrubina sérica y creatinina sérica. Antes del tratamiento, el recuento total
de leucocitos deberá ser superior a 4.000/mm3, el de neutrófilos superior a
2.000/mm3 y el de plaquetas por encima de 100.000/mm3.

Dosificación:
 Adultos: La dosis recomendada es de 3 mg/m2 por vía intravenosa como una
infusión única en 50 a 250 ml de solución de cloruro sódico al 0,9% o
solución de dextrosa al 5% (glucosa). La infusión se debe administrar
durante un período de 15 minutos. El tratamiento puede repetirse cada 3
semanas si la toxicidad es aceptable. No se recomienda el aumento de la
dosis por encima de 3 mg/m2 , ya que, las dosis elevadas se han asociado
con un incremento en la incidencia de toxicidad fatal o riesgo para la vida del
paciente.
 Ancianos: La dosis y administración es la misma que la de los adultos; no
obstante, al igual que con otros citotóxicos, el raltitrexed deberá emplearse
con cautela en pacientes geriátricos
 Niños: la eficacia y seguridad del raltitrexed no se ha establecido en este
grupo de pacientes.

Efectos Adversos:
Los siguientes efectos fueron comunicados como posibles reacciones
adversas del fármaco, presentándose con una incidencia del 2% o superior
en pacientes con cáncer colorrectal:

Sistema gastro-intestinal : Los efectos más frecuentes fueron: náuseas

(57%), vómitos (35%), diarrea (36%) y anorexia (26%). Otros efectos menos
frecuentes fueron mucositis, estomatitis, ulceración bucal, dispepsia y
estreñimiento. Muy raramente se ha comunicado hemorragia gastrointestinal,
la cual puede asociarse a mucositis y/o trombocitopenia. La diarrea es
habitualmente de intensidad leve (transitoria de menos de 2 días de
evolución) o moderada (tolerable de más de 2 días de evolución) y puede
producirse en cualquier momento tras la administración de raltitrexed; sin
embargo, puede presentarse diarrea grave (intolerable que requiere
tratamiento y/o diarrea hemorrágica), pudiendo estar asociada a supresión
hematológica concomitante, especialmente neutropenia. Podría ser
necesario suspender el tratamiento posterior o reducir la dosis de acuerdo
con el grado de toxicidad. Las náuseas y vómitos son generalmente leves,
habitualmente se
producen en la primera semana tras la administración de raltitrexed y
responden a los antieméticos.

Contraindicaciones:
El raltitrexed está contraindicado en pacientes con hipersentibilidad al
fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación.
El raltitrexed se debe administrar únicamente por o bajo la supervisión de un
médico con experiencia en quimioterapia de cáncer y en el tratamiento de la
toxicidad relacionada con dicha quimioterapia. Los pacientes en tratamiento
deberán ser sometidos a una supervisión apropiada, con la finalidad de que
los signos de posibles efectos tóxicos o reacciones adversas (en particular
diarrea) puedan detectarse y tratarse rápidamente.