REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

PÉPTIDOS SINTÉTICOS:
ACTUALIZACIÓN. PRÓXIMOS DESAFÍOS
DESDE EL ENFOQUE REGULATORIO
Synthetic peptides: update. Next challenges
from the regulatory approach
Sofía Bampia*, Lucía Bitontea*, M. Victoria Cida*, Gastón Mariania*, Emilia Ojeda Zacharaa*,
Mariela Balduta,b, Eduardo Saint-Martinb, Matías Gómezb, Jaime Lazovskib.
Dirección de Fiscalización y Gestión de Riesgo, Instituto Nacional de Medicamentos.
Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica.
a
Estos autores son integrantes de la Residencia en Control de Calidad de Medicamentos.
b
Revisores técnicos e institucionales del artículo.
*
Estos autores contribuyeron equitativamente al desarrollo del trabajo.

Contacto: mariela.baldut@anmat.gob.ar

RESUMEN
Los péptidos son cadenas de menos de 50 aminoácidos unidos covalentemente, con un peso molecular menor a 5000 Da. Algunos
poseen actividad biológica con lo cual son de particular interés en la industria farmacéutica. Se han desarrollado diferentes rutas
y métodos de síntesis con el fin de optimizar su producción, considerando el diverso tamaño y complejidad, así como también sus
propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. Esto los distingue de los productos biológicos ya que, al ser de origen sintético,
sus estructuras y procesos de fabricación son altamente conocidos. En consecuencia, algunas autoridades regulatorias (entre ellas
la ANMAT), proponen que el registro de medicamentos a base de péptidos se realice bajo la modalidad de sintéticos, la cual posee
la ventaja de poder presentar productos como genéricos y similares. A partir de la evaluación de la codificación de monografías en
las farmacopeas internacionalmente reconocidas y la existencia de estándares primarios de los péptidos sintéticos, se observa que
no todos se encuentran disponibles. Para abordar más en profundidad estos temas, se realizó una reseña de las áreas emergentes y
tendencias en el mercado en el campo de péptidos sintéticos.

Palabras clave: péptidos sintéticos, péptidos terapéuticos, normativa.

ABSTRACT
Peptides are chains of less than 50 amino acids that are covalently bonded, with a molecular weight of less than 5000 Da. Some
of them have biological activity which is of interest in the pharmaceutical industry. Different routes and synthesis methods have
been developed to optimize their production, considering their diverse size and complexity as well as their pharmacokinetic and
pharmacodynamic properties. This distinguishes them from biological products, since them being of synthetic origin, their structure
and manufacturing process are well known. Consequently, some regulatory authorities (including ANMAT), proposed that the
registration of peptide-based medicines was carried out under the synthetic modality, which has the advantage of being able to
present products as generic and similar. Based on the evaluation of the codification of monographs in internationally recognized
pharmacopoeias and the existence of primary standards for synthetic peptides, it is observed that not all of them are available. A
review of the emerging areas and trends in the field of synthetic peptides was made to analyze these topics more in depth.

Keywords: synthetic peptides, therapeutic peptides, normative.

1. INTRODUCCIÓN
Cuando dos o más moléculas de aminoácidos se unen en forma
covalente a través de enlaces amida sustituidos o enlaces
peptídicos, forman una cadena aminoacídica que se denomina
péptido. Éstos pueden ser de tamaño muy variado, que va desde
dipéptidos, oligopéptidos (como la oxitocina, formada por
nueve aminoácidos) hasta polipéptidos; y tienen composiciones
aminoacídicas variables. En términos generales, se considera
que un péptido posee menos de 50 aminoácidos dispuestos en
una cadena y con un peso molecular menor a 5000 Daltons[1].

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 Figura 1. Enlaces peptídicos. a - Molécula de dipéptido formado por los aminoácidos Alanina y Glicina.
b - Acetato de Glatiramer. c - Octreoctide. Se destaca la complejidad estructural de los péptidos.
El tamaño y la complejidad que poseen, ubica a los péptidos
terapéuticos como una clase de compuestos farmacéuticos
entre las proteínas y las pequeñas moléculas sintéticas, pero
con propiedades bioquímicas y terapéuticas diferentes a ambos
grupos.
Los péptidos son moléculas que en su mayoría poseen actividad
biológica y participan en casi todos los procesos de señalización
celular, por lo que conforman un blanco atractivo para el
desarrollo de terapias basadas en péptidos miméticos que se
asemejan a los que naturalmente actúan en procesos fisiológicos
del ser humano. En el mercado existen productos basados en
terapias peptídicas de reemplazo, donde el péptido sintético
aumenta el nivel o sustituye las hormonas peptídicas que se
encuentran ausentes o en niveles disminuidos. Sin embargo,
existen ciertas desventajas o limitaciones de éstas moléculas
miméticas como especialidades medicinales, relacionadas
con las características de los péptidos naturales que intentan
replicar, como ser:
Corta vida media en el plasma, por ser susceptibles a degradación
enzimática.
Baja biodisponibilidad oral, por degradación por enzimas
digestivas y por la baja permeabilidad intestinal a causa de la alta
polaridad y peso molecular, en comparación con las moléculas
pequeñas sintéticas.
Para resolver estas limitaciones, se aplicaron diferentes
herramientas de diseño y síntesis química de péptidos, como
la utilización de aminoácidos no naturales, y se optimizó
la selectividad de unión a los receptores diana de interés
farmacéutico, surgiendo así los péptidos análogos. Además
se desarrollaron técnicas de conjugación con restos que
extienden la vida media o mejoran la solubilidad modificando
la farmacocinética del compuesto para cumplir los requisitos
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esperados[2,3]. Sin embargo, los desafíos continúan siendo
importantes en el ámbito farmacotécnico y, analizando el
mercado actual argentino de productos peptídicos, se observa
una inalterada tendencia a formulaciones del tipo inyectables y
polvos para inyectable (Figura 2)[4].
Fármacos no biológicos complejos
Los fármacos no biológicos complejos (NBCDs) corresponden
a productos medicinales, donde la sustancia activa no posee
una estructura homo-molecular, sino que consiste en una
mezcla de diferentes estructuras relacionadas (y a menudo
nanoparticuladas), que no pueden ser aisladas y completamente
cuantificadas, caracterizadas y/o descriptas mediante los
métodos fisicoquímicos de rutina, y donde el significado
clínico de sus diferencias no es completamente conocido.
Esta clasificación comprende principalmente a las proteínas
terapéuticas, incluyendo polipéptidos y proteínas sintéticas,
como los glatiramoides. La composición, calidad y acción
farmacéutica in-vivo de los NBCDs es altamente dependiente de
los procesos de manufactura tanto para sintetizar el ingrediente
farmacéutico activo, como para la formulación del producto
terminado[5].
Figura 2: Diversidad de formas farmacéuticas para los péptidos
sintéticos disponibles en el mercado argentino.
Usos terapéuticos de medicamentos peptídicos
Los péptidos biológicos forman parte de casi todos los procesos
fisiológicos en el ser humano. Una patología determinada,
muchas veces puede relacionarse con la falta de expresión de
ciertas proteínas, con niveles de expresión alterados o incluso
con alteraciones en la estructura proteica. Existen muchos
usos para los péptidos terapéuticos, y a futuro se prevé
un gran potencial en el uso de este tipo de medicamentos.
Las patologías a las cuales son destinadas la mayoría de los
fármacos actualmente disponibles son, en orden decreciente
de frecuencia, desórdenes de ejes hormonales, desórdenes
metabólicos, cáncer y enfermedades autoinmunes, entre otros.

Áreas emergentes en el campo de los péptidos sintéticos

Dentro del campo de síntesis peptídica, existen dos líneas de
interés que la industria farmacéutica se encuentra explorando:
identificación de péptidos presentes en la microbiota y la síntesis
de péptidos multifuncionales[6].
La primera línea investiga aquellos péptidos naturalmente
secretados por la microbiota presente en los humanos, por
ejemplo, aquellos propios de la microbiota intestinal. Estos
compuestos naturales están implicados en mayor o menor
medida en los procesos fisiológicos y patológicos en el hombre,
y pueden servir de modelo para el desarrollo de medicamentos
específicos.
Por otro lado, el diseño de péptidos multifuncionales como
estrategia de síntesis peptídica puede involucrar la producción
de híbridos peptídicos, donde existen “módulos” unidos, cada
uno con su función; o la síntesis de quimeras, donde existe una
segunda actividad farmacológica que fue diseñada “dentro” de
un esqueleto peptídico de una molécula ya existente. La principal
cuestión a tener en cuenta de estos péptidos es la multifunción, Figura 3. Evaluación del mercado argentino respecto
es decir la presencia de dos o más acciones farmacológicas, a péptidos sintéticos.
un escenario complejo no sólo para el diseño y etapas in vitro, *En los gráficos se considera a los IECA y antineoplásicos, los cuales se
sino también para los posibles resultados en ensayos in vivo y analizan como IFAs de origen sintético y químicamente definidos como
estudios clínicos. dipéptidos modificados (diseño racional).

Tendencias del mercado REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES PEPTÍDICAS

A nivel global, las tendencias del mercado de péptidos
terapéuticos se dirigen hacia el desarrollo de fármacos
destinados principalmente a enfermedades y desórdenes
metabólicos, y también hacia el ámbito de la oncología, donde
actúan como nuevos quimioterápicos o como drogas para
cuidados paliativos[3,6].
En Argentina, como se mencionó, existe gran variedad de
productos peptídicos comercializados que han sido registrados
incluso desde fines de los ‘90 y principios de los 2000, como es
el caso del acetato de glatiramer. Estos productos, además de
diferir en los usos y tipos de péptidos que lo conforman, reflejan
la demanda y la tendencia comercial en nuestro país donde,
dependiendo del ingrediente farmacéutico activo (IFA), existe
variedad de marcas comerciales y presentaciones (Figura 3). Es por
esto que resulta de interés, establecer pautas claras y ordenadas
sobre el registro y regulación de los péptidos sintéticos.
Desde el comienzo, el uso de los péptidos como especialidades
medicinales ha sido de gran interés farmacéutico y gran debate en
el ámbito regulatorio. Según sus características ya mencionadas,
los pequeños péptidos de origen sintético se encuentran
ubicados entre las moléculas pequeñas tradicionalmente
producidas por síntesis química, y los biológicos obtenidos por
tecnología ADN recombinante en organismos vivos. Esto ha
llevado a un trabajo continuo y colaborativo entre las autoridades
regulatorias de diferentes países para poder establecer los
lineamientos y normativas que los regulen. La Farmacopea de
los Estados Unidos (USP, por sus siglas en inglés) ha organizado
ya cinco encuentros de taller, siendo el último en noviembre
de 2018, donde la temática es exclusiva sobre regulaciones,
estándares y calidad de los péptidos terapéuticos[7]. En el año
2012, la Conferencia Internacional para la Armonización (ICH,
por sus siglas en inglés) puso en vigencia la Guía Q11.

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En ella se establecen lineamientos aplicables para este tipo de
productos, poniendo énfasis en el control de las materias primas,
particularmente en la justificación de la selección del material
de partida; centrándose en la capacidad de detectar y controlar
impurezas, y su relación con las impurezas en el IFA final.
Péptidos terapéuticos como Productos Biológicos
Según la Disposición ANMAT 7075/11, se define a un
medicamento de origen biológico como “aquellos que se
encuentran compuestos por proteínas, ácidos nucleicos, azúcares
o una combinación compleja de esas sustancias o son entidades
vivientes tales como células o tejidos o son derivados de éstos,
pudiendo ser aislados de una variedad de fuentes naturales de
origen humano, animal o microorganismos, u obtenidos por
métodos biotecnológicos u otras tecnologías, siendo por ende más
complejos de caracterizar, requiriéndose para ello una descripción
más detallada de su estructura y de su proceso de manufactura.”[8].
Bajo esta definición, inicialmente los péptidos terapéuticos
eran considerados en su totalidad como productos biológicos,
y debían ser caracterizados exhaustivamente para poder ser
registrados como innovadores o incluso biosimilares.
- Estados de agregación y oligómeros
- Actividad biológica (mediante ensayos in vitro o in vivo
con animales)
La disponibilidad de similares o genéricos de estos productos
es crítica para aumentar el acceso a los medicamentos. Sin
embargo, asegurar la equivalencia (por ende, seguridad y eficacia)
entre el producto similar y el innovador implica dificultades que
dependen del tipo de péptido en cuestión. Por ejemplo, se debe
prestar atención particularmente a las impurezas que podrían
ser introducidas por el proceso de síntesis y afectar la seguridad
del producto. Estas impurezas pueden ser difíciles de detectar,
analizar y controlar debido a que usualmente poseen secuencias
similares al péptido de interés. En el caso de los péptidos que
varían en el largo y secuencia de la cadena de aminoácidos
(como el acetato de glatiramer), la dificultad radica en analizar
si el producto propuesto como similar posee o no el mismo
ingrediente activo que el innovador. Este tipo de análisis requiere
métodos analíticos y estadísticos avanzados para determinar la
equivalencia farmacéutica basándose en una gran cantidad de
datos sobre la caracterización[11].

Péptidos terapéuticos como Análisis de péptidos

Especialidades Medicinales Sintéticas Existe una gran variedad de métodos y técnicas para caracterizar
Actualmente, tanto en Argentina como en otros países, se exhaustivamente a los péptidos. Queda a criterio del fabricante,
distingue a los péptidos terapéuticos sintéticos de aquellos cuáles pueden ser utilizados para el producto de interés y
obtenidos por métodos de ADN recombinante[9] o extracción/ dependiendo de las características a demostrar o comparar.
obtención a partir de un ser vivo. El origen sintético de los Los métodos se pueden dividir en tres grandes grupos según
mismos hace que su estructura y proceso de fabricación sea el propósito que tienen: métodos de aislamiento y purificación
altamente caracterizado y controlado en comparación con los o “preparativos”, ensayos de detección e identificación o
productos biológicos. Es por esto que, para el registro de una “cualitativos”, y ensayos de “potencia y pureza”. En la Tabla 1, se
especialidad medicinal que posee un ingrediente farmacéutico nombran en forma general ejemplos de cada grupo.
activo del tipo péptido sintético, corresponde atenerse a las
reglamentaciones que aplican para el registro de moléculas TABLA 1. MÉTODOS Y TÉCNICAS EN LA PURIFICACIÓN
pequeñas sintéticas. Y ANÁLISIS DE PÉPTIDOS.
La Food and Drug Administration (FDA), agencia reguladora de Preparativos Cualitativos Potencia-Pureza
los Estados Unidos, prevé aplicar para el año 2020 una política
Cromatografías en Espectroscopías: Actividad
que requiere que cualquier proteína formada por más de 40
columna: - Resonancia enzimática
aminoácidos y fabricada mediante tecnología recombinante, siga
- Intercambio iónico Magnética Nuclear Ensayos de unión
el camino de registro de un producto biológico[7]; y considera
- Exclusión molecular (RMN) Ensayos
que los péptidos son aquellas proteínas con menos de 40
- Afinidad - Dicroísmo circular funcionales
aminoácidos en su estructura, pero fabricadas mediante síntesis
- Cromatografía (CD) Espectrometría de
química, las cuales podrán ser registradas como especialidad líquida de alto - Absorbancia UV masa (MS)
medicinal sintética[10]. Esta vía de registro concede la posibilidad rendimiento (HPLC) Degradación de Análisis de
de presentar un producto como genérico/similar y obtener Edman aminoácidos
fácilmente la intercambiabilidad. Técnicas de afinidad Curvas de titulación (con fines
La consideración de un registro acelerado está basada en la tipo pull-down Espectrometría de cuantitativos).
posibilidad para la industria de caracterizar el péptido “copia” Masas
gracias a los avances en análisis fisicoquímicos y biológicos cada
vez más confiables, para determinar los siguientes aspectos: Detección con
- Secuencia aminoacídica primaria y sus propiedades anticuerpos
fisicoquímicas
- Secuencia secundaria

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 TABLA 2: CODIFICACIÓN EN FARMACOPEAS Y SUSTANCIAS
DE REFERENCIA DE IFAs PEPTÍDICOS DE ORIGEN SINTÉTICO.
Referencias: USP: United States Pharmacopeia, BP: British Phamacopoeia,
EP: European Pharmacopoeia, EDQM: European Directorate for the Quality of Medicines.

Disponibilidad
Clase de droga Péptido sintético (IFA) USP BP EP
de estándar
Terlipresina acetato X X EDQM
Goserelina acetato X X X USP, EDQM
Leuprorelina acetato X X X EDQM
Protirelina X X EDQM
Buserelina acetato X X EDQM
Gonadorelina acetato /
X X X USP, EDQM
Gonadorelina clorhidrato
Oxitocina X X X USP, EDQM
Desmopresina acetato X X X USP, EDQM
Tetracosactido hexaacetato /
X X X USP
Cosintropina
Calcitonina de Salmón X X X USP, EDQM
Octreotida X USP
Atosiban
Hormona
Triptorelina acetato / USP (sustancias
Triptorelina pamoato relacionadas)
Lanreotida acetato
Exenatida X USP
Corticotropina X USP
Liraglutida
Icatibant
Nafarelin acetato
Cetrorelix acetato
Degarelix
Ganirelix
Carbetocina
Pentreotide
Acetato de Glatiramer
Inmunomodulador
Timosina alfa / Timalfasina
Antiagregante
Eptifibatide
plaquetario

Antirretroviral Enfuvirtida

Agente
Linaclotida
gastrointestinal

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A grandes rasgos, las agencias regulatorias internacionales
y los lineamientos dictados por ICH y otras entidades de
armonización, coinciden en las siguientes características a
analizar en un péptido sintético[12,13]:
Descripción general del Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA):
debe incluir denominación común internacional (DCI o INN),
fórmula química, secuencia de aminoácidos, valor de punto
isoeléctrico (pI), solubilidad, peso molecular y la sal o contraión
que se encuentra (por ejemplo, acetato o trifluoroacetato).
Cualquier modificación como esterificaciones o amidaciones,
deben ser descriptas.
Caracterización del IFA: enfocado principalmente en demostrar
la estructura del mismo, mediante un análisis de aminoácidos,
espectrometría de masa y secuenciación peptídica, actividad
enzimática, etc.
Dentro de la caracterización se encuentran los ensayos de identidad,
de pureza, de potencia y ensayos específicos de cada producto.
Para la identificación de rutina del péptido, las técnicas de
HPLC resultan adecuadas, donde se comparan los tiempos de
retención de los picos principales con aquellos correspondientes
al estándar del péptido, así como también la coelución de una
mezcla entre ambos. El sistema cromatográfico debe poder
separar el péptido de interés de sus sustancias relacionadas, por
lo que también se puede utilizar la técnica en ensayos de pureza.
La espectrometría de masas se transformó en una herramienta
alternativa prometedora para realizar los ensayos de
identificación. En el año 2015, la FDA publicó un estudio sobre
el desarrollo y validación de una técnica para el control de
calidad de productos terminados peptídicos y sus impurezas,
utilizando cromatografía líquida acoplada a espectrometría de
masas de alta resolución (LC-HRMS). Este método presentó
alta sensibilidad y especificidad, y permitió detectar impurezas
al nivel de inserción de aminoácidos/hidrólisis de enlaces en el
péptido sintético analizado[14].
En el caso de sustancias que pueden presentar isómeros,
la identificación se complementa con la determinación de
pureza enantiomérica, donde se usan métodos de análisis de
aminoácidos quirales. Éstos utilizan, además de la hidrólisis
peptídica, las reacciones de derivatización estereoespecíficas
y determinan los isómeros ópticos, generalmente, mediante
cromatografía de gases acoplada a detección de masas (GC-MS).
La determinación de estructura secundaria puede lograrse
mediante técnicas de dicroismo circular (CD), espectroscopía
infrarroja por transformada de Fourier (FTIR), análisis de las
regiones enlace amida o resonancia magnética nuclear (RMN).
El análisis cuantitativo del producto, se puede dar mediante el
análisis de aminoácidos por cromatografía líquida. En aquellos
péptidos que contienen Triptófano, Tirosina o Fenilalanina en su
estructura, puede utilizarse la espectrofotometría UV a 280 nm.
Las guías de la ICH sugieren el uso de al menos dos métodos
de identificación para caracterizar el péptido, ya que raramente
exista uno que brinde un resultado inequívoco.
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Aminoácidos no naturales
El uso de aminoácidos no naturales en la síntesis de péptidos
terapéuticos se hace con el objetivo de mejorar sus características
fisicoquímicas y farmacotécnicas. Cuando el producto a registrar
posea este tipo de componentes, debe ser caracterizado en
cuanto a la composición de aminoácidos así como también la de
sus derivados.
Elementos disponibles (monografías y estándares
internacionales)
Si bien en la actualidad existe una cantidad creciente de
especialidades medicinales con un ingrediente farmacéutico
activo que sea un péptido sintético, no todos ellos se encuentran
codificados en farmacopeas internacionalmente reconocidas, y
la disponibilidad de Sustancias de Referencia Internacionales no
es completa (Tabla 2)[15-22].
Aquellos que se encuentran compendiados, poseen en su
respectiva monografía los ensayos determinados para caracterizar
al producto terminado y/o ingrediente farmacéutico activo.
2. CONCLUSIÓN
Dado el interés por sus usos terapéuticos, los péptidos sintéticos
ocupan un lugar de creciente importancia dentro de la industria
farmaceútica. Los avances en la misma llevaron al desarrollo de
diferentes rutas y métodos de síntesis con el fin de optimizar
sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas; y como
consecuencia una mejora en las terapias basadas en péptido
miméticos modificados. Entre las patologías tratadas con
péptidos sintéticos se encuentran desórdenes hormonales y
metabólicos (como, por ejemplo, el tetracosáctido para sustituir
la deficiencia de la hormona corticotrópica natural ACTH),
enfermedades autoinmunes (acetato de glatiramer para utilizado
en pacientes que presentan esclerosis múltiple), etc. Se prevé
que en un futuro sus potenciales aplicaciones sean aún mayores.
En nuestro país, contamos con péptidos comercializados desde
la década del ‘90, con una demanda creciente, al igual que en el
resto del mundo. Esto ha llevado a las autoridades regulatorias a
establecer estándares de calidad para los mismos. Actualmente,
tanto en Argentina como a nivel mundial, se distingue a los
péptidos terapéuticos sintéticos de aquellos obtenidos por
métodos de ADN recombinante o extracción/obtención a partir
de un ser vivo. En el caso de los péptidos sintéticos, como su
estructura y proceso de fabricación son altamente conocidos
y controlados, su fiscalización se atiene a las reglamentaciones
que aplican al registro de moléculas pequeñas sintéticas. La
ventaja principal de esta vía de registro radica en la posibilidad
de presentar productos genéricos o similares.
A pesar del creciente desarrollo de péptidos sintéticos, no todos
se encuentran codificados en Farmacopeas internacionalmente
reconocidas y, en consecuencia, no se dispone de estándares
de referencia para la totalidad de los mismos. A grandes rasgos,
las normas y lineamientos dictados por la Autoridad Sanitaria
Nacional, ICH y otras entidades de armonización son los que
se deben tomar en cuenta para establecer qué atributos
específicos deben ser analizados en un péptido sintético.
Dentro de la caracterización, de manera general, se encuentran
los ensayos de identidad, de pureza, los cuantitativos y ensayos
específicos de cada producto. Es de esperar que la cantidad de
estándares disponibles se amplíe y se codifiquen las monografías
correspondientes, a fin de garantizar el acceso a productos
seguros, eficaces y de calidad.
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