UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE GUERRERO

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICO BIOLÓGICAS

LINFOCITOS B y la Respuesta Inmune Humoral

Respuesta tipo Th2

BCR TCR

B T
Dra. HILDA JIMÉNEZ WENCES

Chilpancingo, Gro. Junio 2010

 Respuesta Inmune Humoral
Tipos de LB ¿Dónde y cómo se originan?
¿Cómo reconocen antígenos?
¿Cómo es su respuesta efectora?
¿Cómo toleran lo propio?
 Linfocitos B
Son células capaces de unirse a cualquier organismo o molécula que sean una
amenaza para el huésped.

>1000 Anticuerpos x seg

Algunas moléculas de diferenciación de las células linfoides humanas

Células Moléculas
Linfocitos B CD19, CD20, CD40, CD35, CD80, CD86
Linfocitos B activados CD126, CD130
Linfocitos B de memoria CD27

Sangre periférica Tejido Célula Plasmática

 Características de los LB

A la izquierda las moléculas de membrana. A la derecha las principales funciones

 LINFOCITOS B
Se han descrito dos subpoblaciones:
Células B-1 (CD5+, IgM+) 4 al 36%
Células B-2 (CD5-, IgM+) 64 al 96%

TIPOS DE LINFOCITOS B
Célula Características
1. Expresan altos niveles de las moléculas CD5+ e IgM (CD5+, IgM+).
Células B-1 2. Proliferan en repuesta a autoantígenos (como fosforil- y fosfatidil-colina,
inmunoglobulinas y DNA) y antígenos externos (LPS y Virus) sin la participación
de linfocitos T.
3. Participan en la inmunidad innata al secretar anticuerpos IgM “naturales” sin
necesidad de inmunización previa.
4. Se encuentran en peritoneo, ganglios linfáticos mesentéricos y MALT.
5. Secretan IgA
1. Exhiben en su superficie IgM pero no CD5 (CD5-, IgM+)
Células B-2 2. Reconocen antígenos dependientes de linfocitos T.
3. Son las más abundantes
4. Son regulados por citocinas derivadas de las células T.
5. Efectúan con eficiencia el cambio de clase de los anticuerpos que producen
(IgM IgD IgG IgE IgA).
 PROCESO DE MADURACIÓN Y DIFERENCIACIÓN DE LOS LB
células B precursoras BCR
Célula B
progenitora

Requiere células del estroma e IL-17

Cadena μ citoplasmática y
μ asociada al receptor de IgM de IgM e IgD de
Ninguna Ninguna las células pre-B membrana membrana

CD34 CD40 CD40

CD34
CD34 CD10 CD10 IgM IgM

Sitio Anatómico Médula Ósea Periferia

Selección negativa Activación

Ninguna Ninguna Depleción, edición del (proliferación y
Ninguna receptor diferenciación)
Poseen en su membrana celular receptores para C3b por su receptor CR1 (molécula CD35)

Los LB se originan en médula ósea a partir de un precursor común, comienzan su maduración en la médula ósea y la
finalizan en el bazo. En las primeras etapas de desarrollo, hay generación de la Ig de superficie que es parte del BCR. Una
vez que el BCR es expresado en la membrana, los mecanismos de control evalúan la especificidad del mismo, eliminando
a aquellos linfocitos B cuyos BCR reconozcan moléculas propias. La mayoría de las células muere por apoptosis antes de
alcanzar la madurez, este proceso, lejos de ser un gasto innecesario de energía, mantiene el delicado equilibrio entre la
diversidad y la autoinmunidad.
 Maduración de linfocitos B
Fase Independiente de Antígenos
Adquieren su BCR
1ª maduración en médula ósea.
Requiere células del estroma e IL-17
Principal lugar de maduración de
CD45R los LB.
(B220)
Marcador de
Superficie
Médula Ósea

Fase Dependiente de Antígenos

(Activación y Diferenciación)

2ª Maduración en órganos
linfáticos periféricos

órganos linfáticos periféricos

 Linfocitos B:
Tipos de LB ¿Dónde y cómo se originan?

¿Cómo reconocen antígenos?

BCR

¿Cómo es su respuesta efectora?

¿Cómo toleran lo propio?
 Activación de LB, requiere de señales

LPS

IL-2 e IL-4

TLR4
MHC TCR

células B B-1
células B B-2 células B B-1
Las citocinas inducen:
• Proliferación y diferenciación a células plasmáticas.
• El cambio al isotipo IgG, IgA, e IgE
• y la generación de células de memoria

a) La activación del LB señal 1 se da por el Reconocimiento de antígenos TD (proteínicos), y la

participación de células T auxiliares CD4+ (señal 2). b) Los antígenos TI-1 son mitogénicos para
las células B a concentraciones altas, como resultado de su capacidad para unirse a PRR. c) Los
antígenos independientes de T tipo 2 suelen ser unidos por componentes del complemento
C3d, y forman enlaces covalentes con receptores tanto mlg como CD21 sobre células B.
 El receptor de antígeno (BCR)
(…el ojo..)
Los receptores para antígeno de los linfocitos B (BCR), son proteínas de las
inmunoglobulinas y funcionan como moléculas preformadas de anticuerpo; IgM en
las células inmaduras e IgM e IgD en las maduras que no han tenido contacto con
los antígenos.
Sitios de combinación
110 aa

Las cadenas están

unidas por uno o
Cadenas Ligeras (κ o λ) (25 KDa) varios puentes
disulfuro
Cadenas pesadas (μ) (50 Kda)
 Cadena pesada
Un dominio variable (VH)
Un dominio constante (CH1)
Una región bisagra,
Lugar de unión al Dos dominios constantes (CH2 y CH3).
antígeno (paratopo)

VH
Región Fab
CH1 VL Fragmento de unión a
antígeno
Región bisagra
Cadena ligera
Un dominio variable (VL)
Un constante (CL)
VL

CH2

Región Fc
CH3
Fragmento cristalizable (Fc) que se
une a sensores del huésped que
despliegan funciones efectoras
(complemento, DDCC).
 ¿Por qué son tan específicos los Anticuerpos?
Porque el antígeno encaja en el locus de reconocimiento del Anticuerpo?
Los reordenamientos del DNA y el corte y empalme alternativo del RNA son dos mecanismos que
permiten explicar la gran diversidad de idiotipos de anticuerpos, los sitios de reconocimiento del
antígeno con diferente especificidad o afinidad, la co-expresión de diferentes isotipos de
inmunoglobulinas(IgM e IgD) sobre la membrana plasmática y la diferenciación entre
inmunoglobulinas de membrana y secretadas (mIgM y sIgM).

VH VL

VH: Dominio variable de la cadena pesada, VL: Dominio variable de la cadena ligera
 BCR

el BCR es una En la membrana del LB hay

unos 100,000 BCRs
moléculas de IgM
que no pueden “Complejo receptor
el receptor son
moléculas de IgM e IgD
enviar señales por lo del Linfocito B”
IGM
que debe de hacer
complejo con ITAM
moléculas accesorias Ig-α e Ig-β. Producción
de:
llamadas Ig-α e Ig-β.
ITAM activa una tirosina-quinasa

Activan
Proliferación, diferenciación, proteínas
adhesión, migración y apoptosis quinasas

NF-kB, NFAT y AP-1

• Cambios en el patrón de expresión de genes
• Diferenciación a Célula Plasmática
ITAM: dominio de activación basado en tirosina
(Immunoreceptor tyrosine-based activation motif) • Activación

1) Las células pasan en G0 a G1.

2) Expresión de genes antiapoptóticos.
3) Expresión de moléculas MHC de clase II y coestimuladores, para activar a los LTh.
PIP2: Fosfatidil inositol 4,5-bisfosfato
4) Expresión de receptores para citoquinas. DAG: Diacilglicerol
IP3: Inositol 3 fosfato
 Selección y Expansión Clonal
El BCR de cada LB reconoce sólo
un Ag específico: Selección
clonal

IL-2
IL-10

Su aparición en plasma forma parte de

la respuesta inmunológica adaptativa,
en lo que se conoce como respuesta
humoral específica
 Linfocitos B:
Tipos de LB ¿Dónde y cómo se originan?
¿Cómo reconocen antígenos?

¿Cómo es su respuesta efectora?

¿Cómo toleran lo propio?

ANTICUERPOS

Acs con Idéntica

especificidad de
antígeno a la del
receptor de superficie
de la célula B original.
 ESTRUCTURA BÁSICA DE LOS ANTICUERPOS
Las moléculas de un anticuerpo poseen una estructura común de 4 cadenas peptídicas:
• Dos cadenas ligeras (L) idénticas consistentes en polipéptidos de unos 22 000 Da.
• Dos cadenas pesadas (H), posee polipéptidos más grandes de 55 000 Da.

Los 110 primeros aa de la región amino

terminal (región variable) de una cadena ligera Inmunoglobulina
o pesada es diferente entre anticuerpos.

El sitios de unión del antígeno al anticuerpo se

le llama Regiones de determinantes de
complementariedad (CDR).

Cadenas Ligeras
(κ o λ)
Cadenas pesadas
(μ, γ, α, δ y ε)
 CLASES O ISOTIPOS DE ANTICUERPOS
Existen 5 clases de inmunoglobulinas en
base a la estructura de las cadenas pesadas
(H):

1. Cadenas gamma (γ) ----- IgG 330 aa

2. Cadenas mu (μ) ------ IgM 440 aa

3. Cadenas alfa (α) ------ IgA 330 aa

4. Cadenas delta (δ) ------ IgD 330 aa

5. Cadenas épsilon (ε) ------ IgE 440 aa

Cada uno de las 5 distintas

cadenas pesadas se conoce como
ISOTIPO

CLASES O ISOTIPOS
Los análisis estructurales mas detallados de las Igs indican que dentro de las
cadenas pesadas y ligeras se distinguen subclases.

Clases y subclases de las inmunoglobulinas

Cadenas Clases Subclases
pesadas
gamma (γ) IgG IgG1 (γ1) IgG2 (γ2) IgG3 (γ3) IgG4 (γ4)
alfa (α) IgA IgA1 (α1) IgA2 (α2)
mu (μ) IgM
delta (δ) IgD
epsilon (ε) IgE
Cadenas ligeras Clases Subclases

kappa (κ) κ κ1 κ2 κ3
lambda (λ) λ λ1 λ2 λ3 λ4
IgG1 IgG2 IgG3 IgG4

Subtipos de IgG humana

Características de las diferentes clases de Igs

(Posibilidad de reaccionar)
El tipo de antígeno y diferentes citoquinas controlan el cambio de clase de la Ig producida
por una célula plasmática.

Se detectan principalmente en plasma

sanguíneo

Se detectan principalmente en plasma

sanguíneo. Predomina torrente sanguíneo

Predomina en las secreciones (saliva, lágrimas,

secreción bronquial, LCR y mucosas) En las
mucosas actúa por dos mecanismos: Exclusión
inmune (evitando que algunos mo se adhieran
a las mucosas), y Eliminación inmunológica
(destruyen los patógenos que logran vencer
barreras naturales.

Se integran a la membrana de otras células

(mastocitos), participando en reacciones de
hipersensibilidad

Los lipopolisacáridos generan IgM, los alergenos inducen la producción de IgE.

También influyen las citoquinas, la IL-4 ayuda a producir IgGl e IgE, la IL-5, IgM e IgA. El
interferón γ, IgG2
ORGANIZACIÓN Y EXPRESIÓN DE LOS GENES DE SEÑALES QUE CONTROLAN EL CAMBIO
INMINOGLOBULINAS DE CLASE DE LAS INMUNOGLOBULINAS
SEÑALES QUE CONTROLAN EL CAMBIO DE CLASE DE LAS INMUNOGLOBULINAS

Toche, 2012
 RECEPTORES EN LA SUPERFICIE CELULAR

Receptores innatos de Receptores adaptativos de

reconocimiento de origen somático
patrones (sistema inmunitario
(sistema inmunitario adaptativo)
innato)
Recombinación V(D)J

Diferentes combinaciones de segmentos se usan

en cada célula B, para crear el diverso repertorio
de genes que codifican para diferentes BCR Gen de la cadena
ligera del Ac
 En 1978 Susumu Tonegawa explicó el fenómeno de Reordenación Somática
mediante el cual se formaban las cadenas pesadas y ligeras de los Anticuerpos

Cadena Pesada

Rearreglo VDJ

Los segmentos génicos V,D,J

codifican la región variable de las
cadenas pesadas
μ

V3D7J4μ IgM
Los segmentos V,J y C codifican la
Cadena Ligera Κ V50D29J3C9 IgA2
región variable de las cadenas
ligeras
Rearreglo VJ

Κ Cada Linfocito B expresa un

Cadena Ligera λ V12J2κ único tipo de Anticuerpo
cromosoma 22

El Fenómeno de la Reordenación Génica posibilita la producción de un

repertorio de Anticuerpos de más de 4 millones de anticuerpos diferentes
 Representación esquemática del gen de cadena pesada de las inmunoglobulinas

X
4

X 74
X

Los números de cada región están tomados de

Tomado de Moreno J. 1996 una cepa de ratón
Funcionan como Se generan Se generan después Sustituyen a la IgM y De alta afinidad
receptores de LB después de las IgM de las IgM funcionan como Median procesos
Son los primeros Pueden atravesar Presentes en saliva, receptores de LB alérgicos
que se producen la Placenta moco, leche y mucosas Son el 10% de los Acs Su función es
Función de Función de Representa el 10% del producidos en la nariz eliminar
opsonina (poder opsoninas total de las Igs Induce degranulación y parásitos
superior al de la
Indican que la producción de péptidos principalmente
IgG) Bacterias reconocidas
Infección es un antimicrobianos y helmintos
por TLRs inducen su
Activa la vía clásica citocinas inflamatorias
proceso antiguo producción.
del complemento (IL-1β, TNF y CXCL10) vida media más
Su vida media es activa la vía clásica Aglutina mo e en Basófilos y corta de todos los
de 5 a 6 días del complemento interfiere con sus mastocitos isotipos pero
Constituyen el movimientos. puede estar unida
Los LB no tienen Favorece la
85% de las Igs a los mastocitos
receptores Fc para Antagoniza toxinas y generación de Th2 y
presentes en el durante semanas
la IgM. enzimas bacterianas. producción de IL-4 e
plasma o meses.
se secreta como Neutraliza virus en el IL-13 para la
un pentámero que citoplasma impidiendo producción de Acs
mejora la avidez su replicación. IgG, IgM e IgA.
 IgE
Vida media más corta de todos los isotipos pero puede
estar unida a los mastocitos durante semanas o
meses.
Su función es eliminar parásitos principalmente
helmintos

Median procesos alérgicos

Alérgeno unido a IgE específica en un mastocitos

induciendo la degranulación de aminas vasoactivas.

Receptor de alta afinidad (FcεRI)

Receptor de baja afinidad (FcεRII o CD23)
Para que sirve producir anticuerpos? Respuesta humoral

Lisis

1. Neutralizan, inactivan ó Inmovilización directamente al

microorganismo o toxinas: Previenen la unión de los
microorganismos a sus receptores tisulares y celulares. Los
Acs pueden unirse a los flagelos de una bacteria para
inmovilizarla y disminuir su capacidad invasora.

2. Opsonización: Favorecen la fagocitosis de monocitos,

macrófagos y PMNs a través de la unión a los FcR
(opsonización) y Activan el sistema del C promoviendo la lisis
de los microorganismos.

3. Promueven la reacciones de citotoxicidad celular

dependiente de Ac (ADCC) de las células citotóxicas y
eosinófilos.

4. Activación del complemento: Lisis. Fagocitosis (C3b) e

Inflamación (C3a, C5a). Quimiotaxis por C5a y anafilotoxina
por C3a.
 Función efectora de los Anticuerpos
Célula apoptótica

Atrapan

Neutralización de
patógenos o toxinas
IgG e IgA inhiben la IgG e IgA median la
formación del biofilm captura de antígenos por
las mucinas
IgM e IgG Median la producción
de quimioatractantes del
complemneto, la citotoxicidad y la
opsonofagocitosis

IgG e IgA Median activación de los IgM, IgG e IgA Median la IgG conducen la degranulación y
neutrófilos, la opsonofagocitosis, opsonofagocitosis de macrófagos, citotoxicidad de células NKs
estallido respiratorio (estallido estallido respiratorio o liberación de
oxidativo) ó inducción de NETosis citocinas y péptidos antimicrobianos

Lu, 2017
IgM, IgG e IgA Median la captación del IgM, IgG e IgA Median la captación
antígeno, maduración de las CD y la del antígeno, maduración de las CDF
presentación antigénica y la presentación antigénica a
células B

IgG , IgE e IgD median la degranulación de

basófilos, ´mastocitos y eosinófilos, liberación
de mediadores vasoactivos, quimioatrayentes y
citocinas Th2
 Linfocitos B:

¿Cómo reconocen antígenos?

¿Dónde y cómo se originan?

¿Cómo es su respuesta efectora?

¿Cómo toleran lo propio?

 Inhibición de los LB
Si un LB establece contacto con un autoantígeno, dos moléculas presentes
en su membrana, CD22 y CD72, detectan este hecho, frenan su activación,
impiden su trasformación en célula plasmática e inducen su muerte por
apoptosis.
When B cells interact with antigens, transmembrane
signal transduction takes place through the B-cell
receptor (BCR), leading to modulation of gene
expression involved in the activation, anergy or
apoptosis of B cells.
 Médula Ósea

Factor de Células Madre

Para la maduración de células B progenitoras en células B

precursoras se requieren células estromales de la médula
ósea. IL-7 impulsa el proceso de maduración de los LB

Proceso de selección en médula ósea

que elimina LB autorreactivos.

Las células B progenitoras proliferan en la médula ósea

 Modelo para la regulación de la inhibición de CD22 por unión de ligando.

CD22 puede experimentar interacciones cis y trans con su ácido ligando a2–6 ligado al ligando (mostrado como círculos azules). La mayoría de CD22 está
unida ("enmascarada") por ligandos endógenos en cis. La unión de ligando en cis aumenta la fosforilación de tirosina y el reclutamiento de tirosina
fosfatasa SHP-1 para CD22. Los posibles ligandos en cis son IgM unida a membrana sialilada (a) y CD45 (b). Se sabe que CD45 activa a Lyn, la tirosina
quinasa responsable de la fosforilación de CD22. Las interacciones trans pueden ser importantes si el receptor de células B (BCR) se une a los
autoantígenos de otras células. En este caso, podría reclutarse CD22 adicional en la zona de contacto celular (c), dando como resultado una inhibición
más fuerte de la señal de BCR. Abreviaturas: Ptase 1; dominio de fosfatasa 1; SHP-1, dominio de homología Src 2 (SH2) que contiene proteína tirosina
fosfatasa-1. Nitschke, L., & Tsubata, T. (2004).