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ElNueva Inglaterra y revistademedicamento

Artículo de revisión

Dan L. Longo, MD,Editor

Miastenia gravis
Nils E. Gilhus, MD

Del Departamento de Medicina Clínica de la La yastenia gravis es una enfermedad autoinmune en la que los anti-

METRO
Universidad de Bergen y del Departamento de
Los cuerpos se unen a receptores de acetilcolina o a moléculas funcionalmente
Neurología de la Universidad de Haukeland
Hospital, ambos en Bergen, Noruega. Anuncio-
relacionadas en la membrana postsináptica en la unión neuromuscular. El anti-
solicitudes de reimpresión de vestimenta al Dr. Los órganos inducen debilidad de los músculos esqueléticos, que es la única
Gilhus en el Departamento de Neurología,
manifestación de la enfermedad.1-3La debilidad puede ser generalizada o localizada, es
Hospital Universitario de Haukeland, 5021 Bergen,
Noruega, o en nils.gilhus@uib.no .
más proximal que distal y casi siempre incluye músculos oculares, con diplopía y ptosis.2El
patrón de afectación suele ser simétrico, aparte de la afectación ocular, que a menudo es
N Engl J Med 2016;375:2570-81.
DOI: 10.1056/NEJMra1602678
marcadamente asimétrica y afecta a varios músculos oculares. La debilidad generalmente
Copyright © 2016 Sociedad Médica de Massachusetts. aumenta con el ejercicio y el uso repetitivo de los músculos (fatiga) y varía a lo largo del
día y de un día a otro, a menudo con una fuerza muscular casi normal por la mañana.

Con una incidencia anual de 8 a 10 casos por 1 millón de personas y una prevalencia de 150
a 250 casos por 1 millón,4La miastenia gravis y sus diversos subgrupos son las principales
enfermedades que afectan la unión neuromuscular. El síndrome miasténico de Lambert-Eaton
y la neuromiotonía son trastornos de autoanticuerpos presinápticos adicionales, raros,
caracterizados por disfunción del músculo esquelético.5Los síndromes miasténicos congénitos y
las afecciones inducidas por toxinas (p. ej., botulismo) también pueden afectar la unión
neuromuscular y provocar debilidad muscular. Esta revisión se centra en nuevas pruebas de
diagnóstico para la miastenia gravis, algoritmos de tratamiento actualizados y la
individualización de la terapia según biomarcadores.
El diagnóstico de miastenia gravis se confirma mediante la combinación de síntomas y signos
relevantes y una prueba positiva para autoanticuerpos específicos.6Los anticuerpos contra los
receptores de acetilcolina, la quinasa específica del músculo y la proteína 4 relacionada con el receptor
de lipoproteína (LRP4) son específicos y sensibles para la detección de miastenia gravis, definen
subgrupos de enfermedades y señalan variaciones patogénicas entre estos subgrupos. La localización
de los antígenos en la unión neuromuscular y en el músculo esquelético se muestra en la Figura 1. El
potencial de inducción de enfermedad de los anticuerpos depende del epítopo, el patrón de unión, la
subclase de IgG, la capacidad de entrecruzamiento de los anticuerpos, la concentración de
anticuerpos y el acceso de anticuerpo contra la placa terminal del músculo.7
En los casos con anticuerpos negativos, las pruebas neurofisiológicas y una respuesta
característica al tratamiento aseguran el diagnóstico.8Una prueba con bolsa de hielo que
revierte la ptosis respalda el diagnóstico. El estado tímico debe determinarse mediante
imágenes del mediastino.9El principal valor de este tipo de imágenes es detectar un timoma;
Esta imagen no es sensible ni específica para la identificación de hiperplasia tímica. Las pruebas
de anticuerpos complementarias pueden proporcionar más ayuda para caracterizar el timo.10
Los enfoques terapéuticos sintomáticos, inmunoactivos y de apoyo tienen un efecto muy
bueno y el pronóstico con respecto a la fuerza muscular, las capacidades funcionales, la calidad
de vida y la supervivencia es generalmente bueno.11,12La terapia debe apuntar a la remisión
farmacológica total o casi completa (es decir, la ausencia de síntomas y signos miasténicos
mientras el paciente recibe terapia).

2570 n engl j med375;26nejm.org29 de diciembre de 2016

El diario Nueva Inglaterra de medicina

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 Miastenia gravis

MITOCONDRIA

Vesícula sináptica

MOTOR NEURONA

acetilcolinesterasa HENDIDURA SINÁPTICA

La inhibición mejora
síntomas de
Miastenia gravis acetilcolina
agrin
Anticuerpo
objetivos

Objetivo del anticuerpo

Almizcle

acetilcolina
receptor

LRP4 dok7 Rapsyn

Anticuerpos como biomarcadores.

rianodina
receptor

CELULA MUSCULAR

RETÍCULO SARCOPLÁSMICO

Anticuerpos como biomarcadores.

titín

SARCOMERO

Figura 1.Unión neuromuscular y elementos clave para la patogénesis de la miastenia gravis.

La transmisión neuromuscular implica la liberación de acetilcolina presináptica, que se une a los receptores de acetilcolina en la membrana
postsináptica. Los receptores interactúan con varias otras proteínas de la membrana, incluidas Dok7 y rapsyn. Los mutantes Dok7 y rapsyn son
importantes en el desarrollo de la miastenia congénita. Los anticuerpos contra los receptores de acetilcolina, así como los anticuerpos contra la
quinasa específica del músculo (MuSK) y el péptido relacionado con el receptor de lipoproteína 4 (LRP4), inducen debilidad miasténica. Los anticuerpos
contra las proteínas intramusculares titina y el receptor de rianodina son biomarcadores relevantes en algunos subgrupos de miastenia gravis. La
acetilcolina es degradada por la acetilcolinesterasa local y la inhibición de la acetilcolinesterasa conduce a una mejoría sintomática en pacientes con
miastenia gravis.

n engl j med375;26nejm.org29 de diciembre de 2016 2571

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 ElNueva Inglaterra y revistademedicamento

Clínico y Patógeno el sistema inmunológico y probablemente los riesgos de

Variantes
Las variantes de miastenia gravis se definen sobre la
base de mecanismos de enfermedad autoinmunes y de
anticuerpos, moléculas diana del músculo esquelético,
estado tímico, características genéticas, respuesta al
tratamiento y fenotipo de la enfermedad. Los pacientes
con miastenia gravis siempre deben subdividirse en
función de todas estas variables (Fig. 2A) y deben
asignarse a un solo subgrupo. Combinar características
clínicas y no clínicas dispares en la clasificación de
pacientes individuales es un desafío (Tabla 1). Los
subgrupos influyen en las decisiones terapéuticas y el
pronóstico.
En el 15% de todos los pacientes con miastenia
gravis, los síntomas y signos se limitan a los músculos
enfermedades autoinmunes; La enfermedad de aparición
tardía se asocia conHLA-DR2,HLA-B7, yHLA-DRB1 15.01.17,18El
estado tímico y el patrón HLA representan fuertes
marcadores de subgrupos, que probablemente apuntan
directamente a variaciones en las vías patogénicas. La
miastenia gravis de aparición temprana tiene tres veces más
probabilidades de diagnosticarse en mujeres que en
hombres, mientras que los hombres superan ligeramente a
las mujeres en el grupo de aparición tardía. Auto coexistente
ASubgrupos de miastenia gravis
Ocular
Inicio temprano

oculares. Sólo la mitad de los pacientes con miastenia

gravis ocular tienen anticuerpos musculares seronegativo

detectables.13La ptosis y la diplopía son síntomas

iniciales comunes, pero la enfermedad permanece Almizcle

restringida a los músculos oculares sólo en una minoría LRP4

Inicio tardío
de pacientes. En el 90% de los pacientes que continúan Timoma
teniendo miastenia gravis puramente ocular 2 años
después del inicio de los síntomas, la enfermedad
persistirá como una debilidad focal de los músculos
oculares y nunca se generalizará. La miastenia gravis BCondiciones coexistentes
con anticuerpos quinasa específicos del músculo no se
manifiesta como miastenia ocular, mientras que tanto el
receptor de acetilcolina como los anticuerpos LRP4 se
Timoma
pueden encontrar en el subgrupo ocular.2La presencia
de anticuerpos musculares aumenta el riesgo de
Autoinmunidad
enfermedad generalizada posterior. Terapia- miastenia
inducido gravis
El diez por ciento de los pacientes con miastenia
trastornos
gravis tienen un timoma y la prevalencia aumenta con la
edad. Dos tercios de los pacientes con miastenia gravis
tienen una enfermedad generalizada de inicio temprano Cardíaco
No relacionado
o tardío y ningún timoma. Entre los pacientes que trastornos
enfermedad

tienen miastenia gravis con anticuerpos contra el

receptor de acetilcolina, la edad de inicio tiene un
patrón bimodal, lo que respalda el uso de una edad
límite de 50 años para distinguir entre la enfermedad de
inicio temprano y la de inicio tardío.14La miastenia gravis Figura 2.Subgrupos de miastenia gravis y condiciones
juvenil, que se incluye en el grupo de aparición coexistentes.
temprana y se define como la aparición antes de los 15 El panel A muestra subgrupos de miastenia gravis definidos sobre
años, es mucho más común en las poblaciones del este la base de características clínicas, de anticuerpos y tímicas. MuSK

de Asia que en los blancos.15,16La miastenia gravis de
inicio temprano tiende a caracterizarse por hiperplasia
tímica, mientras que la atrofia tímica es característica de
la enfermedad de inicio tardío. La miastenia gravis de
aparición temprana se asocia conHLA-DR3,HLA-B8y
denota quinasa específica del músculo y proteína 4 relacionada
con el receptor de lipoproteína LRP4. Como se muestra en el
Panel B, los pacientes con miastenia gravis comúnmente tienen
afecciones coexistentes relacionadas con su enfermedad
(especialmente timoma y otras afecciones autoinmunes),
inducidas por terapia o sin relación con su enfermedad.

genes no HLA que se sabe que influyen

2572 n engl j med375;26nejm.org29 de diciembre de 2016

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 Miastenia gravis
Tabla 1.Características de los subgrupos de miastenia gravis.*
Subgrupo Anticuerpo
Inicio temprano Receptor de acetilcolina
Inicio tardío Receptor de acetilcolina
Timoma Receptor de acetilcolina
Quinasa específica del músculo Quinasa específica del músculo
LRP4 LRP4
seronegativo Ninguno detectado
Ocular Variable
* LRP4 denota proteína 4 relacionada con el receptor de lipoproteínas.
Los trastornos inmunitarios son más comunes en las enfermedades
de aparición temprana que en las de aparición tardía.19
Los anticuerpos contra la titina, que se producen
principalmente en pacientes con timoma y miastenia gravis
de aparición tardía, además de los anticuerpos contra el
receptor de acetilcolina,10,20Se ha demostrado que es un
marcador de enfermedad grave. Los anticuerpos contra el
receptor de rianodina, que están presentes en el 70% de los
pacientes con timoma y miastenia gravis y en el 14% de
aquellos con miastenia gravis de aparición tardía,10son un
marcador de enfermedad más grave pero no tienen efectos
modificadores de la enfermedad. Los anticuerpos Kv1.4 se
detectan en entre el 10 y el 20% de los pacientes con
anticuerpos contra el receptor de acetilcolina.21,22El fenotipo
de la enfermedad no difiere entre la miastenia gravis de
aparición temprana y la de aparición tardía.
La miastenia gravis con anticuerpos quinasa
específicos del músculo representa del 1 al 10% de los
casos.23Este trastorno es más común en la zona
mediterránea de Europa que en el norte de Europa y
también es más común en las regiones del norte del
este de Asia que en las regiones del sur.24Se cree que la
razón de esta variación es una predisposición genética
más que factores ambientales. Los pacientes con
miastenia gravis y anticuerpos quinasa específicos del
músculo, en comparación con los pacientes sin estos
anticuerpos, tienen debilidad más grave, a veces con
atrofia muscular, y síntomas marcados en los músculos
faciales y bulbares. La debilidad de las extremidades y la
debilidad ocular son menos comunes y las fluctuaciones
en la fuerza muscular son menos pronunciadas que en
la enfermedad caracterizada por anticuerpos contra el
receptor de acetilcolina.
Los anticuerpos LRP4 están presentes en 1 a 3% de
todos los pacientes con miastenia gravis.25,26Estos pacientes
tienden a presentar sólo síntomas de leves a moderados. Ni
los casos de miastenia gravis con anticuerpos LRP4 ni
aquellos con quinasa específica del músculo
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Edad de inicio timo
<50 años Hiperplasia común
≥50 años Atrofia común
Cualquier edad Linfoepitelioma
Cualquier edad Normal
Cualquier edad Normal
Cualquier edad Variable
Cualquier edad Variable
Los anticuerpos están asociados con cualquier enfermedad
del timo comprobada. Se han descrito algunos pacientes
con anticuerpos quinasa específicos del músculo o
anticuerpos LRP4 en combinación con anticuerpos contra el
receptor de acetilcolina.1,6Estos pacientes deben clasificarse
según la quinasa específica del músculo o los anticuerpos
LRP4.
En algunos pacientes con miastenia gravis no se pueden
detectar anticuerpos séricos contra las proteínas de la unión
neuromuscular. Después de las pruebas estándar con kits
disponibles comercialmente, entre el 10 y el 15% de los
pacientes siguen siendo seronegativos. Los ensayos
celulares para la detección de anticuerpos son más sensibles
que las pruebas séricas porque los antígenos expresados
en las membranas celulares pueden agruparse y mantener
su conformación natural.27Estos ensayos basados en
células se han desarrollado para el receptor de acetilcolina,
la quinasa específica del músculo y los anticuerpos LRP4.1,6
Un tercio de los pacientes con miastenia gravis generalizada
que son seronegativos en las pruebas estándar son
seropositivos en las pruebas basadas en células. El grupo
seronegativo probablemente incluye algunos pacientes con
anticuerpos contra el receptor de acetilcolina, cinasa
muscular específica o LRP4 que no se detectan debido a una
sensibilidad insuficiente de la prueba. Algunos pacientes
pueden tener anticuerpos patógenos contra otros antígenos
de membrana postsinápticos. Estos antígenos interactúan
con los receptores de acetilcolina. Algunos pacientes
pueden tener una enfermedad que no está mediada por
anticuerpos.
Se han encontrado anticuerpos contra agrina, en
ausencia de otros anticuerpos musculares, en una minoría
de pacientes con miastenia gravis.28Estos anticuerpos
parecen ser específicos de la miastenia gravis. La agrina
tiene propiedades reguladoras en la membrana
postsináptica y está relacionada con la transmisión
neuromuscular, pero hasta ahora no se ha establecido un
efecto patogénico de los anticuerpos contra la agrina.
2573
 ElNueva Inglaterra y revistademedicamento
terminado. En algunos pacientes se han detectado
anticuerpos contra colágeno Q y cortactina.1,29Se ha
cuestionado la especificidad de estos anticuerpos para
la miastenia gravis.
En pacientes seronegativos con miastenia gravis, se
debe reevaluar el diagnóstico y repetir las pruebas de
anticuerpos después de 6 a 12 meses. Antes de incluir
en la práctica clínica ensayos sensibles basados en
células, es necesario definir los procedimientos estándar
para estos ensayos, así como su especificidad de
enfermedad.
Trastornos coexistentes
Las condiciones coexistentes son comunes en pacientes
con miastenia gravis y siempre deben considerarse (Fig.
2B). Aproximadamente el 15% de los pacientes tienen
una segunda enfermedad autoinmune,19,30
que ocurre con mayor frecuencia en pacientes con
miastenia gravis de inicio temprano e hiperplasia
tímica. La tiroiditis es la afección coexistente más
común, seguida del lupus eritematoso sistémico y la
artritis reumatoide. En pacientes con miastenia
ocular, la enfermedad tiroidea es especialmente
común.
La miastenia gravis ocurre en un tercio de todos
los pacientes con timoma. Aunque la fuerte
asociación entre el timoma y la miastenia gravis es
única, el timoma también se asocia con un mayor
riesgo de padecer otros trastornos autoinmunes. Las
citopenias sanguíneas, la hipogammaglobulinemia,
la polimiositis, el síndrome POEMS (polineuropatía,
organomegalia, endocrinopatía, componente M y
cambios en la piel), la neuromiotonía y la encefalitis
autoinmunitaria ocurren con mayor frecuencia entre
pacientes con timoma, pero son poco comunes en
pacientes con miastenia gravis.
La neuromielitis óptica con anticuerpos contra
acuaporina-4 tiene una prevalencia de 40 casos por millón
de habitantes,31tiene una asociación específica con la
miastenia gravis y puede ocurrir antes o después de la
aparición de la miastenia gravis.32La esclerosis lateral
amiotrófica (ELA) ocurre en pacientes con miastenia gravis
con más frecuencia de lo que se esperaría teniendo en
cuenta el riesgo en la población general. Las enfermedades
autoinmunes en general representan un factor de riesgo
para la ELA, pero la asociación con la miastenia gravis es
especialmente fuerte.33,34
La miocarditis es rara pero ocurre con mayor
frecuencia en pacientes con miastenia gravis, como
lo indican numerosas series e informes de casos
únicos.35Sin embargo, la miastenia relacionada
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La enfermedad cardíaca clínica y la disfunción cardíaca
son muy raras. En estudios poblacionales, la miastenia
gravis no se ha asociado con un aumento de la
mortalidad relacionada con enfermedades cardíacas.36
Los estudios de imagen funcional han mostrado
disfunción menor y subclínica.37La miocarditis en la
miastenia gravis se asocia con anticuerpos musculares
Kv1.4.22Los anticuerpos contra el receptor de
acetilcolina, la cinasa específica del músculo y el LRP4 no
presentan reacciones cruzadas con el músculo cardíaco,
a diferencia de los anticuerpos no sindicales contra
Kv1.4, la titina y el receptor de rianodina.38
En la mayoría de los casos, los pacientes con
miastenia gravis no parecen tener ningún aumento
clínicamente relevante en el riesgo de cáncer.39,40La
excepción es el subgrupo de pacientes con timoma. El
mayor riesgo de cáncer entre pacientes con timoma es
el mismo tengan o no miastenia gravis.41El cáncer no
estuvo excesivamente representado como causa de
muerte en un estudio poblacional noruego.36Se han
observado sistemáticamente linfomas con una
frecuencia ligeramente mayor en pacientes con
miastenia gravis.42La azatioprina utilizada como
tratamiento inmunosupresor para la miastenia no
influyó en el riesgo general de cáncer en un estudio de
población danés.43Considerando que este tratamiento
utilizado para la enfermedad inflamatoria intestinal
aumentó ligeramente el riesgo de cáncer en un estudio
holandés similar,44y el riesgo de cáncer de labio también
aumentó con dosis altas de azatioprina.45
El tratamiento de la miastenia gravis puede aumentar el
riesgo de trastornos coexistentes. La prednisolona requiere
profilaxis contra la osteoporosis y se debe controlar a los
pacientes para detectar aumento de peso, elevaciones de
los niveles de glucosa en sangre e hipertensión. Los
fármacos anticolinérgicos para el tratamiento sintomático
tienen efectos transitorios y limitantes de la dosis sobre el
sistema nervioso autónomo.
La enfermedad concomitante representa un desafío
importante en el tratamiento de pacientes con miastenia
gravis. Un número cada vez mayor de pacientes son
personas mayores, con movilidad, función respiratoria y
calidad de vida reducidas debido a los efectos combinados
de varios problemas de salud.
Hay un py
Medicamentos para la terapia sintomática
Todos los subgrupos de miastenia gravis responden a la
inhibición de la acetilcolinesterasa (Fig. 1). La piridostigmina
es el fármaco preferido para el tratamiento de los síntomas
en todos los subgrupos de miastenia gravis.2,11,12
 Miastenia gravis
(Tabla 2). La neostigmina y el cloruro de ambenonio también
son inhibidores de la acetilcolinesterasa, pero son menos
eficaces que la piridostigmina en la mayoría de los
pacientes. El aumento de la liberación presináptica de
acetilcolina mediante la administración de 3,4-
diaminopiridina o efedrina suele tener un efecto beneficioso
leve, pero rara vez es suficiente para un uso práctico. La
miastenia gravis con anticuerpos quinasa específicos del
músculo generalmente tiene una respuesta menos
favorable a los fármacos administrados para el tratamiento
sintomático que los otros subgrupos de enfermedades.23
La miastenia gravis juvenil suele tener una respuesta
excelente a la piridostigmina.15,16La dosis de piridostigmina
se decide en función del efecto sobre la fuerza muscular y
los efectos secundarios dependientes de la dosis, que
afectan con mayor frecuencia al tracto gastrointestinal. Los
efectos secundarios típicos son diarrea, dolor o calambres
abdominales, aumento del flato, náuseas y aumento de la
salivación, así como urgencia urinaria y aumento de la
sudoración. La mayoría de los pacientes son capaces de
ajustar su propia dosis, con posible variación de un día a
otro. El efecto de la piridostigmina permanece sin cambios
durante un período de años. Para los pacientes que tienen
una enfermedad leve y una remisión casi completa con
terapia sintomática con medicamentos, no se recomienda
ningún otro tratamiento farmacológico (Fig. 3A).
Terapia con medicamentos inmunosupresores
La mayoría de los pacientes con miastenia gravis necesitan
medicación inmunosupresora para alcanzar los objetivos del
tratamiento de una función física completa o casi completa y
una alta calidad de vida. Se administra medicación
inmunosupresora a todos los pacientes que no obtienen un
resultado funcional completamente satisfactorio con terapia
sintomática y de apoyo únicamente. El consenso de
expertos y los datos de ensayos controlados limitados
respaldan el uso de prednisona o prednisolona en
combinación con azatioprina como tratamiento de primera
línea.11,12,46La prednisona y la prednisolona se consideran
igualmente eficaces. La dosificación en días alternos, que a
menudo se utiliza para reducir los efectos secundarios de
los glucocorticoides, generalmente no produce
fluctuaciones no deseadas de la enfermedad, pero la
evidencia de una reducción de los efectos secundarios es
débil.2La dosis suele aumentarse gradualmente (hasta 60 a
80 mg en días alternos) para evitar un deterioro inicial. Una
vez que se ha logrado un control estable de los síntomas y la
adición de otros tratamientos ha mejorado aún más el
control de los síntomas, la dosis de glucocorticoides debe
reducirse lentamente hasta el nivel eficaz más bajo, que
suele ser de 10 a 40 mg por vía oral.
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días alternos. Un objetivo principal del tratamiento de la
miastenia gravis ocular es prevenir la generalización de la
enfermedad. Los estudios retrospectivos y observacionales
indican firmemente que la monoterapia con prednisolona
reduce este riesgo. Por lo tanto, muchos expertos
recomiendan el tratamiento con dosis bajas de
glucocorticoides para pacientes con miastenia gravis ocular
que tienen síntomas persistentes y factores de riesgo como
anticuerpos detectables contra el receptor de acetilcolina,
agrandamiento del timo,47o resultados de pruebas
neurofisiológicas que muestren afectación adicional de la
enfermedad de los músculos nooculares.13,48,49
En la mayoría de los pacientes, se agrega azatioprina
a la prednisolona porque esta combinación proporciona
un mejor resultado funcional con menos efectos
secundarios que la monoterapia con prednisolona.50Si
los glucocorticoides están contraindicados o si el
paciente los rechaza, se puede administrar azatioprina
sola. La dosis recomendada es de 2 a 3 mg por
kilogramo de peso corporal. La azatioprina inhibe la
síntesis de purinas y, por tanto, la proliferación celular,
con un efecto especialmente fuerte sobre las células B y
T. La actividad de la tiopurina metiltransferasa debe
probarse antes del tratamiento, si la prueba está
disponible, porque una actividad baja aumenta el riesgo
de que la azatioprina tenga efectos secundarios tóxicos.
51,52 La actividad enzimática está ausente en sólo el 0,3%
de la población general, mientras que se encuentra una
baja actividad enzimática hasta en el 10% de la
población, con algunas variaciones que reflejan
variantes genéticas. La azatioprina no se recomienda en
pacientes sin actividad de tiopurina metiltransferasa y
debe usarse con precaución y solo en dosis bajas en
pacientes con baja actividad. El efecto de la azatioprina
sobre la debilidad miasténica suele tardar meses en
aparecer y los pacientes necesitan recibir otros
medicamentos inmunosupresores durante este período.
El tratamiento a largo plazo es seguro en todos los
pacientes, incluidos los jóvenes.43
La mayoría de las guías recomiendan el micofenolato
de mofetilo para la miastenia gravis leve o moderada,
aunque no se demostró un beneficio adicional con este
medicamento en dos estudios prospectivos a corto
plazo, que tenían limitaciones metodológicas.53-55El
fármaco bloquea la síntesis de purinas e interfiere con la
proliferación de células B y T. El metotrexato, la
ciclosporina y el tacrolimus son fármacos
inmunosupresores secundarios alternativos.56-58
El efecto de estos fármacos probablemente sea similar
al de la azatioprina.
Rituximab representa un tratamiento potencialmente
potente para la miastenia gravis.59Este monoclonal
2575
 2576
Tabla 2.Fármacos utilizados con mayor frecuencia para el tratamiento de la miastenia gravis.

Droga Modo de acción Dosis Efectos secundarios Riesgos y contraindicaciones

piridostigmina Sintomático; acetilcolinesterasa Dosis única: 10 a 120 mg; a diario Efectos autonómicos colinérgicos Crisis colinérgica
inhibición dosis: 40 a 600 mg

prednisona o Inmunomodulación Dosis de inducción: 40 a 80 mg al día; Glucocorticoide dosis dependiente generalizado Sangrado gastrointestinal, cushingoide
prednisolona dosis estable: 5 a 20 mg al día; El efectos apariencia
tratamiento en días alternos es una
ElNueva

alternativa.

azatioprina Supresión de células B y T. 50 a 250 mg al día Náuseas, vómitos, cansancio, infecciones, Leucopenia, toxicidad hepática.
sudores nocturnos

Micofenolato de mofetilo Supresión de células B y T. 1,5 a 2 g al día Náuseas, vómitos, diarrea, dolor en las articulaciones, Leucopenia multifocal progresiva
infecciones, cansancio leucoencefalopatía; contraindicado
durante el embarazo

Rituximab Supresión de células B 0,5 a 1 g, repetido después de 2 semanas; poder Náuseas, infecciones relacionadas con la infusión. Leucoencefalia multifocal progresiva
repetirse a intervalos de 6 meses problemas lopatía
metotrexato Inhibición del metabolismo del folato. Aumento gradual a 20 mg/semana Náuseas, infecciones, enfermedades pulmonares. Leucopenia, toxicidad hepática; contraindicación

El diario Nueva Inglaterra de medicina

educación durante el embarazo

ciclosporina Supresión de células T y naturales. 2,5 a 5 mg/kg de peso corporal al día Náuseas, hipertensión, infecciones, Toxicidad renal
células asesinas hipertricosis
Inglaterra y revistademedicamento

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tacrolimús Supresión de células T y naturales. 3 mg al día Náuseas, infecciones, enfermedades pulmonares, hipertensión. Toxicidad hepática y renal.
células asesinas sión, problemas neuropsiquiátricos

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ciclofosfamida Supresión de células B y T. 1 a 5 mg por kg administrados por Náuseas, vómitos, alopecia, decoloración. leucopenia
infusión intravenosa cada 4 semanas de uñas y piel, infecciones
durante un período limitado

inmune intravenoso Supresión de células B y T, 2 g por kg administrados durante un Náuseas, dolor de cabeza, fiebre, hipotensión o Deficiencia de IgA, reacciones alérgicas.
globulina neutralización de autoanticuerpos período de 2 a 5 días hipertensión, reacciones cutáneas locales

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 Miastenia gravis

ATratamiento propuesto para la miastenia gravis generalizada BTratamiento propuesto para las exacerbaciones graves de la enfermedad generalizada
Miastenia gravis

Cuidados intensivos
Diagnóstico confirmado
Inmunoglobulina intravenosa o recambio
plasmático Tratamiento de infecciones y otros
acontecimientos precipitantes

Inhibidor de la acetilcolinesterasa y timectomía (si

es de aparición temprana o timoma)
Intensificar a largo plazo

¿Mejora? Sí término inmuno-

supresión
Continua con
¿Remisión clínica? Sí acetilcolina- No
inhibidor de esterasa

No
Intercambio de plasma o inmunoglobulina intravenosa
Glucocorticoides en megadosis
Cuidados intensivos

Prednisolona y azatioprina

Intensificar a largo plazo

¿Mejora? Sí término inmuno-

Continua con supresión
¿Efecto adecuado? Sí más bajo

dosis posible No

No
Rituximab
Cuidados intensivos

Micofenolato de mofetilo para casos leves Tratamiento de complicaciones Otros

o síntomas moderados medicamentos inmunosupresores Nunca
Rituximab para síntomas graves te rindas
Otros fármacos inmunosupresores

Continuar
¿Efecto suficiente? Sí
tratamiento

No

Otros medicamentos inmunosupresores

(metotrexato, ciclosporina, tacrolimus)
Reevaluación del diagnóstico
Medicamentos no autorizados

Figura 3.Algoritmos de tratamiento propuestos para la miastenia gravis generalizada y para las exacerbaciones graves de la enfermedad generalizada.

El panel A muestra tratamientos para la miastenia gravis generalizada y el panel B muestra tratamientos para exacerbaciones graves. Ambos
algoritmos son de Gilhus y Verschuuren.2IV denota intravenoso.

El anticuerpo se une específicamente al antígeno de
superficie CD20 en los linfocitos B y, por lo tanto, debería ser
eficaz en enfermedades mediadas por anticuerpos como la
miastenia gravis. Las respuestas de las células T también se
ven influenciadas por rituximab. Un grupo de expertos que
recientemente publicó directrices para el tratamiento de la
miastenia gravis no pudo llegar a un consenso sobre el
papel del rituximab.11La evidencia de series de casos
pequeñas indica que dos tercios de los pacientes con
miastenia gravis grave y una respuesta insuficiente a la
prednisolona y la azatioprina
tienen una mejoría sustancial con rituximab.60
No se ha establecido una dosis de inducción
recomendada. El tratamiento debe repetirse si los
síntomas reaparecen después de varios meses. Las
preocupaciones con respecto al rituximab son el
riesgo de precipitar trastornos autoinmunes
adicionales y leucoencefalopatía multifocal
progresiva relacionada con el virus JC. El esquema de
tratamiento para la miastenia gravis generalizada se
resume en la Figura 3A.
Varios fármacos con anticuerpos monoclonales han

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un efecto probado en el tratamiento de otros trastornos
autoinmunes. Interfieren con las células B, las células T, el
complemento u otros elementos inmunoactivos.61,62
Faltan evidencia formal e información de costo-beneficio
para el uso de estos medicamentos en pacientes con
miastenia gravis, aunque las observaciones preliminares y
los mecanismos de acción de los medicamentos hacen que
varios de ellos sean alternativas prometedoras.
Recientemente se informó que el autotrasplante de células
madre hematopoyéticas proporcionó una remisión estable y
sin tratamiento en siete pacientes.63
Los pacientes con miastenia gravis que se desarrolla
tardíamente o está asociada con timoma o anticuerpos
quinasa específicos del músculo tienden a tener la
enfermedad más grave y generalmente necesitan
tratamiento con medicamentos inmunosupresores a largo
plazo, aunque algunos pacientes con miastenia gravis de
aparición tardía tienen una enfermedad más leve y más
similar. a la enfermedad de aparición temprana. La
presencia de anticuerpos contra la quinasa específica del
músculo, la titina, el receptor de rianodina o Kv1.4 es una
indicación de inmunosupresión. La miastenia gravis
asociada con anticuerpos quinasa específicos del músculo
tiene una respuesta particularmente favorable al rituximab.
Timectomía
En pacientes con timoma y miastenia gravis, se debe realizar
timectomía para extirpar el tumor. Se ha informado un
beneficio después de la timectomía total para este
subgrupo; Se ha informado un beneficio aún mayor de la
timectomía total en pacientes con miastenia gravis de inicio
temprano sin timoma. El timo tiene un papel clave en la
inducción de la producción de anticuerpos contra el
receptor de acetilcolina en pacientes con miastenia gravis.64
Muchos estudios han comparado los resultados de los
pacientes que se someten a timectomía con los resultados
de aquellos que no, y casi todos los estudios han mostrado
un mejor resultado en el grupo de timectomía.65,66Un
reciente ensayo internacional, aleatorizado y controlado en
el que participaron 126 pacientes con miastenia gravis de
inicio temprano o tardío confirmó un claro beneficio de la
timectomía temprana, respaldando la timectomía en
pacientes con enfermedad generalizada, una duración de la
enfermedad de menos de 3 a 5 años, una edad menores de
60 a 65 años y síntomas que no se alivian completamente
con medicamentos anticolinesterásicos.67Los pacientes que
se sometieron a timectomía, en comparación con aquellos
que no recibieron tratamiento quirúrgico, tuvieron
reducciones significativas en los síntomas, el tratamiento
con medicamentos inmunosupresores y las exacerbaciones
durante el tratamiento.
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3 años de observación. Las diferencias se consideraron
clínicamente significativas. Es necesario extirpar todo el
tejido tímico, incluido el tejido incrustado en la grasa
mediastínica. Los métodos asistidos por video y robot
minimizan el procedimiento quirúrgico, son los
preferidos por la mayoría de los pacientes y brindan el
mismo beneficio que la timectomía transesternal abierta
tradicional, siempre que se elimine todo el tejido.
Las guías y las declaraciones de consenso recomiendan
la timectomía temprana para pacientes con miastenia gravis
de inicio temprano.2,11,12Estos pacientes suelen tener
hiperplasia tímica. También se debe considerar la
timectomía en niños.68La mayoría de los pacientes con
enfermedad de aparición tardía tienen un timo atrófico.64Sin
embargo, la hiperplasia tímica puede ocurrir en pacientes
más jóvenes del subgrupo de aparición tardía. La
timectomía también debe considerarse en pacientes con
miastenia gravis generalizada que tienen anticuerpos contra
el receptor de acetilcolina y cuyos síntomas se desarrollaron
entre los 50 y 65 años de edad.67
especialmente cuando los biomarcadores muestran
similitudes con la enfermedad de aparición temprana.
La evidencia actual no respalda la timectomía en
pacientes con miastenia gravis y quinasa específica del
músculo o anticuerpos LRP4.11La timectomía tampoco se
recomienda para pacientes con miastenia ocular, ya que
no hay evidencia suficiente de que la cirugía prevenga la
generalización o produzca la remisión. Sin embargo, se
ha argumentado que se debe considerar la timectomía
para el tratamiento de la miastenia gravis ocular cuando
el tratamiento farmacológico ha fracasado, el paciente
tiene anticuerpos contra el receptor de acetilcolina y las
pruebas neurofisiológicas indican un riesgo de
enfermedad generalizada.13
Por lo general, no se recomienda la timectomía en pacientes
en quienes todas las pruebas de anticuerpos musculares son
negativas. Sin embargo, algunos de estos pacientes tienen
anticuerpos contra el receptor de acetilcolina que no se detectan
mediante análisis de rutina. Por lo tanto, en pacientes con
pruebas de anticuerpos musculares negativas que tienen
enfermedad generalizada con biomarcadores similares a los de
pacientes con enfermedad de inicio temprano, se puede
considerar la timectomía si la enfermedad no responde a los
fármacos inmunosupresores.11
Crisis de miastenia gravis
Los pacientes con debilidad que empeora y que requieren
intubación o ventilación no invasiva deben recibir agentes
inmunosupresores de acción rápida y cuidados intensivos.
Una crisis miasténica inminente con un rápido
empeoramiento y una guerra de debilidad severa.
 Miastenia gravis
despotrica sobre una intervención similar.69El umbral
para decidir admitir a un paciente en una unidad de
cuidados intensivos debe ser bajo. El aumento de la
debilidad generalizada, la disfunción respiratoria, la
disfunción cardíaca, la infección grave y las condiciones
coexistentes son factores relevantes a considerar al
tomar esta decisión. Medidas como la capacidad vital y
los niveles de gases en sangre tienen un valor limitado,
ya que el deterioro puede ser rápido e inesperado como
resultado de la característica fatiga miasténica.
La inmunoglobulina intravenosa y el recambio
plasmático se consideran igualmente eficaces en el
tratamiento de la miastenia gravis grave.70-72La elección
entre ellos depende de factores individuales del paciente y
de la experiencia, disponibilidad y tradición institucional. La
inmunoglobulina intravenosa a menudo se considera más
conveniente y tiene efectos secundarios menos graves. Un
paciente puede tener una respuesta a un enfoque de
tratamiento pero no al otro. El efecto del tratamiento se
limita a unos pocos meses y, por tanto, debe combinarse
con un tratamiento inmunosupresor a largo plazo. En
algunos pacientes, la respuesta al tratamiento se retrasa. Se
debe mantener un tratamiento inmunosupresor vigoroso
combinado con cuidados intensivos tanto tiempo como sea
necesario para inducir la remisión. Actualmente, las crisis
miasténicas con necesidad de asistencia respiratoria son
raras en pacientes con miastenia gravis y la mortalidad
durante las crisis miasténicas también es baja.69
El esquema de tratamiento para las exacerbaciones graves
de la miastenia gravis se muestra en la Figura 3B.
Terapia y manejo de apoyo
Se debe recomendar actividad física y programas de
entrenamiento sistemáticos a un nivel de intensidad
bajo o medio para pacientes con miastenia gravis y
adaptarlos a cada paciente individual.2,11,12Se debe
evitar el sobrepeso. Los dispositivos de asistencia
pueden ser útiles con los síntomas oculares.13
En la medida de lo posible, se deben evitar los relajantes
musculares, la penicilamina y algunos antibióticos
(fluoroquinolonas, macrólidos y aminoglucósidos) en
pacientes con miastenia gravis. Las estatinas pueden
agravar y desenmascarar la miastenia gravis, pero la
presencia de miastenia gravis no se considera una
contraindicación si se necesitan estatinas, y las indicaciones
para el tratamiento con estatinas en pacientes con
miastenia gravis son las mismas que las indicaciones de
dicho tratamiento en pacientes sin miastenia gravis. .73,74Si
un medicamento parece estar indicado, es importante estar
alerta para detectar un empeoramiento de la debilidad
cuando se introduce el nuevo medicamento.
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y este enfoque es preferible a suspender el
medicamento por completo.
La insuficiencia respiratoria debida a la debilidad de los
músculos diafragmáticos e intercostales es una amenaza
importante. Se debe prestar especial atención a la función
respiratoria durante cualquier procedimiento quirúrgico,
incluida la timectomía, en un paciente con miastenia gravis.
El tratamiento óptimo de todas las afecciones coexistentes
es un componente importante del tratamiento de la
miastenia gravis. Esto puede ser un desafío particular en
pacientes de edad avanzada con múltiples afecciones
coexistentes.
La administración oral de piridostigmina y
prednisona o prednisolona es segura durante el
embarazo.75,76La información actual indica que el
tratamiento con azatioprina y ciclosporina también es
seguro. El micofenolato de mofetilo y el metotrexato
están contraindicados durante el embarazo debido a
riesgos teratogénicos. Se recomienda a las mujeres que
eviten el embarazo hasta 1 año después de finalizar el
tratamiento con rituximab. La inmunoglobulina
intravenosa y el recambio plasmático son útiles para
empeorar la debilidad durante el embarazo. Se debe
fomentar la lactancia. La miastenia neonatal transitoria
ocurre en 15% de los niños como resultado de la
transferencia transplacentaria de anticuerpos IgG
contra el receptor de acetilcolina, la quinasa específica
del músculo o LRP4.76,77
Direcciones futuras
Con tratamiento especializado, la gran mayoría de los
pacientes con miastenia gravis evolucionan bien.
Pueden realizar tareas diarias y mantener una calidad
de vida casi normal. Sin embargo, sólo unos pocos
pacientes logran una remisión completa y la mayoría ni
siquiera tiene una remisión farmacológica completa.
Aunque los anticuerpos que inducen la enfermedad se
han caracterizado en detalle, el tratamiento dista mucho
de ser inmunoespecífico. Faltan datos de estudios
prospectivos, ciegos y controlados que comparen
tratamientos, y ha habido pocos estudios bien
controlados de intervenciones farmacológicas y no
farmacológicas individuales. Aparte de la paraneoplasia
asociada con el timoma, se desconocen las causas de la
miastenia gravis.
Los anticuerpos monoclonales tienen unión selectiva y
una alta especificidad con respecto a las acciones
inmunológicas, pero no necesariamente tienen especificidad
para el tratamiento de la miastenia gravis. Los ensayos en
curso están evaluando una terapia inmunoactiva más
dirigida. El tratamiento específico de antígeno es
2579
 ElNueva Inglaterra y revistademedicamento

se está desarrollando para la miastenia gravis asociada
con el receptor de acetilcolina, la quinasa específica del
músculo y los anticuerpos LRP4, mediante la interacción
con células B o T reguladoras.7,78,79
Incluso con el conocimiento actual y los tratamientos
disponibles, es un desafío encontrar el tratamiento óptimo para
cada paciente individual. Los procedimientos de diagnóstico
especializados y el seguimiento de expertos a lo largo del tiempo
mejoran los resultados del tratamiento. Estándares y
La miastenia gravis muestra una gran variación dentro y
entre países. La implementación universal de
estándares de mejores prácticas representa un desafío
importante. Esto es especialmente importante porque la
miastenia gravis es un trastorno potencialmente
reversible con opciones de tratamiento que pueden
marcar una gran diferencia para el paciente.
No se informó ningún posible conflicto de intereses relevante para este
artículo.
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